cardiotoxicidade dos fármacos oncológicos novos e velhos … · 2020. 3. 9. · cardiotoxicidade...

Cardiotoxicidadedosfármacosoncológicosnovosevelhosproblemas

Cardiactoxicitynewandoldissuesinan2-cancerdrugs

LeonorAbreuRibeiroOncologiaMédica

CHULN/HSM5março2020


Cardiactoxicitynewandoldissuesinan2-cancerdrugs

• Quimioterapia

ü Fluoropirimidinasü Antraciciclinas

Cardiotoxicidadedosfármacosoncológicos-novosevelhosproblemas

Cardiactoxicity-newandoldissuesinan2-cancerdrugs

rxlist.com

ü 5-Fluororacilo:1956:patente>>1962:usoclínico

Cancrodamama(CM),emassociaçãocom:

CiclofosfamidaeDoxorrubicinaouEpirrubicina(regimes“FAC”eFEC”)

CiclofosfamidaeMetotrexato(regime“CMF”)

(usoresidualatualmente)

ü Capecitabina~2005CMmetasKzado–associaçãocomlapaKnib(doençaHer2+)

Emcontextoadjuvantepóstratamentoneoadjuvante(EnsaioCREATE-X)



ü 5-FluororaciloeCapecitabinariscodeanginaeenfartedomiocárdio

>>mecanismo:espasmodascoronárias<<(++doençacoronáriapré-existente/infusãocon2nua5FU)

arritmias,alteraçõesdoST,insuficiênciacardíaca

(+TVP,derramepericárdico,cardiomiopaKa<>capecitabina)

sevoltaraserusadoapósumprimeiroepisodioriscodemortesúbita



ü AntraciclinasIntercalam-seentrebasesespecíficascombloqueiodasíntesedeDNA/RNA+inibiçãodatopoisomerase2βeformaçãoderadicaislivresde

oxigénio

Apoptoseprecocedoscardiomiócitoseaperdaprogressivade

miofibrilhasdamusculaturacardíaca

Insuficiênciacardíaca(dosedependente)



InsuficiênciacardíacaDTC:dosetotalcumulaFvadasantraciclinas

Doxorrubicina(adriamicina)-450-550mg/m2

Epirrubicina-900mg/m²

Mitoxantrona-160mg/m2



Cardiotoxicidadedosagentes“nãoantraciclinas”

ü Metotrexato(raro)-sincope,enfartedomiocardioearritmias.

ü  AlcaloidesdaVinca—HTA,isquemia/enfartedomiocardio,efenómenosvasoclusivos(>vinblasKna,<vincrisKnaevinorrelbina).

ü  Taxanos:>>Paclitaxelenabpaclitaxel—Bradicardiaebloqueiocardiaco(raroeassintomaKco).

>>Docetaxel—Alteraçõesdacondução,colapsocardiovasculareangina(discuHvelrelaçãodireta).

Maisimportante>>Potenciaçãodacardiotoxicidadedasantraciclinasquandoemassociação/sequenciação.



•  TerapêuMcaalvo

•  AnK-Her2•  AnKVGFR•  iTK

•  iCDK4/6



AnK-Her2 iCDK4/6

AnK-VEGF;PDGR;..

•  CardiotoxicidadecomcaracterísKcasdiferentesdacardiotoxicidadeassociadaàsantraciclinas

ü  Éindependentedadose

ü  Nãoapresentaasalteraçõesestruturaisppicasdasantraciclinas

ü  Éreversívelcomainterrupçãodotratamento



Inibiçãodocrescimentoe

proliferaçãocelularApoptose

Mortecelular



TipoI(anthracycline-like) TipoII(trastuzumab-like)

MecanismoCelular Mortecelular Disfunçãocelular

Relaçãocomdose CumulaKva NãocumulaKva

Reversibilidade Não Sim

Mecanismos de Cardiotoxicidade



Ø InibidoresdomTOR–everolimus

ü IndicaçãoTratamentodemulherespós-menopáusicascomCMavançadoRH+eHER2/neunegaKvo+exemestanosemdoençavisceralsintomáKca,apósrecorrênciaouprogressãosobinibidordaaromatasenãoesteroide.



ü ToxicidadeInibidoresdomTOR

Neutropeniafebril,trombocitopeniaPneumonite,estomaKte,mucositeGI

Altsmetabólicas(hiperglicemiaedislipidemia)

HemorragiaHTA

TVPeInsuficiênciacardíacaconges2va(poucofrequentes)


Cardiactoxicity-newandoldissuesinan2-cancerdrugsInibidoresdaMrosinoquinase(iTK)

AfaKnibAxiKnib

CabozanKnibCrizoKnib

DasaKnibErloKnibGefiKnib

ImaKnibLapaKnib

NeraKnibPazopanib

Regorafenib

SorafenibSuniKnib

Ziv-aflibercept

Pequenasmoléculasorais


Cardiactoxicity-newandoldissuesinan2-cancerdrugsInibidoresdaMrosinoquinase(iTK)

•  Bomperfildesegurançanogeral,mas…

ü ICCü HTAü Arritmiaü ProlongamentodoQTü Isquémiadomiocárdioü Tromboembolismo

Disponivelnanetnanet


Cardiactoxicity-newandoldissuesinan2-cancerdrugsAgentesanM-angiogénicos–suniKnib,sorafenib,pazopanib:

HipertensãoVEGFóxidonítrico(vasodilatador)>>homeostasevascularnovosvasossanguíneos>>diminuiçãodaresistênciavascularControloeDiminuiçãodapressãoarterial



Type PaMents Drug Hypertension

SevereHypertension

XiaoleiZhuetal,ActaOncologica,2009;48:9-17,meta-analysisofpublishedclinicaltrials

499913prospecKvestudies

SuniKnib 21.6% 6.8%

ShenhongWuetal,LancetOncology,2008systemaKcreviewandmeta-analysis

45999prospecKvestudies

Sorafenib 23.4% 5.7%

MaoMaoNaetal,EuropeanJofClinPharmacology,2010,meta-analysis

12,94919randomizedcontrolledtrials

Bevacizumab 24% 5.38%

ArnoldDetal,AnnOncol.2017,meta-analysis

N4996Ramucirumabarm-2748Placeboarm–22486randomizedplacebo-controlledtrials

Ramucirumab 21vs9% 9vs2.5%



•  Tromboembolismoarterial-acidentevascularcerebral(AVC),acidenteisquémicotransitório(AIT)eenfartedomiocárdio(EM)(beva;suniKnib).

•  Tromboembolismovenoso,incluindoemboliapulmonar(beva;suniKnib)

4.5Re

laMv

eriskofVTE

in

cancerpaM

ents

Pancreas0.5

3.54.0

1.0

3.0

1.5

2.52.0

Brain

Myeloprolife

raMv

e

Stom

ach

Lymph

oma

Uterus

Lung

Oesop

hag us

Prostate

Rectal

Kidn

ey

Colon

Ovary

Liver

Leuk

aemia

Breast

Cervix

Blad

der

Nãoesquecerqueapróprianeoplasiatemporsisóriscodetromboembolismo



iCDK4/6

>>aKvaçãodosuppressortumoralRb

>>mortecellular



Palbociclib Ribociclib AbemaciclibHematológicos Neutropenia,

trombocitopenia,anemiaNeutropenia,trombocitopenia

Neutropenia,leucopenia

Gastro-intesKnais Náuseas,estomaKte,diarreia

Diarreia

Outros fadiga,alopecia,elevaçãodastransaminases

Elevaçãodastransaminases Fadiga,elevaçãodacreaFninaedaALT

Cardiovasculares ProlongamentoQTc ProlongamentodoQTc

NãoiniciartratamentosemECGbasal



•  Imunoterapia



q TiposdeImunoterapia:

•  An2corposMonoclonais-bloqueamumrecetorespecíficodacélulatumoral

•  Inibidoresdasproteínas“Immunecheckpoint”–bloqueiodobloqueiodoSistemaimunitáriopermiKndoqueestereconheçaeataqueacélulacancerígena

•  Vacinas-quedesencadeamumarespostaimune

•  Outros-esKmulaçãoinespecíficadoSistemaimunitário



Pembrolizumab

melanomamaligno;cancrodopulmão;cancrodaC&PAtezolizumabcancrourotelial;Cpulmão;CmamatriplonegaKvo

Nivolumabmelanomamaligno;cancrodopulmão;cancrodorim;cancrodaC&P



v Efeitossecundáriosdaimunoterapia:

Rashcutâneo

Mucositeoral

Diarreiaoucolite

HepaKte

EndocrinopaKas(hipofisite,Kroiditeautoimmune,insuficiênciadasuprarenal)

Pneumonite



q Tratamento•  InterrupçãodomedicamentoecorMcoterapiaü  Consoanteagravidade:•  ToxicidadedeGrau2(moderada)–suspendertratamentoesóreiniciaraté

efeitosregredirempara≤grau1+corKcoides(prednisona0.5mg/kg/diaouequivalente)sesintomasnãoseresolveremem1semana.

•  ToxicidadedeGrau3ou4(grave)–interrupçãodefiniKvadomedicamento+corKcoidesemaltadose(prednisona1to2mg/kg/diaouequivalente).

•  Quandosintomasvoltampara≤grau1>>desmamedoscorKcoidesdurante~1mês.

•  Porvezes,necessáriousodeimunossupressores.

•  Deveserfeitootratamentodeinfeçõesoportunistas,quandoocorrem.

MyocardiKsAssociatedwithImmuneCheckpointInhibitors:AnExpertConsensusonDataGapsandaCalltoAcKon,TOMASG.NEILANetal;TheOncologist2018

ManagementofcardiacdiseaseincancerpaKentsthroughoutoncologicaltreatment:ESMOconsensusrecommendaKons

G.Curiglianoetal;jan2020

ManagementofcardiacdiseaseincancerpaKentsthroughoutoncologicaltreatment:ESMOconsensusrecommendaKonsG.Curiglianoetal;jan2020



Sobreviventes

Long-termCardiopulmonaryConsequencesofTreatment-InducedCardiotoxicityinSurvivorsofERBB2-PosiMveBreastCancer

AnthonyF.Yuetal;JAMACardiol.PublishedonlineJanuary15,2020





Long-termCardiopulmonaryConsequencesofTreatment-InducedCardiotoxicityinSurvivorsofERBB2-PosiMveBreastCancer

AnthonyF.Yuetal;JAMACardiol.PublishedonlineJanuary15,2020

CardiotoxicidadeinduzidapelotratamentonossobreviventesdocancrodamamaHer2pos>><<

disfunçãocardiopulmonaralongoprazo



cross-sec2onalcase-controlstudy

Long-termCardiopulmonaryConsequencesofTreatment-InducedCardiotoxicityinSurvivorsofERBB2-Posi2veBreastCancer

AnthonyF.Yuetal;JAMACardiol.PublishedonlineJanuary15,2020.

CMnãometastáKcoapóscompletartratamentocomtrastuzumab(~7anos)Set9,2016-

Agosto10,2018

MemorialSloanKeReringCancer

CenterN57

TOXgroup

Cardiotoxicidadedesenvolvidadurantetratamentocomtrastuzumab

N22

HCgroupGrupocontrolo

N15

NOTOXgroup

Semcardiotoxicidadeduranteotratamentocomtrastuzumab

N20



N57

Idademediana:60.8[IQR,52.7-65.7]anos

38de42paKentscomCM(90%):tratadascomantraciclinasantesdotrastuzumab

Long-termCardiopulmonaryConsequencesofTreatment-InducedCardiotoxicityinSurvivorsofERBB2-PosiFveBreastCancer




Speckle-trackingechocardiography(LVEFandgloballongitudinalstrain[GLS])

MaximalcardiopulmonaryexercisetesFng(peakoxygenconsumpFon(peakVO2)).







mFEVEem

repousoTOXgroup

56.9%

NOTOXgroup

62.4%

HCgroup

65.3%





GLSTOXgroup

17.8%

NOTOXgroup

19.8%

HCgroup

21.3%





MeanpeakVO2TOXgroup

22.9

NOTOXgroup

27.0

HCgroup

30.5


Cardiactoxicity-ewandoldissuesinan2-cancerdrugs

“CONCLUSIONSANDRELEVANCE : Treatment-induced cardiotoxicityappears to be associated with long-term marked impairment ofcardiopulmonary func2on and may contribute to increased risk oflate-occurring cardiovascular disease in survivors of ERBB2-posi2vebreastcancer.“

Long-termCardiopulmonaryConsequencesofTreatment-InducedCardiotoxicityinSurvivorsofERBB2-PosiFveBreastCancerAnthonyF.Yuetal;JAMACardiol.PublishedonlineJanuary15,2020.

OBRIGADA

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