Tractament multidisciplinar de la neoplàsia de bufeta

Societat Catalano‐balear d'Oncologia

21 de maig de 2013 

Tractament sistèmic neoadjuvànt i adjuvant

Dra. Belén González. Oncologia Mèdica.

Hospital. Son Llatzer, Palma de Mallorca

…Communication between different species may be difficult, but is never impossible!

Cáncer infiltrante vesical

Stein JP et al. J Clin Oncol. 2001

• Enfermedad potencialmente curable• Supervivencia 50‐65% con Cistectomía• SV 5años: hasta 80% en pT2, 40‐50% en pT3‐4 y 15‐35% en N+ 

Rational para QT perioperatoria

• Tras Cistectomía: 50% de pacientes con ca.infiltrante de vejiga (pT2‐T4) desarrollarán M1 en 2años y fallecerán por ello4

• Tasas Recaída 5 años tras Cirugía solo1: 

20‐30% en pT1‐2 y 50‐90% en pT3‐4

• Incidencia de Recaída a distancia2 (20‐50%) mayor que recaída locorregional (5‐15%)

• Beneficio en otros tumores: ca.mama3

• Respuesta a QT en enf. M1 4 Stenzl. Eur Urol. 2009;55(4):815 1Madersbacher. J Clin Oncol 2003; 21:690‐62ABCM‐a. Lancet 2003; 361:1927‐343Fisher. JNatlCancer 1997; 89:1673‐82

QT neoadyuvante

Quimioterapia neoadyuvante o de inducción:Es la QT que se inicia antes de cualquier tratamiento quirúrgico o de RT con la finalidad de evaluar la efectividad in vivo del tratamiento. La QT neoadyuvante disminuye el estadio tumoral pudiendo mejorar los resultados de la cirugía y de la radioterapia y en algunas ocasiones la respuesta obtenida al llegar a la cirugía, es factor pronóstico.

(“neoadyuvante” no figura en el Diccionario)

“The administration of combination cisplatin‐based chemotherapy has consistently demonstrated a survival benefit when given prior to surgery”

UpToDate (Febr/13)

Pros y ContrasQT neoadyuvante

Ventajas potenciales• Capacidad de valorar 

respuesta en Tumor 1º (quimiosensibilidad)

• Una pRC tras neoadyuvancia permite considerar la preservación de órgano

• Aumenta el cumplimiento

Desventajas• Discordancia en estadio 

clínico y patológico• Sobretratamiento en 

pacientes de bajo riesgo• Retraso para la cirugía (no 

respondedores: progresión)• Toxicidad de la QT (mejor 

con CDDP‐Gmz) y posible deterioro QoL

Estudios  Fase IIIAleatorizados

Estudio n quimioterapia

Tratamiento

local

Supervivencia

(cist vs neoady)

Nordic I

325 CA

RT 20 Gy

+ cist

SG 5 años51% vs 58% (p=0.1)

Nordic II 317 CM

Cist

SG 5 años

46% vs 53% (p=0.24)

MRC/EORTC 976 CMV

Cist/RT

SG 7 años

47% vs 53% (p=0.04)

SWOG 8710 317 M-VAC

Cist

SG 5 años

43% vs 57% (p=0.06)

Abol-Enein

196 CaMV

Cist

SLE 5 años

42% vs 62% (p=0.013)

�

EC fase III: EORTC/MRC

• CMV x 3 (o no QT) seguido de Cistectomía versus RT o ambas

(tto local heterogéneo y no aleatorizado)

• 976p: cT2G3/T3‐4 N0/x M0

(CMV no es un esquema considerado válido)

QT no  complicaciones postoperatoriasBeneficio absoluto SV: 6%

Griffiths. J Clin Oncol 2011; 29: 2171

Phase III SWOG 8710 trial

Grossman et al. NEJM 2003;349:859

Rama MVAC‐CIR 

CIR 

m Supervivencia

T2T3‐4a 

77 m

105m65m 

46 m

75m24m 

P 0.06 

Supervivencia a 5 años  57%  43%  P 0.06

pT0  38%  15%  P < 0.001 

Supervivencia 5 años pT0  85%  82% 

EC Fase III: SWOG 8710• M‐VAC x 3 (o no QT) seguido de Cistectomía

• 317p: cT2‐4 N0 (13años de Reclutamiento)

Pero hay que hacer una Cirugía correcta…

• SWOG 8710 trial, N = 317 

Only benefit: adequate procedure cystectomy + lymph node dissection >10N

(up to the common iliac) plus neoadjuvant chemotherapy

No p QT neoadyuvante

Cistectomia radical (MR -)

Linfadenectomia extensa (> 10 gl )

Superv a 5 años

66 SI SI SI 81%

60 NO SI SI 66%

49 SI SI NO 55%

44 NO SI NO 39%

25 - MR + - 0%

39 - No cistectomia - 11%

Herr HW, et al. J Clin Oncol 2004;22:2781‐9

Meta‐análisis

Estudio basado en la integración estructurada y sistemática de la información obtenida en diferentes ensayos clínicos, sobre un problema de salud determinado con el fin de dar una estimación cuantitativa sintética de todos los estudios posibles. Dado que incluye >nº de observaciones, tiene un poder estadístico superior a los ensayos clínicos que incluye.

“Compared to local therapy alone, neoadjuvant cisplatin‐based combination chemotherapy resulted in: improvement in OS y lower risk of recurrence”

UpToDate (Febr/13)

ABC Meta‐analysis Collaboration

Eur Urol. 2005

2005 meta-analysis�

N = 3005

822 deaths / 1406 if neoadjuvant

CT 869 deaths / 1403 control arm

� + 5% survival (5 years). No difference age / sex / N / T / PS

Overall survival curve(platinum‐based CT trials only)

• Existe regimen óptimo ?‐ Poliquimioterapia con Cisplatino

Carboplatino inferiorASCO 2008 #5031 De Santis M

‐ CMV (?) – MVAC (muertes tóxicas) – GC (mejor tolerancia)Dash A et al. Cancer. 2008Weight CJ et al. Cancer. 2009deVere White RW. J Urol. 2009

‐ MVAC (MVACi < toxicidad en enf.M1)Sternberg CN et al. J Clin Oncol. 2001

• Numero de ciclos?: 3 (6 si MVACi), 3 meses 

Calabro F, Sternberg CN. Eur Urol 2009

Qué esquema de QT neoadyuvante?

DeVere White RW, et al. J Urol 2009

Schema design of SWOG S0219

74p: cT2-4aN0M0 cT0:34/74 (46%) 10 cT0 cistectomia

4 pT0 6 pT2‐4

Superv 2 años Global: 59% cT0: 75% Cistectomia: 70% No cistectomia: 76%

Triplete de QT para ↑pRC?

– EAU 2013: Standard (cT2‐4a and above). Grado A

– ESMO 2011: Standard (cT2‐T3). Level I, A

– NCCN V1.2013: “strongly consider” (cT2‐T4a). Categ. 1

… y también la SEOM: Nivel 1, A

Qué dicen las Guías Clínicas de la QT neoadyuvante?

EC de QT neo en marcha

Meeks. European Urology 2012; (62): 523

QT adyuvante

Es la QT que se administra generalmente después de un tratamiento principal como es la cirugía, para disminuir la incidencia de diseminación a distancia del cáncer.

adyuvante.(Del lat. adiŭvans, ‐antis).1. adj. Que ayuda.

“The available data from randomized trials provide little conclusive evidence that adjuvant therapy improves survival outcomes”

UpToDate (Febr/13)

Lack of evidence-based medicine!

"Available trials provide insufficient evidence to support the routine use of adjuvant chemotherapy in clinical practice (grade B)"

Pros y ContrasQT adyuvante

Ventajas potenciales

• Evita retraso del tto curativo (cirugía).

• Tratamiento precoz de microM1.

• Permite conocer el estadio patológico con una mejor selección de pacientes de alto riesgo.

• Marcadores moleculares?

Desventajas

• Mal PS, IR y otras complicaciones (30%) limitan su administración tras la cirugía.

• No sirve para testar nuevas drogas.

• Difícil demostrar su eficacia en EC (bajo reclutamiento)

Estudios antiguos de QT adyuvante

• Antes del 2005: QT subóptima

• Después del 2005: QT óptima

AUTOR��Estadio� N� TTO� SG�(5a)�

Richards� cT3,�Nx� 129� RT�RT+FU/ADM�

35%�37%�

Studer� pTa‐T2,�Nx� 77� CX�CX+CDDP�

54%�57%�

�

�

AUTOR� Estadio� N� TTO� SLE�(3a)� SG(5a)�

Skinner� pT3‐4,Nx� 91� CX�CX+�CISCA�

46%*�70%�

46%*�70%�

Stockle� pT3‐4,N+� 49� CX�CX+�MVAC�

19%*�73%�

0%*�63%�

Freiha� pT3‐4,N+� 55� CX�CX+�CMV�

44%*�65%�

40%�38%�

�

��

Estudios negativos:•SWOG pT1‐2N0(p53+) Cist±3MAC

•Grupo Italiano G3pT2‐4, N+ Cist±4 Cis‐Gem

Estudio dudoso: •EORTC 30994 pT3‐4 ó N+ Cist±4HDMVAC ó CG

Estudio positivo:•SOGUG pT3‐4 ó N+ Cist4±Taxol‐Cis‐Gem

Estudios modernos QT adyuvante

EC Fase III SWOG

• Cistectomía ± 3M‐VAC• 499p: pT1‐2N0(114p reales p53+)

No relación entre p53 e incidencia acumulada de recaída ni con SV

No se confirma el valor predictivo de p53

(lento reclutamiento y cierre precoz)Stadler. J Clin Oncol 2011; 29: 3443

EC fase III EORTC• QT adyuvante (3 esquemas) versus QT en la Recaída

• 248p: pT3‐4 y/o N+

Cierre precoz por lento Reclutamiento

En espera de publicación resultados (2013?)

EC fase III español: SOGUG• Cistectomía +/‐ Taxol‐CDDP‐Gmz x 4

• 142p: pT3‐4 y/0 N+

Paz‐Ares. J Clin Oncol 2010; 28(Suppl): 18s

Meta‐análisisEstudio basado en la integración estructurada y sistemática de la información obtenida en diferentes ensayos clínicos, sobre un problema de salud determinado con el fin de dar una estimación cuantitativa sintética de todos los estudios posibles. Dado que incluye >nº de observaciones, tiene un poder estadístico superior a los ensayos clínicos que incluye.

The impact of adjuvant chemotherapy for locally advanced bladder cancer is unclear. 

Up To Date (Febr/13)

Metanálisis ABC 2005

2005 ABC Eur Urol 2005

Metanálisis futuro…

Estudio Retrospectivo

”Fit” ”Unfit” (frágil)

(Cortesía del Dr.Enrique Gallardo)

Selección de pacientes y riesgo

• ECOG < 2 o PS > 70

• Aclaramiento creatinina ≥ 60 mL/min

• No hipoacusia, neuropatía periférica >g.1, no ICC

• Enfermedad de “alto riesgo”: pT3, pT4 y/o N+

– EAU 2013: “is advised within clinical trials, but not as a routine therapeutic option”. Grado A

– ESMO 2011: “may be consider in N+”

– NCCN V1.2013: “consider” (pT3‐T4, N+). Categoría 2B

Qué dicen las Guías clínicas de la QT adyuvante?

• Todos los pacientes con ca.vejiga infiltrante (cT2‐T4aN0M0) deberían recibir QT basada en CDDP antes de la Cistectomía.

• Reservar la QT neoadyuvante para estadios avanzados (≥ cT3)

A Systematic Review of Neoadjuvant and Adjuvant Chemotherapyfor Muscle-invasive Bladder Cancer

Joshua J. Meeksa, Joaquim Bellmunt b, Bernard H. Bochner a, Noel W. Clarkec,

“The initial RC approach carries the risk of missing the opportunity to receive perioperative chemotherapy. Hence the decision to proceed with initial RC in

cisplatin-eligible patients needs to be made carefully. In those who refuse NC or wish to undergo surgery promptly, cisplatin-based AC may be offered for those with high-risk bladder- confined (pT2 with LVI) or

extravesical (≥pT3) disease and/or node-positive disease, assuming performance status and renal function are satisfactory”

15 centros de prestigio USA 2003‐2008 (n=4541, T2‐4N0M0)•66% no QT•34% sí QT: QTneo 12% (CDDP sólo 9%) y QTadyuvante 22%

Feifer. J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 7)

Pero… en la práctica es poco utilizada

Marcadores MolecularesBRCA 1 mRNA expression and outcome to neoadjuvant cisplatin-

based chemotherapy in bladder cancer. Font et al. Ann Oncol 2011.

Gene expression of ERCC1 as a novel prognostic marker in advanced bladder cancer patients receiving cisplatin-based chemotherapy.

Bellmunt J et al. Ann Oncol 2007.

• La QT neoadyuvante debe considerarse tto estándar: ≥pT2N0M0, <70años, PS 0‐1, Aclaram.creat ≥50 y tto local adecuado.

• NO  morbilidad de Cistectomía ni la retrasa. • Sin embargo, su utilización es escasa en la práctica.

• La Respuesta Completa patológica (pT0) parece un marcador subrrogado de SV.

• No existen datos definitivos que apoyen el uso de QT adyuvante.

• Pero se recomienda para pacientes de alto riesgo (≥pT3, N+) suspceptibles de recibir CDDP.

• Estudios futuros que integren la QTneo con terapias biológicas podrían mejorar los resultados. 

• Tb sería necesario: detección temprana de la enfermedad, mejor estadiaje e identificación de enf. microM1 para prevenir disem.

Estudios no randomizados en marcha

Meeks. European Urology 2012; (62): 523

Esto es…Mallorca!!