ANTIMICOTICOS

COMPOSICIÓN Son microorganismos eucariotas que se

distinguen de otros eucariotas por la presencia de una rígida pared celular formada por quitina y glucano

Membrana celular en la que el ergosterol sustituye al colesterol como principal componente

El término micosis designa a las infecciones causadas por hongos microscópicos. En la actualidad se considera a los actinomicetos bacterias y por lo tanto su tratamiento es antibacteriano (penicilinas, macrólidos , etc.).

Los hongos patogenos son celulas inmoviles que poseen una pared celular de quitina y polisacaridos dentro de los cuales hay una membrana celular que contiene ergosterol.

Espectro.- Fungicida o fungistatico en dependencia de la concentracion en los liquidos corporales En infecciones micoticas progresivas y potencialmente mortales

MICOTICOS

Fármaco que debe ser activado en los microorganismos sensibles, penetra por difusión y ejerce su acción citotóxica mediante la producción de radicales libres.

Actúa alterando la integridad de los ácidos nucleicos, degradando las moléculas de ADN.

Presenta efecto bactericida rápido.

Efecto Bactericida

Algunas micosis de hongos saprófitos que se encuentran en piel y mucosas se vuelven patógenas cuando disminuye la resistencia del huésped o cuando existen condiciones locales o generales para su desarrollo.

MICOSIS HUMANASPueden clasificarse en función del tejido infectadoEste sistema de clasificación permite distinguir

Micosis Superficiales

Micosis Cutáneas

Micosis Subcutáneas

Micosis Endémicas

Micosis Oportunistas

También se describen a los fármacos como agentes antimicóticos locales o tópicos y antimicóticos sistémicos, no es del todo cierto, debido a que algunos agentes (imidazoles y triazoles, polienos) pueden utilizarse en cualquiera de las formas

muchas micosis superficiales pueden tratarse por vía sistémica, por ejemplo el tratamiento de micosis cutáneas se potencia con fármacos sistémicos como griseofulvina y ketoconazol que se concentran en la capa córnea en los queratinocitos o en los lípidos cutáneos.

El tratamiento de las micosis es más complicado que el de las infecciones bacterianas, debido a que las micosis superficiales se encuentran en piel y faneras con escasa o nula vascularización, y las micosis profundas producen respuestas granulomatosas que impiden una buena penetración del fármaco,

Las infecciones micóticas generalizadas se incrementaron en la actualidad, principalmente en forma secundaria a la utilización de antibióticos de amplio espectro, corticoides, citostáticos o inmunosupresores (trasplantes de órganos) o en pacientes inmunodeprimidos por el síndrome de inmunodeficiencia humana (SIDA).

En general, todos los antimicóticos son relativamente tóxicos, existe una necesidad de búsqueda de nuevos agentes, a causa de la frecuencia cada vez mayor de infecciones micóticas diseminadas en pacientes inmunodeprimidos.

Mecanismo de acción: Los antibióticos poliénicos (Anfotericina B y Nistatina), se unen firmemente a los esteroles de las membranas celulares del hongo, principalmente al ergosterol, esta interacción de los polienos con los esteroles produce poros o canales en las membranas celulares, de este modo aumenta la permeabilidad celular y se pierden los componentes intracelulares principalmente cationes y daño celular irreversible.

La anfotericina B posee mecanismos antimicóticos adicionales como daño oxidativo de las células micóticas, y cierto aumento de la inmunidad celular del huésped. Las bacterias no son sensibles porque carecen de ergosterol, que es esencial para que el agente se una a la membrana.

Espectro antimicótico: Los azoles son de amplio espectro antimicótico, sobre todos los hongos patógenos para el hombre y animales. Incluyendo hongos que causan infecciones superficiales como las formas mucocutáneas de candidiasis, tinea pedis, capitis, cruris y versicolor y muchos hongos que causan infecciones sistémicas como coccidiodomicosis, criptococosis, blastomicosis, histoplasmosis y paracoccidiodomicosis (Blastomicosis Suda- mericana).

La quinina o chinchona, C20H24N2O2 es un alcaloide natural, blanco y cristalino con propiedades antipiréticas, antipalúdicas y analgésicas

Ejemplos de azoles(en negrita el nombre más usado)

pirrolazol

pirazol1,2-diazol

imidazol1,3-diazol

oxazol1,3-oxazol

tiazol1,3-tiazol

isotiazol1,2-tiazol

Según el número y tipo de heteroátomos, los azoles se clasifican en:azol (un átomo de nitrógeno): pirroldiazol (dos átomos de nitrógeno): pirazol, imidazoltriazol (tres átomos de nitrógeno)tetrazol (cuatro átomos de nitrógeno)pentazol (cinco átomos de nitrógeno)oxol o furano (un oxígeno)oxazol o isoxazol (un nitrógeno y un oxígeno)tiazol o isotiazol (un nitrógeno y un azufre)dioxol (dos oxígenos)

En química, un azol es un compuesto heterocíclico aromático de estructura similar al 1,3-ciclopentadieno, pero en el que algunos de los átomos de carbono son sustituidos por átomos de nitrógeno u otro elemento distinto de carbono.

TriazolDe Wikipedia, la enciclopedia libreSaltar a navegación, búsqueda El triazol (Htrz) refiere tanto a un par de compuestos químicos isoméricos con la fórmula molecular C2H3N3, con 5 miembros de anillo de dos átomos de C y tres átomos de nitrógeno

Los dos isómeros son:•1,2,3-Triazol •1,2,4-Triazol

Polieno. Los medicamentos que se encuentran en este grupo, se unen al ergosterol presente en la membrana celular fúngica, donde se forman poros que alteran la permeabilidad de la membrana lo que permite una pérdida de proteínas, glúcidos y cationes monovalentes y divalentes, causas de la muertecelular .

Azoles. Estos inhiben a la citocromo P-450-3-A de la célula fúngica, a través de la inactivación de la enzima C-14-a-dimetilasa, con lo cual se interrumpe la síntesis del ergosterol en la membrana celular.Debido a la falta de ergosterol se comienzan a acumular esteroles tóxicos intermedios, aumenta la permeabilidad de la membrana y se interrumpe el crecimiento del hongo.

Alilaminas. Trabajan de forma similar a los azoles, conceptualmente ellas inhiben la síntesis del ergosterol. Sin embargo, este grupo actúa en un paso temprano de la síntesis del ergosterol.Las alilaminas inhiben a la enzima escualeno epoxidasa, de esta forma disminuye la concentración de ergosterol, aumentan los niveles de escualeno, aumenta la permeabilidad de la membrana celular, seinterrumpe la organización celular y disminuye el crecimiento del hongo.

Lipopéptidos. La pared celular del hongo es fundamental en su viabilidad y patogenicidad. Esta sirve como cubierta protectora, le provee morfología celular, facilita intercambio de iones, la filtración de proteínas y participa en metabolismo y catabolismo de nutrientes complejos. La ausencia de pared celular es otro de los blancos de acción en la terapia antifúngica.

Desde el punto de vista estructural, la pared celular de los hongos está compuesta de un complejo protéico y polisacarídico cuya composición varía en dependencia de la especie de hongo. La distribución de estas proteínas y carbohidratos en la matriz está en relación con la función de la pared celular y los procesos de osmosis y lisis. Los antifúngicos que actúan sobre ella lo hacen inhibiendo la síntesis de los glucanos a través de la inactivación de la enzima 1,3-beta-glucano sintetasa. La falta de glucanos en la pared celular la vuelve débil e incapaz de soportar el estrés osmótico, por lo que muere.

El ergosterol es un componente lipídico de la membrana sobre el cual actúa la mayoría de los fármacos antimicóticos. Es el esterol que predomina en las células fúngicas y, entre sus funciones, da fluidez e integridad a la membrana, permite la función apropiada de muchas enzimas unidas a ella y, al favorecer la función de la quitina sintetasa, permite el crecimiento y la división celular

Las levaduras y los hongos filamentosos presentan, generalmente, yemaciones o células hijas, por lo que es preciso que la membrana sea bastante dinámica. La síntesis del ergosterol, cuyo precursor es el escualeno, está compuesta por una serie de etapas, Los antimicóticos como los azoles y la amorolfina, que se utiliza mucho en micosis de uña como tratamiento tópico, actúan en ciertas etapas de la síntesis del ergosterol; inhibiendo específicamente algunas enzimas

Los azoles

forman una familia heterogénea de fármacos que comparten la presencia de un anillo azólico central y con ello el mecanismo de acción antifúngico, que consiste en la inhibición de la síntesis del ergosterol.

un anillo azólicode 5 atómos, unido a otros anillos aromáticos. De todos ellos, solo tres se pueden utilizar en micosis sistémicas (ketoconazol, fluconazol e traconazol). El primero en utilizarse fue el ketoconazol, pero ha sido sustituido por el fluconazol que posee una serie de ventajas relacionadas con su espectro de acción, su farmacocinética y toxicidad. Por último, se ha incorporado recientemente a la terapéutica el itraconazol, con unas caracteristicas a caballo entre los otros dos antifúngicos. De forma general, podemos decir que estos derivados azólicos (particularmente fluconazol) son considerados fármacos de segunda elección en el tratamiento de las infecciones sistémicas producidas por diversos hongos, tras la anfotericina B

Mecanismo de acción:

Interfieren con la síntesis de ergosterol, al inhibir la C14-alfa-desmetilasa, una enzima acoplada al citocromo P-450 y que transforma lanosterol en ergosterol. Esta inhibición altera la fluidez de la membrana, aumentado la permeabilidad y produciendo una inhibición del crecimiento celular y de la replicación. Esta inhibición del citocromo P-450 es responsable de los efectos adversos que los azoles pueden causar en humanos.

CLASIFICACION de ANTIMICOTICOS AZOLES a.Imidazoles: Ketoconazol (Orifungal) oral Econazol (Micolis) tópico Butoconazol Isoconazol (Mupaten) tópico Sulconazol Bifonasol (Mycospor) tópico Miconazol (Daktarin) tópico, i.v. Clotrimazol (Empecid) tópico

b.Triazoles: Terconazol Itraconazol (Sporanox) oral *Fluconazol (Triflucan) oral,i.v.

AZOLES

IMIDAZOLES: Ketoconazol, clotrimazol, miconazol

TRIAZOLES: Itraconazol, fluconazol y voriconazol Metabolismo más lento Menos afinidad por esteroles de células

humanas (menos efectos secundarios e interacciones)

AZOLES

MECANISMO DE ACCIÓN: Inhibición del sistema CYP450 del hongo el

cual es usado para la síntesis del ergosterol para la membrana lo que inhibe el crecimiento del hongo

RESISTENCIA: Alteraciones en la CYP450 del hongo

AZOLES

KETOCONAZOL: Primer azol usado Mayor efecto inhibidor de la CYP450

humana y menos del hongo de todos los azoles Mayores interacciones y efectos adversos

Margen terapéutico estrecho, efectos dosis dependientes

Mejor absorción a pH ácido Metabolismo hepático y excreción fecal

AZOLES

KETOCONAZOL: Buenas concentraciones en piel, y fluido

vaginal y 1% en el LCR Tratamiento de las micosis profundas 1 año Pobre efectividad en pacientes

inmunocomprometidos y meningitis

AZOLES

KETOCONAZOL: EFECTOS SECUNDARIOS (uso sistémico )

Náuseas, anorexia, vómito (40% pacientes) Rash y prurito (4%) Inhibición de esteroidogénesis de hormonas

sexuales (ginecomastia, impotencia, atrofia testicular, disminución de la libido, irregularidades menstruales)

Hepatotoxicidad (10%) Teratogénico

AZOLES

KETOCONAZOL: EFECTOS SECUNDARIOS (uso tópico)

Eritema, irritación local, prurito, ardor

GERMENES SENSIBLES: Dermatofitos (epidermophyton, microsporum,

trichophyton), candida albicans, pytirosporum ovale y orbiculare

AZOLES

ITRACONAZOL: Actualmente ha reemplazado al ketoconazol

en la mayoría de sus indicaciones Uso oral e IV Las cápsulas se absorben mejor con el

estomago lleno y pH ácido

AZOLES

ITRACONAZOL: Metabolismo hepático por la CYP4503A4,

con metabolito activo (hidroxitraconazol) Vida media de 40 horas No requiere ajustes en IR, por excreción

fecal, excepto pacientes que reciben presentación IV

AZOLES

ITRACONAZOL: EFECTOS SECUNDARIOS:

Disturbios gastrointestinales Hepatotoxicidad Rash y prurito

AZOLES

ITRACONAZOL: ESPECTRO DE ACCIÓN:

Histoplasma capsulatum Blastomyces dermatitides Aspergillus fumigatus Coccidioides inmitis Paracoccidioides braziliensis Criptococo neoformans Sporothrix schenckii Candida spp. Dermatofitos

AZOLES

ITRACONAZOL: INTERACCIONES:

Aumenta las concentraciones de: astemizol, buspirona, ciclosporina, diacepam, digoxina, dihidropiridinas, quinidina, sildenafil, warfarina, verapamilo, sulfonilureas

Disminuyen las concentraciones de itraconazol: antiácidos y antagonistas H2, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina

AZOLES

ITRACONAZOL: USOS:

Infecciones por Histoplasma capsulatum (12 - 18 meses), Blastomyces dermatitides (>6 meses), Sporothrix schenckii

Candidiasis oro faríngea y esofágica (100 – 200mg dia : 1 – 2 semanas)

Onicomicosis (mano 2 meses, pie 3 meses) Dermatofitosis (1 semana)

Sporanox cápsulas, jarabe y ampollas

AZOLES

FLUCONAZOL: Excelente absorción del TGI, independiente

del pH o de los alimentos Excreción renal 90% Vida media de 24 horas Mínimo efecto sobre las enzimas hepáticas,

con mejor perfil de seguridad, menos interacciones

AZOLES

FLUCONAZOL: Muy buena biodisponibilidad, excelente

ingreso a SNC

AZOLES

FLUCONAZOL: USOS:

Infecciones sistémicas por Criptococo neoformans, Coccidioides inmitis (6 - 12 meses)

Infecciones sistémicas por Cándida hasta 2 semanas después de mejoria clínica

Cándida vulvovaginal: 150 mg VO dosis única

AZOLES

FLUCONAZOL: Excelente absorción del TGI, independiente

del pH o de los alimentos Excreción renal 90% Vida media de 24 horas Mínimo efecto sobre las enzimas hepáticas,

con mejor perfil de seguridad, menos interacciones

AZOLES

FLUCONAZOL: Muy buena biodisponibilidad, excelente

ingreso a SNC

AZOLES

FLUCONAZOL: USOS:

Infecciones sistémicas por Criptococo neoformans, Coccidioides inmitis (6 - 12 meses)

Infecciones sistémicas por Cándida hasta 2 semanas después de mejoria clínica

Cándida vulvovaginal: 150 mg VO dosis única

AZOLES

FLUCONAZOL: USOS:

Cándida oro faríngea - esofágica: 200 mg - 400 mg dia por 2 – 3 semanas

Dermatomicosis: 150 mg 1 vez por semana por 2 – 4 semanas

Pitiriasis versicolor: 400mg dosis única Onicomicosis:150 – 300 mg semana (6 meses

mano - 12 meses pies)

Efectos colaterales: Los más frecuentes son náuseas, anorexia y vómitos y son dosis- dependientes (10% de los pacientes), se los puede reducir administrando la dosis con alimentos, al acostarse o en dosis divididas. Un 4% de pacientes puede sufrir reacción alérgica.

Ya que Inhibe la síntesis de esteroides del hongo y de células del paciente en menor grado, mediante la inhibición de enzimas dependientes del citocromo P450, cerca del 10% de las mujeres presentan irregularidades menstruales, en los hombres se ha observado ginecomastia, disminución de la libido e impotencia.

Es poco frecuente la aparición de hepatitis sintomática, pero es potencialmente grave, los síntomas son semejantes a los de la hepatitis A, aunque también puede aparecer un cuadro colestásico o mixto. En casos de sospecha de afección hepática deben hacerse controles estrictos.

es teratogénico en ratas (produce sindactilia), por lo que está contraindicado durante el embarazo y la lactancia, debido a que se elimina por la leche materna.

AZOLES

AZOLES PARA USO TOPICO CLOTRIMAZOL BIFONAZOL ISOCONAZOL MICONAZOL TIOCONAZOL

AZOLES

AZOLES PARA USO TOPICO USOS

Tiña corporis Tiña pedis Tiña cruris Tiña versicolor Candidiasis cutánea y vaginal

AZOLES

AZOLES PARA USO TOPICO CLOTRIMAZOL:

Tiñas y candida cutánea: loción 1%, 2 – 3 veces al día hasta 2 semanas postmejoria (3 – 6 semanas)

Candidiasis vaginal, tratamiento por 3 - 7 días, absorción vaginal 3 – 10%, presentación en cremas, óvulos. Aplicación cada noche

AZOLES

AZOLES PARA USO TOPICO CLOTRIMAZOL: (Canesten, cutamycon,

lotrimin, gynolotrimin) Óvulos 100mg: 7 días Óvulos 200 mg: 3 días Óvulo 500mg: dosis única Loción dermatológica 1%: DOS VECES DÍA Crema vaginal: 1% (7 días) 2% (3 días)

Puede usarse en el embarazo vía vaginal

AZOLES

AZOLES PARA USO TOPICO Bifonazol:

Mycospor, micofún, micomax Crema y solución 1% Uso en tiñas 2 veces día hasta 2 semanas post mejoría

AZOLES

AZOLES PARA USO TOPICO Isoconazol_

Icaden Crema, spray y solución al 1%, crema vaginal

1%, tabletas vaginales 300 mg, óvulos 600 mg Piel: 2 veces día hasta 2 semanas postmejoria Vaginal: 1 óvulo o 2 tabletas o 1 aplicador cada

noche por 1 semana

AZOLES

AZOLES PARA USO TOPICO Miconazol:

Daktarin, Gyno Daktarin Crema y loción 2%, crema vaginal 2%, ovulos

100 y 400 mg Piel: igual a las demás Vaginal: crema y óvulo 100 mg: 1 vez noche por

7 días, óvulo de 400 1 por 3 días

AZOLES

AZOLES PARA USO TOPICO Tioconazol:

Trosyd, Gyno Trosyd Crema, loción, talco, spray 1%, solución uñas

28%, crema vaginal 2%, ungüento vaginal 6.5%, óvulo 300 mg

Piel igual Vaginal: crema por 3 días, ungüento y óvulo

dosis única Uñas: 2 veces día + griseofulvina por 6 – 12 m

FLUCITOSINA

FLUCITOSINA

FARMACOCINETICA: Buena absorción oral Baja unión a proteínas Excelente penetración a tejidos como ojo,

SNC y articulaciones Vida media de 4 horas Requiere ajustes en IR

ANFOTERICINA B

USOS: Infecciones micóticas que amenazan la vida,

por gérmenes susceptibles, como terapia inicial, luego se continua con azoles

Neutropenia febril Uso tópico para infecciones por cándida

ANFOTERICINA B

EFECTOS SECUNDARIOS: Fiebre, escalofrío, bronco espasmo

(infusión) Nefrotoxicidad

Dosis dependiente 80% de los pacientes Transitoria o definitiva Uso concomitante de otros nefrotóxicos

Anemia, hipokalemia

ANFOTERICINA B

GRISEOFULVINA

MECANISMO DE ACCIÓN: Inhibición de los microtúbulos, impidiendo

la mitosis del hongo Se deposita en las células precursoras de la

queratina, y permanece en ellas cuando se diferencian impidiendo la unión del hongo

GRISEOFULVINA

ESPECTRO DE ACTIVIDAD: Epidermophyton Tricophyton Microsporum Inefectivo contra cándida y pytirosporum y

hongos oportunistas Vida media de 1 día, altamente

liposoluble, ingerir con grasa

GRISEOFULVINA

INTERACCIONES: Efecto disulfiram Disminuye niveles de warfarina Reacción alérgica cruzada en alérgicos a la

penicilina

GRISEOFULVINA

USOS: Grisovin tab 500 mg Dermatofitosis De elección para el tratamiento de tiña

capitis en niños y adultos 1 mes de tratamiento

Onicomicosis (regular) 6 meses de tratamiento (manos) 12 - 18 meses de tratamiento (píes)

TERBINAFINA

Inhibe la síntesis del ergosterol alterando la síntesis de la pared del hongo

Activo contra dermatofitos, no para cándida

Vida media de 12 horas Alcanza la uña luego de una semana de

tratamiento

TERBINAFINA

EFECTOS SECUNDARIOS: Necrolisis epidérmica tóxica Steven Johnson Fotosensibilidad Hepatotoxicidad Anemia y granulocitopenia (control mensual

de pruebas hepáticas y HLG)

TERBINAFINA

INTERACCIONES: Inhibidor enzimático (2D6)

Incrementa niveles de warfarina, ADT, beta bloqueadores, antisicóticos, teofilina y opioides

TERBINAFINA

Se acumula en piel, uñas y grasa Metabolismo hepático y excreción renal Indicada para el tratamiento de las

dermatomicosis y onicomicosis 250 mg /dia por 6 semanas para manos y

por 12 semanas para píes

NISTATINA

Familiar de la anfotericina B Igual mecanismo de acción Solo para uso tópico (oral, vagina) Mínima absorción sistémica Solo activo contra cándida

Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol

Dosis /vía 400/IV 100/IV 400/PO 200/PO

Cmax (mg/l) 8,9 1,9 0,8 1,7

tmax (h) 1,5 3-5 3.4 1-2

Vd (l/kg) 0,50 10 7-20 2-5

FP (%) 12 99 98 58

U (% ) 60 < 5 < 5 < 5

t1/2 (h) 30 30-40 12-24 6-9

AUC (mgxh/l) 350 3-6 5-8 14-43

F (%) 80 55-701 60-80 95

Iones: átomos que tienen carga eléctrica:- Aniones: carga negativa, tienen un e- de más.- Cationes: carga positiva, tienen un e- de menos.