caroline augier des cardiologie desc réanimation médicale grenoble, février 2011

22
Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011 Crit Care 2010, 38:1651-1664 A survival benefit of combination antibiotic therapy for serious infections associatec with sepsis and septic shock is contingent only on the risk of death: A meta-analytic/meta- regression study

Upload: jersey

Post on 05-Jan-2016

32 views

Category:

Documents


1 download

DESCRIPTION

Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011. A survival benefit of combination antibiotic therapy for serious infections associatec with sepsis and septic shock is contingent only on the risk of death: A meta-analytic/meta-regression study. - PowerPoint PPT Presentation

TRANSCRIPT

Page 1: Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

Caroline AUGIERDES Cardiologie

DESC réanimation médicaleGrenoble, Février 2011

Crit Care 2010, 38:1651-1664

A survival benefit of combination antibiotic therapy for serious infections associatec with

sepsis and septic shock is contingent only on the risk of death: A meta-analytic/meta-regression

study

Page 2: Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

ContexteContexte

Antibiotiques depuis 1942 (Pénicilline)

Mortalité env. 50% pour choc septique et 30% pour sepsis grave

Page 3: Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

Rationnel des associations d’antibiotiques :◦ Elargir le spectre (notamment si antibiothérapie probabiliste, non

vrai si utilisation d’une nouvelle molécule à large spectre)

◦ Obtention d’une synergie d’action et bactéricidie plus rapide

◦ Diminuer émergence de souches résistantes

Pas de consensus actuellement sur bénéfice combi thérapie versus monothérapie dans les sepsis.

2 méta analyses préalables à 2010.

Episepsis, Intensive Care Med. 2004 Apr;30(4):580-8

ContexteContexte

Page 4: Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

Pas de bénéfice à une combi thérapie versus

monothérapiedans les infections à

BGN

Does combination antimicrobial therapy reduce Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-négative bacteraemia?mortality in Gram-négative bacteraemia?

A meta-analysisA meta-analysis

Page 5: Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

Analysis of studies comparing combination anti-infectivetherapy with monotherapy for reducing mortality of Pseudomonas spp bacteraemia.

Seule analyse de sous groupe en faveur de la combi thérapie est

celle analysant Pseudomonas aeruginosa

Analysis of studies done before 1990 Analysisof studies done in or after 1990

Analysis of prosectives studiesp Analysis of retrospectives studies

Pas de bénéfice à la combi thérapie lors de l’analyse de ces différents

sous groupes

Does combination antimicrobial therapy reduce Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-négative bacteraemia?mortality in Gram-négative bacteraemia?

A meta-analysisA meta-analysis

Page 6: Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

Pas de bénéfice de mortalité en faveur d’une combi thérapie

que ce soit avec la même Blacta ou une différente

BMJ 2004, 328 : 68-679

Β lactam monotherapy versus β lactam-aminoglycoside combination therapy Β lactam monotherapy versus β lactam-aminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and meta-analysis for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and meta-analysis

of randomised trialsof randomised trials

Page 7: Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

En 2010, à l ’exception de pathologies spécifiques (Endocardite

infectieuse, sepsis chez les neutropéniques, infections osseuses….)

pas de consensus pour l’utilisation de combi thérapie.

Mais présence d’un rationnel fort lors de sepsis sévère ou choc septique.

Hypothèse :

Bénéfice d’une combi thérapie restreinte aux patients les plus

graves (nota choc septique) ???

ContexteContexte

Page 8: Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

Sélection études randomisées et observationnelles Pas de spécificité de germe, bactériémie ou signes infections Etudes en toutes langues Combithérapie = 2 ou plus antibiotiques (dont au moins 2

appartenant à la classe Blacta/fluoroquinolones/aminosides)

Critère principal de jugement = mortalité (était également accepté : défaillance d’organe quand pas de décès)

Reviews : Bases de données (Cochrane, Ovid Medline, Embase…), Sigle,

Google Scholar, abstracts de plusieurs conférences sur pharmacologie et antibiotiques, congres infectieux et microbiologie

Matériel et méthodeMatériel et méthode

Page 9: Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

8504 patients, 4553 monoT et 3951 combiT

Exclusions : Etudes de non inférioritéEtudes comparant efficacité antibiothérapie d’une même classeEndocardites, méningites, neutropéniesAminosides en monothérapieCultures négatives ou germe atypique (mycoplasme, légionnelle, virus…)

Matériel et méthodeMatériel et méthode

Page 10: Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

• Paramètres particuliers :o 2 groupes : (-> Contact avec auteur principal si données non

disponibles) Choc septique ou état critique Etat non critique, sepsis sans critère de gravité

• Stratification de la mortalité :o Mortalité < 15% (selon littérature : mortalité retrouvée dans les sepsis non

graves)

o Mortalité entre 15 et 25%

o Mortalité > 25% (selon littérature : mortalité des sepsis sévères et choc septique)

• De plus:

o Extraction des donnnées quand critères d’exclusion

o (aminosides en monothérapie, sur absence de germe ou germe atypiques, neutropénies)

Matériel et méthodeMatériel et méthode

Page 11: Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

RésultatsRésultats

Page 12: Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

RésultatsRésultats

Page 13: Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

Dans l’optique d’examiner l’hétérogénéité et les potentielles sources de variation dans les résultats individuels, méta

analyse additionnelles : ◦ Hétérogénéité retrouvée sur l’ensemble des données

Méta régression mortalité : mortalité représente une large partie de cette hétérogénéité. Pas d’autres paramètres retrouvés.

RésultatsRésultats

Page 14: Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

La combithérapie réduit la mortalité lors de sepsis uniquement chez les patients à haut risque de décès (mortalité > 25%)◦ Cela correspond à la population de patients en choc septique.

Combithérapie pourrait même être délétère si mortalité < 15%

A partir de la méta régression en dehors du risque de mortalité, aucun facteur ne semble jouer sur le bénéfice de la combithérapie.

Résultats similaires que ce soit avec les études randomisées ou non

DiscussionDiscussion

Page 15: Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

Hypothèse d’un tel bénéfice : accélérer la bactéricidie grace à la combithérapie permet de limiter le temps de choc (or littérature montre que la persistance d’un état de choc s’accompagne d’une augmentation de la mortalité)

Synergie Amoxicilline + Ceftriaxone in vitro :

RésultatsRésultats

Page 16: Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

2ème hypothèse : Effets immunomodulateurs du 2ème antibiotique

(démontré in vitro pour macrolides ou fluoroquinolones)

◦ Mais beaucoup moins probable car les effets bénéfiques ne devraient pas se voir dans le groupe aminoside (qui n’a in vitro pas d’effets immunomodulateur)

Effets délétères de la combi thérapie avec faible mortalité : ◦ Lien avec effets secondaires des antibiotiques (dont néphrotoxicité liée

aux aminosides)

◦ Hypothèse d’un antagonisme entre 2 antibiotiques

Différence avec les précédentes analyses : ◦ probablement liées avec une sélection non homogène (germes,

antibiotiques, études différentes)

◦ Capacités à recueillir les données sur la gravité (choc septique ou état critique versus sepsis sans critère de gravité)

DiscussionDiscussion

Page 17: Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

Peu d’études randomisées à l’inclusion Un facteur confondant est difficile à exclure dans ces études Pas de données sur durée antibiothérapie et ATB initiaux Pas d’étude avec glycopeptide (exclusion SAMR)

Exclusion de la bithérapie dans le cadre d’un élargissement de spectre (car cultures neg exclues)◦ Or en réa : gravité de la pathologie et du terrain = traiter en probabiliste.

◦ Ecologie bactérienne en réanimation avec %important de BMR

Mortalité

Patients

Association

Monothérapie

P

Infection nosocomiale

143 32 51 0,04

Pneumonie 28 35 88 0,033

Sepsis sévère 49 47 92 0,016

Sepsis peu sévère

137 19 29 NS

TOTAL 186 27 47 0,023

LimitesLimites

Hilf, Am J med, 1989, 87 : 540-46

Page 18: Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

Crit care med 2007, Garnachon-Montero J : ◦ 183 PAVM à Pseudomonas aeruginosa

◦ Antibiothérapie probabiliste initiale : Lors de bithérapie : 90,5% (soit 105/116) Lors de monothérapie 56,7% (soit 38/67) P< 0,0001

Variables associées de facon indépendante à la mortalité

LimitesLimites

Page 19: Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

Combithérapie recommandée :◦ Nécessité élargissement spectre en probabiliste

◦ Difficulté d’action des antibiotiques (faible pénétration tissulaire, chir incomplète)

◦ ATB à fort pouvoir de sélection de mutants résistants

Pas d’association si :◦ Monothérapie avec molécule à large spectre

◦ Bactérie connue ou avec CMI basse.

A l’exception des endocardites infectieuses,Infections osseuses et abcès

COMBITHERAPIE INITIALE ET COURTE

RecommandationsRecommandations

Page 20: Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock.◦ Intensive Care Med 2004;30:536–55.

◦ SFAR 2007

«  prescrire dans les trois heures une antibiothérapie probabiliste à large spectre »

«  La précocité et la qualité (caractère adapté) de l’antibiothérapie initiale sont des éléments majeurs du pronostic des états septiques graves »

« Préférer une combithérapie pour les infections à Pseudomonas aeruginosa »

«  Combithérapie pour les neutropénies avec sepsis sévère »

RecommandationsRecommandations

Page 21: Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

Lors de pneumopathie communautaire : ◦ Association d’antibiotiques administrées par voie intraveineux :

amoxicilline acide clavulanique (2g/8h) ou céfotaxime (2g/8h) ou céftraxone (2g/j)

+ érythromycine (1g/8h) ou ofloxacine (200x2) ou lévofloxacine (500x2)

Lors d’IU communautaire grave : ◦ Bithérapie dans les formes graves avec hypotension :

C3G + fluoroquinolones ou aminoside (netilmicine ou gentamicine)

RecommandationsRecommandations

SFAR 2004

AU TOTAL :

Recommandations pour bithérapie initiale mais déescalade thérapeutique pour monothérapie

avec spectre plus étroit dès obtention antibiogramme

Page 22: Caroline AUGIER DES Cardiologie DESC réanimation médicale Grenoble, Février 2011

Première méta analyse démontrant :

- Bénéfices d’une combithérapie lors de sepsis grave, quel que soit le germe et le type d’infection en cause, après identification du germe.

Pas d’avancée dans le cadre des combithérapies en probabiliste pour obtenir un spectre plus large.

Les recommandations actuelles préconisaient déjà une combithérapie en cas de sepsis avec critère de gravité en probabiliste.

ConclusionConclusion

Combithérapie à maintenir après identification du germe pour la

population de choc septique ou sepsis grave ??