barn med hiv – prognos, behandlingsindikationer och behandling

1

Barn med HIVPrognos, behandlingsindikationer, behandling Lars Navér 2007-04-27

2 Barn med HIV Lars Navér

HIV-1 struktur

2


HIV-1 replikationscykel



3




4


Immunologiska parametrar hos barn

The European Collaborative Study, Pediatr Infect Dis J, 1992


Sannolikhet att utveckla AIDS inom 12 månader vid olika åldrar utifrån CD4-procent hos HIV-infekterade barn utan behandling eller med enbart zidovudin monoterapi

Modifierad från HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study Group. Lancet, 2003. 362:1605-11

5


Sannolikhet att utveckla AIDS inom 12 månader vid olika åldrar utifrån antalet HIV RNA kopior hos HIV-infekterade barn utan behandling eller med enbart zidovudin monoterapi

Modified from HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study Group. Lancet, 2003. 362:1605-11


Risk för sjukdomsprogression vid HIV-1 hos barn

CD4% och HIV RNA predicerade oberoende av varandra sjukdomsprogression

– CD4% var den starkare prediktorn

Varken CD4% eller HIV RNA kan identifiera barn < 1 år med låg risk för sjukdomspression

– Behandla alla?

– Tät monitorering?

Hos barn > 2 år ökade risken för AIDS markant vid CD4% < 15%

HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study Group, Lancet 2003

6


CDC 1994: Klinisk Klassifikation av HIV-infektion hos barn < 13 år

Klass N A B C

Symtom Inga Milda Måttliga Allvarliga

1 of A ≥ 2 of: Allv bakt inf AIDS

Lymfadenopati Oral cand > 2 m exkl LIP

Hepatomegali Upprepad diarréSplenomegali HepatitDermatit NephropatiParotit KardiomyopatiUpprepade ÖLI Upprepad HZ el HSV

LIPFeber > 1 mpeni: Hb < 80 el

neutro < 1 el TPK < 100


1994 Revised Human Immunodeficiency Virus Pediatric Classification System: Klinisk kategori C

Mutipla, återkommande allvarliga bacterieinfektioner

Esophageal el pulmonell candidiasis

Disseminerad coccodioidomycosis

Extrapulmonell cryptococcos

Cryptosporidios

Symtomatisk CMV > 1 månads ålder

Disseminerad histoplasmos

Kaposis sarkom

Primärt lymfom i CNS

Burkitts- eller immunoblast-lymfom

Disseminerad eller extrapulmonell tuberkulos

Disseminerad eller extrapulmonell mykobacterios

Disseminerad Mycobakterium avium

Pneumocystis jiroveci pneumoni

Progressiv multifokal leukoencefalopati

Upprepad salmonella (icketyfoid) sepsis

Toxoplasmos i CNS

”Wasting syndrom”

7


Symtomdebut och sjukdomsprogression hos barn med HIV-1

HIV-relaterade symtom förekom hos 11/24 barn under första levnadsåret

– 10 (av 11) jämfört med med 5 av 13 barn utan symtom progredierade till allvarlig immundefekt (immunologisk klass 3) (p=0,013)

– 9 (av 11) jämfört med 2 av 13 progredierade till AIDS (klinisk klass C) och/eller död (p=0,003)

Tidiga symptom är prediktivt för allvarlig sjukdom

Navér et al., Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2001


Prognos för perinatalt HIV-1-infekterade barn

Utan behandling

AIDS

• Före 1 års ålder = 20%• Före 4 års ålder = 40%

Död

• Före 1 års ålder = 10%• Före 5 års ålder = 30%

(European Collaborative Study, Pediatrics, 1994)

Symtomfria

• Vid 5 års ålder = 6% (Italian register, AIDS, 1995)

Ej haft AIDS-definierande tillstånd

• 8-15 år (tvärsnittsstudie) = 20% (Nielsen et al., Pediatrics, 1997)

8


Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI)Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI)

NRTI NNRTI


Proteashämmare

9


FusionshämmareCCR5-hämmare Integrashämmare

Fusions-hämmare

CCR5-hämmare

Integrashämmare

} Inträdeshämmare


Preparat för HIV-behandling våren 2007

NRTI• Abakavir (Ziagen®)• Didanosin (Videx EC®)• Emtricitabin (Emtriva®)• Lamuvidin (Epivir®)• Stavudin (Zerit®)• Tenofovir (Viread®)• Zidovudin (Retrovir®)

• Zidovudin + lamuvidin (Combivir®)• Zidovudin + lamuvidin + abacavir (Trizivir®)• Abacavir + lamuvidin (Kivexa®)• Tenofovir + emtricitabin (Truvada®)

NNRTI• Nevirapin (Viramune®)• Efavirenz (Stocrin®)• Etravirin (tillgängligt på licens)

Proteashämmare• Atazanavir (Reyataz®)• Darunavir • Fosamprenavir (Telzir®)• Indinavir (Crixivan®)• Lopinavir + ritonavir (Kaletra®)• Nelfinavir (Viracept®)• Ritonavir (Norvir®)• Saquinavir (Invirase®)• Tipranavir (Aptivus®)

InträdeshämmareFusionshämmare• Enfuvirtid (Fuzeon®)

CCR5-hämmare• Maraviroc (Celsentri®)

Integrashämmare• Raltegravir (tillgänglig på licens)

10


Faktorer av betydelse inför uppstart av antiretroviral behandling hos barn

Sjukdomssvårighet och risk för progression• CD4 procent• HIV RNA• Symtom• Viremins och de immunologiska markörernas naturalförlopp

Finns lämpliga pediatriska läkemedelsberedningar?

Komplexitet hos behandlingen och potentiella biverkningar

Effekt av initialt behandlingsalternativ på framtida behandlingsmöjligheter

Följsamhet hos barn och vårdnadshavare


När påbörjas behandlingSjukdomssvårighet och risk för progression

Spädbarn (0-1 år)• Behandla alla barn med CDC klass B eller C (AIDS)• Behandla vid CD4 < 25 %• Tätare provtagning vid VL > 1 000 000 kopior/ml

Barn 1–3 år• Behandla alla barn med CDC klass B eller C• Behandla alla med CD4 < 20 %• Tätare provtagning vid VL > 250 000 kopior/ml

Barn 4–12 år• Behandla alla barn med CDC klass B eller C• Behandla alla med CD4 < 15 %• Tätare provtagning vid VL > 100 000 kopior/ml

Tonåringar 13–17 år• Behandla alla med CDC klass B eller C• Behandla vid CD4+ celler 250-350 x 106 celler/l (förbered i tid så att

behandling kan inledas innan CD4 sjunker under 250)

11


Svenska pediatriska behandlingsriktlinjer 20072 NRTI (lamivudin + abakavir eller zidovudin) + NNRTI (nevirapin (< 3 år) eller efavirenz ( > 3 år))

eller

2 NRTI (lamivudin + abakavir eller zidovudin) + PI (lopinavir/r)

+ Kombinationen epivir + abakavir har en mer gynnsam långtidsbiverkningsprofil och är dessutom sannolikt mer effektiv än epivir + zidovudin och abakavir + zidovudin

AIDS 2006 - XVI International AIDS Conference, 2006. Abstract no. WEAB0302

- Risk för abakavirassocierad livshotande överkänslighetsreaktion hos en liten andel patienter (1-3%)

± Kombintionen zidovudin + lamivudin erbjuder fler alternativ av tablettkombinationer vilket gör den mer användbar

• Zidovudin: 100 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg • Lamivudin: 100 mg, 150 mg, 300 mg• Abakavir: 300 mg


Finns lämpliga pediatriska läkemedelsberedningar?Exempel på daglig dos för en 5-åring, vikt 20 kg

Mixtur Retrovir 10 mg/ml 13,5 ml x 2

Mixtur Epivir 10 mg/ml 8 ml x 2

Mixtur Kaletra 80/20 mg/ml 2,5 ml x 2

Tablett Retrovir 100 mg 1 x 2

Tablett Zeffix 100 mg 1 x 2

Tablett Viracept 250 mg 4 x 4

} 1/2 dl per dygn

}12 tabl per dygn

12


Finns lämpliga läkemedelsberedningar?Alternativa möjligheter för en 17-åring, vikt 50 kg

2 tabletter till natten Efavirenz (Stocrin®)

Lamivudin/abakavir (Kivexa ®)


FöljsamhetNyckeln till framgång

Barnet och/eller föräldrarna måste förstå medicineringen• Hur många/hur mycket• När ska de tas• Med mat/tom mage

Använd vad som behövs för att få barnet/föräldrarna att komma ihåg• Dosett, timer, vänner etc.

Försäkra dig om att barnet/föräldrarna kommer att prata med sin läkare innan de ändrar medicineringen på något sätt

13


Uppföljningsprogram för HIV-infekterade barn vid Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge

Var 3:e månad vid stabilt tillstånd

• Klinisk kontroll• Vikt, längd, huvudomfång

• Monitorering (minimum)• Hb, LPK, TPK, diff• CD4+ och CD8+ celler• HIV RNA kvantifiering

– Mål < 50 kopior/ml

• Monitorering (utökad)• ALAT, ASAT, amylas, kreatinin,

CK, kolesterol, triglycerider, laktat, glukos


Behandlingssvikt

Detaljerad anamnes

• Tablettintag• Kost

Genotypisk resistensbestämning

• HIV RNA > 500 kopior/ml• Sekvensering• Mutationsanalys

14





15


Läkemedelsbiverkningar

Mitokondriedysfunktion

• Laktacidos• Levertoxicitet• Pankreatit• Perifer neuropati

Metabola avvikelser

• Lipodystrofi• Hyperlipidemi• Hyperglykemi• Insulinresistens• Osteopeni

Hematologiska komplikationer

• Benmärgssuppression

Överkänslighetsreaktioner

• Livshotande överkänslighetsreaktion

• Hudutslag


Lipodystrofi

Onormal fördelning av kroppsfett

• Perifer lipoatrofi• Subcutan fettatrofi i

ansiktet, skinkorna, armar och ben

• Fettackumulation centralt

• Visceral fettackumulation

• ”Buffalo hump”

• Bröstförstorting

16


Lipodystrofi

Metabola avvikelser• Insulinresistens• Hyperglykemi• Hyperlipidemi• Dyslipidemi

• relativ förändring av HDL och LDL• Ökning av totalt kolesterol

2-84 % of HIV-infekterade vuxna

1-43 % of HIV-infekterade barn

Risken för koronarkärlssjukdom hos barn är okänd• Växande individer• Långtidsexposition för behandling

Riskfaktorer hos barn• proteasinhibitorer

• Korrelerade till visceral fettackumulation• NRTI (stavudin > zidovudin > övriga)

• Korrelerat till perifer lipoatrofiHur minimera risk för lipodystrofi

• Undvik PI och Stavudin/zidovudin• Ge 2 NRTI och 1 NNRTI

• Abakavir/Lamivudin + Efavirenz• Kost/motion


Barn med HIVBarnens sjukhus

53 patienter

37 har antiretroviral behandling (70 %)

• 36 har < 50 HIV RNA kopior/ml• 1 har mätbart virus (400 kopior/ml)

17


Prognos och framtidsperspektiv

Prognos

• Inget barn med HIV har avlidit i Sverige sedan 1996• Barn som tidigare hade AIDS har nu omätbart virus och bra

immunstatus• Flera äldre barn som haft AIDS och behandlats med ett flertal

läkemedel under lång tid har biverkningar av lipodystrofityp• Flera barn har blodlipidavvikelser• Risk för framtida hjärt-kärlsjukdom okänd

Framtidsperspektiv

• Fler läkemedelsklasser ger fler behandlingskombinationer• Enklare dosering• Bättre biverkningsprofil


Icke-medicinskt omhändertagande av barn med HIV

Psykosocialt stöd

Psykologiskt stöd

Motivation• Medicinering

Utbildning• ”Hur kroppen fungerar”• Om sjukdomen

• När ska barnet få kännedom om diagnosen?• Hur medicinen fungerar

• Biverkningar• Hur man skyddar andra• Pubertet• Sexualitet• Utbildning och stöd till personal I barnomsorg och skola

18


HIV-teamet vid Barnens Sjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge

Erik Belfrage, läkare

Ann-Britt Bohlin, läkare

Lars Navér, läkare

Johanna Rubin, läkare

Maja Nanneson, kurator

Christina Ralsgård, kurator

Sofie Kempe, sjuksköterska

Lotta Rydström,sjuksköterska


WWW

INFPREG - Kunskapscentrum för infektioner under graviditet

http://www.medscinet.se/infpreg/

Läkemedelsverkets workshops-behandlingsrekommendationer

http://www.mpa.se/workshops/index.shtml

Referensgruppen för antiviral terapi – RAV

http://www.rav.nu/

AIDSinfo – NIH

http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/

Pediatric European Network for Treatment of AIDS - PENTA

http://www.ctu.mrc.ac.uk/penta/home.htm

barn med hiv – prognos, behandlingsindikationer och behandling

Documents