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Tractament multidisciplinar de la neoplàsia de bufeta
Societat Catalano‐balear d'Oncologia
21 de maig de 2013
Tractament sistèmic neoadjuvànt i adjuvant
Dra. Belén González. Oncologia Mèdica.
Hospital. Son Llatzer, Palma de Mallorca
…Communication between different species may be difficult, but is never impossible!
Cáncer infiltrante vesical
Stein JP et al. J Clin Oncol. 2001
• Enfermedad potencialmente curable• Supervivencia 50‐65% con Cistectomía• SV 5años: hasta 80% en pT2, 40‐50% en pT3‐4 y 15‐35% en N+
Rational para QT perioperatoria
• Tras Cistectomía: 50% de pacientes con ca.infiltrante de vejiga (pT2‐T4) desarrollarán M1 en 2años y fallecerán por ello4
• Tasas Recaída 5 años tras Cirugía solo1:
20‐30% en pT1‐2 y 50‐90% en pT3‐4
• Incidencia de Recaída a distancia2 (20‐50%) mayor que recaída locorregional (5‐15%)
• Beneficio en otros tumores: ca.mama3
• Respuesta a QT en enf. M1 4 Stenzl. Eur Urol. 2009;55(4):815 1Madersbacher. J Clin Oncol 2003; 21:690‐62ABCM‐a. Lancet 2003; 361:1927‐343Fisher. JNatlCancer 1997; 89:1673‐82
QT neoadyuvante
Quimioterapia neoadyuvante o de inducción:Es la QT que se inicia antes de cualquier tratamiento quirúrgico o de RT con la finalidad de evaluar la efectividad in vivo del tratamiento. La QT neoadyuvante disminuye el estadio tumoral pudiendo mejorar los resultados de la cirugía y de la radioterapia y en algunas ocasiones la respuesta obtenida al llegar a la cirugía, es factor pronóstico.
(“neoadyuvante” no figura en el Diccionario)
“The administration of combination cisplatin‐based chemotherapy has consistently demonstrated a survival benefit when given prior to surgery”
UpToDate (Febr/13)
Pros y ContrasQT neoadyuvante
Ventajas potenciales• Capacidad de valorar
respuesta en Tumor 1º (quimiosensibilidad)
• Una pRC tras neoadyuvancia permite considerar la preservación de órgano
• Aumenta el cumplimiento
Desventajas• Discordancia en estadio
clínico y patológico• Sobretratamiento en
pacientes de bajo riesgo• Retraso para la cirugía (no
respondedores: progresión)• Toxicidad de la QT (mejor
con CDDP‐Gmz) y posible deterioro QoL
Estudios Fase IIIAleatorizados
Estudio n quimioterapia
Tratamiento
local
Supervivencia
(cist vs neoady)
Nordic I
325 CA
RT 20 Gy
+ cist
SG 5 años51% vs 58% (p=0.1)
Nordic II 317 CM
Cist
SG 5 años
46% vs 53% (p=0.24)
MRC/EORTC 976 CMV
Cist/RT
SG 7 años
47% vs 53% (p=0.04)
SWOG 8710 317 M-VAC
Cist
SG 5 años
43% vs 57% (p=0.06)
Abol-Enein
196 CaMV
Cist
SLE 5 años
42% vs 62% (p=0.013)
�
EC fase III: EORTC/MRC
• CMV x 3 (o no QT) seguido de Cistectomía versus RT o ambas
(tto local heterogéneo y no aleatorizado)
• 976p: cT2G3/T3‐4 N0/x M0
(CMV no es un esquema considerado válido)
QT no complicaciones postoperatoriasBeneficio absoluto SV: 6%
Griffiths. J Clin Oncol 2011; 29: 2171
Phase III SWOG 8710 trial
Grossman et al. NEJM 2003;349:859
Rama MVAC‐CIR
CIR
m Supervivencia
T2T3‐4a
77 m
105m65m
46 m
75m24m
P 0.06
Supervivencia a 5 años 57% 43% P 0.06
pT0 38% 15% P < 0.001
Supervivencia 5 años pT0 85% 82%
EC Fase III: SWOG 8710• M‐VAC x 3 (o no QT) seguido de Cistectomía
• 317p: cT2‐4 N0 (13años de Reclutamiento)
Pero hay que hacer una Cirugía correcta…
• SWOG 8710 trial, N = 317
Only benefit: adequate procedure cystectomy + lymph node dissection >10N
(up to the common iliac) plus neoadjuvant chemotherapy
No p QT neoadyuvante
Cistectomia radical (MR -)
Linfadenectomia extensa (> 10 gl )
Superv a 5 años
66 SI SI SI 81%
60 NO SI SI 66%
49 SI SI NO 55%
44 NO SI NO 39%
25 - MR + - 0%
39 - No cistectomia - 11%
Herr HW, et al. J Clin Oncol 2004;22:2781‐9
Meta‐análisis
Estudio basado en la integración estructurada y sistemática de la información obtenida en diferentes ensayos clínicos, sobre un problema de salud determinado con el fin de dar una estimación cuantitativa sintética de todos los estudios posibles. Dado que incluye >nº de observaciones, tiene un poder estadístico superior a los ensayos clínicos que incluye.
“Compared to local therapy alone, neoadjuvant cisplatin‐based combination chemotherapy resulted in: improvement in OS y lower risk of recurrence”
UpToDate (Febr/13)
ABC Meta‐analysis Collaboration
Eur Urol. 2005
2005 meta-analysis�
N = 3005
822 deaths / 1406 if neoadjuvant
CT 869 deaths / 1403 control arm
� + 5% survival (5 years). No difference age / sex / N / T / PS
Overall survival curve(platinum‐based CT trials only)
• Existe regimen óptimo ?‐ Poliquimioterapia con Cisplatino
Carboplatino inferiorASCO 2008 #5031 De Santis M
‐ CMV (?) – MVAC (muertes tóxicas) – GC (mejor tolerancia)Dash A et al. Cancer. 2008Weight CJ et al. Cancer. 2009deVere White RW. J Urol. 2009
‐ MVAC (MVACi < toxicidad en enf.M1)Sternberg CN et al. J Clin Oncol. 2001
• Numero de ciclos?: 3 (6 si MVACi), 3 meses
Calabro F, Sternberg CN. Eur Urol 2009
Qué esquema de QT neoadyuvante?
DeVere White RW, et al. J Urol 2009
Schema design of SWOG S0219
74p: cT2-4aN0M0 cT0:34/74 (46%) 10 cT0 cistectomia
4 pT0 6 pT2‐4
Superv 2 años Global: 59% cT0: 75% Cistectomia: 70% No cistectomia: 76%
Triplete de QT para ↑pRC?
– EAU 2013: Standard (cT2‐4a and above). Grado A
– ESMO 2011: Standard (cT2‐T3). Level I, A
– NCCN V1.2013: “strongly consider” (cT2‐T4a). Categ. 1
… y también la SEOM: Nivel 1, A
Qué dicen las Guías Clínicas de la QT neoadyuvante?
EC de QT neo en marcha
Meeks. European Urology 2012; (62): 523
QT adyuvante
Es la QT que se administra generalmente después de un tratamiento principal como es la cirugía, para disminuir la incidencia de diseminación a distancia del cáncer.
adyuvante.(Del lat. adiŭvans, ‐antis).1. adj. Que ayuda.
“The available data from randomized trials provide little conclusive evidence that adjuvant therapy improves survival outcomes”
UpToDate (Febr/13)
Lack of evidence-based medicine!
"Available trials provide insufficient evidence to support the routine use of adjuvant chemotherapy in clinical practice (grade B)"
Pros y ContrasQT adyuvante
Ventajas potenciales
• Evita retraso del tto curativo (cirugía).
• Tratamiento precoz de microM1.
• Permite conocer el estadio patológico con una mejor selección de pacientes de alto riesgo.
• Marcadores moleculares?
Desventajas
• Mal PS, IR y otras complicaciones (30%) limitan su administración tras la cirugía.
• No sirve para testar nuevas drogas.
• Difícil demostrar su eficacia en EC (bajo reclutamiento)
Estudios antiguos de QT adyuvante
• Antes del 2005: QT subóptima
• Después del 2005: QT óptima
AUTOR��Estadio� N� TTO� SG�(5a)�
Richards� cT3,�Nx� 129� RT�RT+FU/ADM�
35%�37%�
Studer� pTa‐T2,�Nx� 77� CX�CX+CDDP�
54%�57%�
�
�
AUTOR� Estadio� N� TTO� SLE�(3a)� SG(5a)�
Skinner� pT3‐4,Nx� 91� CX�CX+�CISCA�
46%*�70%�
46%*�70%�
Stockle� pT3‐4,N+� 49� CX�CX+�MVAC�
19%*�73%�
0%*�63%�
Freiha� pT3‐4,N+� 55� CX�CX+�CMV�
44%*�65%�
40%�38%�
�
��
Estudios negativos:•SWOG pT1‐2N0(p53+) Cist±3MAC
•Grupo Italiano G3pT2‐4, N+ Cist±4 Cis‐Gem
Estudio dudoso: •EORTC 30994 pT3‐4 ó N+ Cist±4HDMVAC ó CG
Estudio positivo:•SOGUG pT3‐4 ó N+ Cist4±Taxol‐Cis‐Gem
Estudios modernos QT adyuvante
EC Fase III SWOG
• Cistectomía ± 3M‐VAC• 499p: pT1‐2N0(114p reales p53+)
No relación entre p53 e incidencia acumulada de recaída ni con SV
No se confirma el valor predictivo de p53
(lento reclutamiento y cierre precoz)Stadler. J Clin Oncol 2011; 29: 3443
EC fase III EORTC• QT adyuvante (3 esquemas) versus QT en la Recaída
• 248p: pT3‐4 y/o N+
Cierre precoz por lento Reclutamiento
En espera de publicación resultados (2013?)
EC fase III español: SOGUG• Cistectomía +/‐ Taxol‐CDDP‐Gmz x 4
• 142p: pT3‐4 y/0 N+
Paz‐Ares. J Clin Oncol 2010; 28(Suppl): 18s
Meta‐análisisEstudio basado en la integración estructurada y sistemática de la información obtenida en diferentes ensayos clínicos, sobre un problema de salud determinado con el fin de dar una estimación cuantitativa sintética de todos los estudios posibles. Dado que incluye >nº de observaciones, tiene un poder estadístico superior a los ensayos clínicos que incluye.
The impact of adjuvant chemotherapy for locally advanced bladder cancer is unclear.
Up To Date (Febr/13)
Metanálisis ABC 2005
2005 ABC Eur Urol 2005
Metanálisis futuro…
Estudio Retrospectivo
”Fit” ”Unfit” (frágil)
(Cortesía del Dr.Enrique Gallardo)
Selección de pacientes y riesgo
• ECOG < 2 o PS > 70
• Aclaramiento creatinina ≥ 60 mL/min
• No hipoacusia, neuropatía periférica >g.1, no ICC
• Enfermedad de “alto riesgo”: pT3, pT4 y/o N+
– EAU 2013: “is advised within clinical trials, but not as a routine therapeutic option”. Grado A
– ESMO 2011: “may be consider in N+”
– NCCN V1.2013: “consider” (pT3‐T4, N+). Categoría 2B
Qué dicen las Guías clínicas de la QT adyuvante?
• Todos los pacientes con ca.vejiga infiltrante (cT2‐T4aN0M0) deberían recibir QT basada en CDDP antes de la Cistectomía.
• Reservar la QT neoadyuvante para estadios avanzados (≥ cT3)
A Systematic Review of Neoadjuvant and Adjuvant Chemotherapyfor Muscle-invasive Bladder Cancer
Joshua J. Meeksa, Joaquim Bellmunt b, Bernard H. Bochner a, Noel W. Clarkec,
“The initial RC approach carries the risk of missing the opportunity to receive perioperative chemotherapy. Hence the decision to proceed with initial RC in
cisplatin-eligible patients needs to be made carefully. In those who refuse NC or wish to undergo surgery promptly, cisplatin-based AC may be offered for those with high-risk bladder- confined (pT2 with LVI) or
extravesical (≥pT3) disease and/or node-positive disease, assuming performance status and renal function are satisfactory”
15 centros de prestigio USA 2003‐2008 (n=4541, T2‐4N0M0)•66% no QT•34% sí QT: QTneo 12% (CDDP sólo 9%) y QTadyuvante 22%
Feifer. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 7)
Pero… en la práctica es poco utilizada
Marcadores MolecularesBRCA 1 mRNA expression and outcome to neoadjuvant cisplatin-
based chemotherapy in bladder cancer. Font et al. Ann Oncol 2011.
Gene expression of ERCC1 as a novel prognostic marker in advanced bladder cancer patients receiving cisplatin-based chemotherapy.
Bellmunt J et al. Ann Oncol 2007.
• La QT neoadyuvante debe considerarse tto estándar: ≥pT2N0M0, <70años, PS 0‐1, Aclaram.creat ≥50 y tto local adecuado.
• NO morbilidad de Cistectomía ni la retrasa. • Sin embargo, su utilización es escasa en la práctica.
• La Respuesta Completa patológica (pT0) parece un marcador subrrogado de SV.
• No existen datos definitivos que apoyen el uso de QT adyuvante.
• Pero se recomienda para pacientes de alto riesgo (≥pT3, N+) suspceptibles de recibir CDDP.
• Estudios futuros que integren la QTneo con terapias biológicas podrían mejorar los resultados.
• Tb sería necesario: detección temprana de la enfermedad, mejor estadiaje e identificación de enf. microM1 para prevenir disem.
Estudios no randomizados en marcha
Meeks. European Urology 2012; (62): 523
Esto es…Mallorca!!
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