consumo exacerbado de lipídeos provoca dano celular em...
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ARTIGO DE REVISÃONutrire. 2015 Aug;40(2):200-213http://dx.doi.org/10.4322/2316-7874.41214
ABSTRACT
Objective: To review the deleterious biochemical mechanisms related to changes of oxidative stress and inflammation, provoked by excessive consumption and accumulation of lipids in different tissues, in cardiovascular diseases, diabetes and metabolic syndrome. Data source: This review article was based on papers selected for their relevance from databases such as Science Direct, PubMed and SciELO, published between 1995 and 2014. The search included the following keywords: High-fat diet, obesity, oxidative stress, inflammation. Data synthesis: Evidence suggests that the deleterious effects of lipotoxicity are related to ectopic deposition, activation of lipolysis, formation of lipid metabolites, generation of reactive oxygen species and oxidative stress, as well as to stimulation of inflammatory cascades. In this context, the simultaneous activation of these biochemical mechanisms interferes with intracellular signaling cascades, disrupting homeostasis, leading to systemic cellular damage or even lipoapoptosis. Conclusions: The identification of the biochemical cellular pathways involved in the process provides an understanding of the molecular mechanisms and, especially, may identify potential therapeutic targets.
Keywords: High-fat diet. Obesity. Oxidative stress. Inflammation.
RESUMO
Objetivo: Revisar mecanismos bioquímicos deletérios relacionados com alterações de estresse oxidativo e inflamação ocasionados pelo consumo excessivo e acúmulo de lipídeos em diferentes tecidos, nas doenças cardiovasculares, diabetes e síndrome metabólica. Fonte de dados: Este artigo de revisão baseou-se em artigos científicos, selecionados por sua relevância e provenientes de bases de dados como Science Direct, Scielo e Pubmed, publicados entre 1995 e 2014. A busca contemplou as seguintes palavras-chave: dieta hiperlipídica, obesidade, estresse oxidativo, inflamação. Síntese dos dados: Evidências sugerem que os efeitos deletérios da lipotoxidade estão relacionados com a deposição ectópica, ativação da lipólise, formação de metabólitos lipídicos, geração de espécies reativas e estresse oxidativo, bem como estimulação de cascatas inflamatórias. Nesse contexto, a ativação simultânea desses mecanismos bioquímicos interfere em cascatas de sinalização intracelular, prejudicando a homeostase, levando ao dano celular sistêmico ou até mesmo à lipoapoptose. Conclusões: A identificação das vias bioquímicas celulares envolvidas proporciona a compreensão dos mecanismos moleculares e, principalmente, pode identificar possíveis alvos terapêuticos.
Palavras-chave: Dieta hiperlipídica. Obesidade. Estresse oxidativo. Inflamação.
Denise dos Santos Lacerda1,2, Patrícia Martins Bock2, Cláudia
Funchal3*
1Laboratório de Bioquímica, Centro de Pesquisas, Centro Universitário
Metodista - IPA, Porto Alegre-RS, Brasil
2Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Fisiologia,
Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS, Porto Alegre-RS, Brasil
3Centro de Pesquisas, Programa de Pós-Graduação em Biociências e Reabilitação, Centro Universitário
Metodista - IPA, Porto Alegre-RS, Brasil
*Dados para correspondência: Cláudia Funchal
Laboratório de Bioquímica, Centro de Pesquisas, Centro Universitário
Metodista - IPA - Rua Cel. Joaquim Pedro Salgado, 80,
CEP 90420-060, Porto Alegre-RS, Brasil
E-mail: [email protected];
Consumo exacerbado de lipídeos provoca dano celular em algumas doenças metabólicas e cardiovasculares
Excessive consumption of fat provokes systemic cellular damage in some metabolic and cardiovascular diseases
Consumo exacerbado de lipídeos provoca dano celular sistêmico
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INTRODUÇÃO
Uma dieta saudável e ideal é caracterizada por conter concentrações balanceadas de proteínas, carboidratos, lipídeos, vitaminas, sais minerais, fibras e água, a qual, além de nutrir, poderá contribuir para a prevenção de comorbidades.1,2 Por outro lado, uma dieta hiperlipídica fornece acima de 35% das calorias totais da ingesta na forma de lipídeos, principalmente triacilgliceróis, proporcionando um aumento na oferta energética desse macronutriente.3,4
Após ingeridos, os triacilgliceróis são hidrolisados pela enzima lipase pancreática e posteriormente reesterificados para transporte pelo quilomícron, sendo degradados nos capilares sanguíneos do tecido adiposo e muscular pela enzima lipase lipoproteica, gerando dois ácidos graxos livres e um 2-monoacilglicerol, os quais poderão ser utilizados pelo tecido muscular, de acordo com a demanda metabólica, ou reesterificados e armazenados no tecido adiposo.5,6 Sendo assim, a eficiência com que esses lipídeos da dieta podem ser estocados como gordura corporal é alta, em torno de 96%.7
Além do armazenamento no tecido adiposo, a dieta hiperlipídica pode acarretar um excesso de ácidos graxos circulantes, que promovem uma deposição ectópica em tecidos não adiposos, aumentando os depósitos de lipídeos no fígado8, coração9, endotélio10, sistema nervoso11, pâncreas e músculo esquelético, dentre outros, prejudicando a função desses órgãos.12 Em consequência, ocorre acúmulo de metabólitos tóxicos no meio intracelular, o que pode acarretar lipotoxicidade e lipoapotose.13,14
O consumo de uma dieta com alta quantidade de lipídeos também pode alterar rapidamente os padrões de consumo de alimentos, provocando um aumento da ingesta, induzida pela palatabilidade. Assim, se a demanda metabólica for mantida constante, poderá ocorrer um aumento do peso corporal e, consequentemente, a obesidade.15 Nesse contexto, o acúmulo excessivo de tecido adiposo caracteriza a obesidade, uma doença multifatorial e complexa, altamente prevalente e de elevada morbimortalidade nas populações industrializadas.16,17
A associação entre obesidade, aumento de gordura visceral, doenças cardiovasculares, resistência à
insulina, hipertensão arterial, dislipidemias e diabetes do tipo 2 caracterizam a Síndrome Metabólica (SM), cuja patogênese envolve fatores ambientais, predisposição genética, ativação de diferentes vias de sinalização, inflamação e mecanismos de agressão oxidativos, fatores que influenciarão na regulação do metabolismo e na função de diferentes tecidos e órgãos.18,19 Portanto, pode-se observar uma participação central do estresse oxidativo na relação entre o consumo exacerbado de lipídeos e lipotoxicidade na fisiopatologia da obesidade, dislipidemia e SM.20 Sendo assim, o excesso de ácidos graxos e triacilgliceróis pode ser prejudicial em situações em que eles estão na circulação ou dentro de células, tanto do próprio tecido adiposo quanto de tecidos como fígado, coração e músculo esquelético.
OBJETIVOS
Este trabalho tem por objetivo revisar os mecanismos bioquímicos deletérios, em diferentes tecidos, ocasionados pelo consumo excessivo e acúmulo de lipídeos relacionados a alterações de estresse oxidativo e inflamatórias, os quais participam da etiologia de doenças cardiovasculares, diabetes e síndrome metabólica.
MÉTODO
Foi realizado um estudo de revisão bibliográfica mediante busca de artigos científicos publicados entre 1995 e 2014. A consulta baseou-se em bases de banco de dados de artigos científicos como Science Direct, Scielo e Pubmed, buscando através das seguintes palavras-chava, isoladamente ou relacionadas entre si: dieta hiperlipídica, obesidade, estresse oxidativo, inflamação e seus respectivos em inglês. A busca de dados foi limitada na língua inglesa e portuguesa e os artigos analisados foram selecionados por apresentarem grande pertinência ao tema.
LIPOTOXIDADE E ESTOCAGEM ECTÓPICA DE LIPÍDEOS
Embora o tecido adiposo possua um alto grau de expansibilidade, em indivíduos obesos sua capacidade de armazenamento torna-se saturada e o excesso de lipídeos é redirecionado para outros tecidos, resultando na produção de metabólitos, como diacilgliceróis e ceramidas, espécies tóxicas
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e reativas que podem alterar a sinalização, levando a morte celular.14,21 Metabólitos como as ceramidas são formados a partir de ácidos graxos, pois o excesso de sua deposição leva à condensação de grandes quantidades de palmitato na forma de palmitoilCoA, com o aminoácido serina, por ação da enzima serina palmitoil transferase, para formar 3-cetoesfinganina, seguida da ação de uma redutase, o que leva à formação de esfinganina. Enzimas denominadas ceramidas sintases então ligam diferentes acil-CoA à esfinganina, formando dihidroceramidas, as quais são convertidas a ceramidas pela ação de dihidroceramidas dessaturases. As ceramidas são precursores de uma série de esfingolipídios mais complexos, como esfingomielina, e de precursores fosforilados, como esfingosina 1 fosfato, ceramida 1 fosfato e outros derivados.22
A ceramida 1 fosfato (C1P), um dos metabólitos mais estudados em relação à lipotoxicidade, é formada pela fosforilação de ceramida pela enzima ceramida cinase, e ativa a enzima fosfolipase A2, aumentando a produção de prostaglandinas e outros mediadores inflamatórios, além de ter um papel potencial como regulador da secreção de citocinas, particularmente TNF-α, através da ativação de NF-κB.23 Já a esfingosina 1 fosfato promove a ativação da enzima cicloxigenase, o que potencializa a formação dos mediadores inflamatórios.22 No endotélio, as ceramidas e seus derivados reduzem a atividade da enzima óxido nítrico sintase, reduzindo a disponibilidade do óxido nítrico, e, assim, prejudicando a vasodilatação.24 Em relação às células betapancreáticas, esses metabólitos podem estar relacionados com a autoimunidade observada no diabetes do tipo 1 e com a apoptose dessas mesmas células no diabetes do tipo 2, através de aumento do estresse lipotóxico do retículo endoplasmático, além de diminuírem a expressão de insulina e sua secreção.25
A deposição de triacilgliceróis nos diferentes tecidos também está relacionada com a atividade de perilipinas (PLIN), proteínas de revestimento da gotícula lipídica que fazem parte de uma família de cinco proteínas denominadas sequencialmente, onde a PLIN 1, altamente expressa em adipócitos, controla o acesso aos triacilgliceróis armazenados na gotícula lipídica, e quando ativada aumenta a lipólise, que também é estimulada quando há quantidades reduzidas dessa proteína. A dieta hiperlipídica é
capaz de reduzir PLIN 1, aumentando a lipólise no tecido adiposo e, subsequentemente, a lipemia.26
Corroborando essa informação observa-se que, na obesidade induzida pela dieta hiperlipídica em ratos, o peso corporal, o tecido adiposo visceral e a massa muscular aumentaram em um estágio inicial, sendo os dois primeiros estabilizados e a massa muscular reduzida posteriormente, porém com infiltração lipídica nos músculos. Tais dados sugerem uma transição no desenvolvimento, com uma falha na expansão do tecido adiposo visceral que pode até mesmo preceder as complicações metabólicas da obesidade estabelecida, aumentando a deposição ectópica de lipídeos no músculo, particularmente em estágios mais avançados da doença.27 Também ocorre deposição no fígado, por aumento de PLIN 228, o que é observado em situações de esteatose hepática.29
A deposição ectópica de triacilgliceróis no tecido muscular estriado está relacionada com o desenvolvimento da resistência à insulina e diabetes tipo 212, observação reforçada por um estudo com dieta hiperlipídica durante apenas quatro semanas, que mostra redução da fosforilação da lipase hormônio sensível na posição Ser660, levando à não ativação da enzima, o que acarreta acúmulo de diacilglicerol. Esse acúmulo aumenta a resistência à insulina no músculo esquelético de ratos obesos, através da fosforilação do substrato do receptor de insulina 1 em serina, o que reduz a fosforilação em tirosina e, consequentemente, prejudica a cascata de sinalização da insulina. Também foi observado aumento da expressão de PLIN 5, mas não de PLIN 2 e PLIN 3.30 Uma vez que a PLIN 5 pode estar relacionada não somente com armazenamento, mas com processos de oxidação de ácidos graxos, em tecidos altamente oxidativos como o músculo, seu aumento pode levar a acúmulo de diacilglicerol.31 Por outro lado, a superexpressão isolada de PLIN 5 não é capaz de aumentar a resistência à insulina, sugerindo que a dieta hiperlipídica induz à resistência à insulina por diversos mecanismos possíveis.32 De maneira complementar, observa-se que células musculares incubadas com ácidos graxos de cadeia longa, bem como ratos tratados com dieta hiperlipídica por 8 semanas mostram expressão aumentada de PLIN 2, o que promove acúmulo intracelular de triacilgliceróis nas gotículas lipídicas e reduz dessa
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forma os intermediários lipotóxicos de oxidação, como diacilglicerol e ceramidas, e dessa forma é evitado maior prejuízo da sinalização da insulina.33
Quando altas concentrações teciduais dos ácidos graxos permanecem constantes, eles têm ação direta sobre a sinalização muscular e hepática da insulina, reduzindo as respostas normais a esse hormônio, isto é, diminuindo a incorporação de glicose pelo músculo esquelético, aumentando a gliconeogênese e o fornecimento de glicose do fígado para a circulação.34 Os mecanismos de redução da sinalização da insulina podem incluir redução da expressão e atividade do receptor de insulina, redução da fosforilação de substratos do receptor de insulina em tirosina (IRS) e ativação de cinases como cinase amino terminal c-Jun, ou Janus Cinase (JNK), que fosforilam os IRSs em resíduos de serina, inibindo sua atividade. O acúmulo de ácidos graxos e seus metabólitos, no meio intracelular, também está relacionado à resistência à insulina através de mecanismos de disfunção mitocondrial.35
Podem também ser observadas diferenças entre gêneros, já que uma dieta hiperlipídica em ratas fêmeas prejudica a sinalização hepática de insulina de maneira mais pronunciada que nos machos, através da redução da expressão de receptor beta de insulina e proteína cinase B (AKT), além de aumento da fosforilação em serina dos mesmos. Dessa forma, ocorre nas fêmeas menos acúmulo de lipídeos no fígado, o que pode prevenir a consequente lipotoxicidade.36
Em relação à deposição ectópica no coração, a prole de ratas que foram alimentadas com dieta hiperlipídica durante a gestação e lactação, quando alimentada com o mesmo tipo de dieta, tem potenciação da hipertrofia cardíaca, expressão de proteína fosfatase 1B e de produção de radicais livres37, já em cardiomiócitos, quanto maior o acúmulo de ácidos graxos, maior a interferência na oxidação lipídica, levando paradoxalmente a um aproveitamento energético deficiente, o que pode ocasionar disfunção, hipertrofia e insuficiência cardíaca.9
Complementando efeitos que podem ser observados na deposição ectópica cardíaca, uma dieta hiperlipídica, com 60% de lipídios durante 13 semanas, em ratos, com prejuízo da síntese de
glutationa, mostra que eles desenvolvem obesidade de forma igual, porém a lipotoxicidade cardíaca é maior do que em controles, com aumento de nitrotirosina e hidroperóxidos e menor expressão de glutationa peroxidase.38 Essas observações podem estar relacionadas com o acúmulo de produtos finais da lipoperoxidação de ácidos graxos, que promovem a infiltração e ativação de macrófagos nos tecidos, ativando a expressão de genes pró-inflamatórios através de diferentes vias de sinalização.39
A cardiomiopatia observada nas situações de obesidade e diabetes do tipo 2 está relacionada com mecanismos lipotóxicos, que podem ser divididos em duas categorias principais: aqueles que levam ao prejuízo do metabolismo energético cardíaco e os que levam à lipoapoptose. Em situações de altas concentrações de ácidos graxos livres no plasma, eles são transportados passivamente aos cardiomiócitos, e ácidos graxos saturados, como o ácido palmítico, levam à maior formação de ceramidas no cardiomiócito, que também apresenta acúmulo de diacilglicerol, além de haver um acúmulo do palmitato não oxidado no citoplasma das células, sugerindo que o acúmulo de lipídios, e não o excesso de sua oxidação, está envolvido na toxicidade cardíaca.40
Assim, podemos observar que a deposição ectópica de lipídeos pode estar relacionada com alterações diretas na sinalização celular, através do acúmulo de metabólitos tóxicos. Isso pode desencadear lesões nos tecidos e resistência à insulina, bem como ações indiretas por aumento de produtos da lipoperoxidação, formação de ceramidas e alterações em perilipinas, conforme representado na Figura 1.
EXCESSO DE LIPÍDEOS E DANO OXIDATIVO
Lesões oxidativas são causadas por um desequilíbrio entre a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) e/ou nitrogênio e a capacidade fisiológica de remoção dessas espécies, promovendo dano tecidual e aparecimento de doenças.41
Indiscutivelmente, diversos estudos têm relatado que o excesso de lipídeos está relacionado com a formação de espécies reativas e o processo de estresse oxidativo, comprometendo a homeostase redox e desempenhando um importante papel na
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aumenta a disponibilidade desse substrato energético no meio intracelular, aumenta a beta oxidação na matriz mitocondrial, bem como estimula a atividade de NADPH oxidases (NOX), com consequente produção de ERO, como o radical ânion superóxido e o peróxido de hidrogênio (H2O2).
13 Além disso, o ferro catalisa reações de produção de radicais livres como nas reações de Fenton e de Haber-Weiss.41 Interessantemente, mitocôndrias cardíacas isoladas produzem 23% mais H2O2 quando oxidam ácidos graxos do que mitocôndrias que utilizam a via glicolítica (piruvato) como subtrato energético.48 As ERO geradas provocam oxidação de componentes lipídicos de membrana, resultando em influxo de cálcio e ativação de proteínas caspases, induzindo mecanismos apoptóticos e morte celular.49
O excesso de ácidos de graxos no meio intracelular também provoca toxicidade e altera tanto a estrutura quanto a função da mitocôndria. Assim, a interação dos ácidos graxos com a membrana mitocondrial promove o desacoplamento da cadeia de transporte de elétrons, altera a condutância de prótons e a permeabilidade da membrana, podendo levar a apoptose.13 Além disso, altas concentrações de ácidos graxos aumentam a atividade da Acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa, uma proteína envolvida na oxidação de ácidos graxos, resultando na superprodução de H2O2 mitocondrial. Tal efeito foi evidenciado no hepatócito de camundongos após a administração, por 7 dias, de uma dieta rica em gorduras.46
Dentre os efeitos observados após superexposição a uma dieta contendo lipídeos saturados, encontra-se a dificuldade de incorporação de ácidos graxos insaturados em fosfolipídeos, prejudicando a funcionalidade da membrana do retículo endoplasmático.43 Adicionalmente, o aumento intracelular de ácidos graxos saturados e colesterol induz a auto-oxidação, gerando metabólitos lipídicos, como o malondialdeído e outros aldeídos citotóxicos, que prejudicam o equílibrio redox.50 Esses metabólitos são produtos da lipoperoxidação que alteram as propriedades biofísicas da membrana do retículo endoplasmático, podendo levar ao estresse do retículo, uma condição que prejudica o eficiente dobramento de proteínas, bem como a homeostase do cálcio.47,51 Em camundongos, a administração a longo prazo de dieta hiperlipídica desencadeia estresse de retículo endoplasmático,
fisiopatologia da obesidade, esteatose hepática, aterosclerose e doenças cardiovasculares.42-45
A ativação de diferentes vias bioquímicas tem sido proposta para explicar os mecanismos patogênicos relacionados ao desequilíbrio redox ocasionado pela exposição a altas concentrações de lipídeos.13,46,47 A ingestão de dieta rica em lipídeos
Figura 1. Mecanismos de lipotoxicidade causados por acúmulo intracelular de ácidos graxos em fígado e músculo estriado: (a) Alterações diretas na sinalização celular da insulina pelo acúmulo de ácidos graxos; (b) Inflamação desencadeada pela formação intracelular de ceramidas; (c) Mudanças na expressão e atividade de perilipinas e lipase hormônio sensível (HSL), levando à redução da sinalização da insulina.
Consumo exacerbado de lipídeos provoca dano celular sistêmico
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dano ao DNA mitocondrial e estresse oxidativo no tecido muscular e hepático, levando a resistência à insulina, degração de proteínas e apoptose.52
O aumento da produção de espécies reativas, em decorrência do aumento de lipídeos, produz um ambiente de estresse oxidativo, sendo esse considerado um importante mecanismo deletério. Camundongos que receberam uma infusão intravenosa contendo ácidos graxos livres apresentaram aumento nos níveis de ERO, peróxidos lipídicos e disfunção da célula beta pancreática. Entretanto, camundongos que superexpressavam a glutationa peroxidase 4 (GPx-4), uma enzima redutora de peróxidos lipídicos, foram protegidos contra o dano lipídico.53 Reforçando esses resultados, Yan et al. (2006)54 evidenciam, em ratos, hiperlipidemia, depósitos de gordura pancreáticos, níveis aumentados de malondialdeído e lesões crônicas causados por um aumento de estresse oxidativo após a administração de dieta rica em lipídeos.
Estudos têm demonstrado que o dano ocasionado pela dieta hiperlipídica, em diferentes tecidos periféricos, pode ser mediado pela citotoxicidade lipídica e por mecanismos de estresse oxidativo.55,56 Nosso grupo mostrou que a administração precoce (desde o desmame) de uma dieta hiperlipídica em ratos, por 12 semanas, provoca degeneração hepatocelular e esteatose. O dano hepático foi evidenciado por alterações histológicas e pelo aumento nos níveis de ERO e lipoperoxidação, bem como pelo decréscimo do potencial antioxidante enzimático e não enzimático.57 Similarmente, o consumo de dieta rica em lipídeos provocou, em ratos, o acúmulo de lipídeos no soro e no fígado, uma diminuição na atividade da enzima superóxido dismutase (SOD) e, ainda, níveis aumentados de malondialdeido, TNF-α e aminotransferases.58
A toxicidade hepática também pode ser ocasionada pelo aumento de H2O2 no hepatócito, provocando dano por aumentar a peroxidação lipídica no retículo endoplasmático das células do fígado, por um mecanismo que acarreta um aumento da expressão gênica da proteína desaclopadora 2 (UCP-2), estimulada por níveis aumentados de TNF-α.59 A expressão da UCP-2 é induzida também em hepatócitos na doença hepática não alcoólica do fígado.60 A administração de cistina, um precursor do antioxidante glutationa,
previne doença hepática não alcoólica no fígado de camundongos obesos alimentados com dieta hiperlipídica.61 Em outro trabalho, a obesidade induzida por dieta rica em lipídeos (dieta de cafeteria) promove estresse oxidativo no ovário de ratas, causando lipoperoxidação e aumento na atividade da SOD e da catalase (CAT), estando esses efeitos relacionados com possíveis danos e alteração na fisiologia reprodutiva.62
O cérebro também sofre os efeitos deletérios do desequilíbrio redox induzido por lipídeos. O dano celular é causado pelo aumento na atividade e na expressão de enzimas NADPH oxidases (NOX), seguida da produção de ERO e oxidação de proteínas presentes no tecido cerebral, desencadeando neurodegeneração e disfunção cognitiva.63 Nosso grupo detectou que a administração crônica de uma dieta hiperlipídica em ratos promove estresse oxidativo em diferentes estruturas cerebrais, evidenciado pelo aumento na lipoperoxidação, carbonilação de proteínas no hipocampo e córtex cerebral, redução nas defesas antioxidantes não enzimáticas no cerebelo e córtex cerebral, bem como redução na atividade da SOD e CAT em todos os tecidos avaliados.64
Alterações oxidativas ainda podem ser observadas em situações de dislipidemia. Modificações em biomarcadores de estresse oxidativo no plasma de humanos estão associadas com hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, aumentando o risco para a aterosclerose e doenças cardiovasculares.65,66 Nesses indivíduos, o dano oxidativo acarreta maior produção do radical superóxido, através da ativação de enzimas como a NOX e xantina oxidase, estimuladas pelo aumento de colesterol plasmático.66 Além disso, o aumento na concentração de lipídeos séricos pode estimular os leucócitos a aumentarem ainda mais a produção de ROS, favorecendo a ocorrência de reações redox.67 Nesse contexto, o aumento da disponibilidade de ROS, aliado a níveis elevados da lipoproteína de baixa densidade (LDL) plasmática, expõe essa lipoproteína à oxidação, resultando na peroxidação dos constituintes lipídicos da lipoproteína, formando as células espumosas (foam cells) favorecendo a adesão vascular e a aterogênese.68 De acordo com Duarte et al. (2010)69, indíviduos com hipercolesterolemia apresentam aumento na oxidação de lipídeos e proteínas, decrécimo nos
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níveis de glutationa e na atividade da SOD em amostras de sangue.
De fato, independentemente do mecanismo deletério ativado, o excesso de lipídeos aumenta a produção de espécies reativas, prejudicando o balaço redox.13 Tais espécies geradas sobrecarregam as defesas antioxidantes endógenas e, além disso, ativam sistemas enzimáticos que interferem em cascatas de sinalização, desencadeando dano oxidativo em diferentes tecidos (Tabela 1), podendo levar a disfunção e morte celular.
DIETA HIPERLIPÍDICA E INFLAMAÇÃO
A quantidade e a fonte da gordura ingerida estão relacionadas com diferentes respostas em relação ao metabolismo lipídico, hepático e na secreção de citocinas e hormônios.6 Uma dieta rica em lipídios está relacionada com a obesidade, que apresenta um estresse inflamatório crônico de baixo grau, mediado pela infiltração de células imunes no tecido adiposo e pelos próprios adipócitos. O excesso de nutrientes ingerido pode ser reconhecido por essas células como potencialmente danoso, através da ligação
Tabela 1. Efeito da administração de altas concentrações de lipídeos sobre parâmetros de estresse oxidativo.
Referência Modelo utilizado Resultados
Cardoso et al. (2013)46
Camundongos alimentados com dieta hiperlipídica (1 semana)
Hepatócito: ↑ a atividade da Acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa;↑ H2O2
Koulajian et al. (2013)53
Camundongos receberam infusão de ácidos graxos livres por 48 h Célula beta pancreática: ↑ ROS; ↑ malondialdeído
Yan et al. (2006)54
Ratos alimentados com dieta de alto teor de gordura (1 semana) Pâncreas: ↑ malondialdeído ; ↓ atividade da SOD
Feillet-Coudray et al. (2009)56
Ratos alimentados com dieta hiperlipídica + sacarose (12 semanas)
Fígado: ↑ lipoperoxidação; ↑ produtos de oxidação protéica; ↓ grupamento -SH ; ↓ GSH totalMúsculo sóleo: ↑ anion superóxido; ↑ lipoperoxidação; ↑ CAT; ↓ SOD
Sinha-Hikim et al. (2011)61
Camundongos alimentados com dieta hiperlipídica (16 semanas)
Fígado: ↓ GSH/GSSG; ↑ 8 – OhdG (dano DNA) ; ↑ lipoperoxidação
Louzada et al. (2013)62 Ratas alimentadas com dieta de cafeteria (24 semanas) Ovário: ↑ lipoperoxidação; ↑ CAT; ↑ SOD
Bruce-Keller et al. (2010)63
Camundongos (C57BL) velhos alimentados com dieta hiperlipídica (16 semanas)
Córtex cerebral: ↑ NOX; ↑ carbonilação de proteínas
Cardozo et al. (2013)64
Ratos alimentados com dieta hiperlipídica (12 semanas)
Córtex cerebral: ↑ lipoperoxidação; ↑ carbonilas oxidadas; ↓ grupamento –SH; ↓ SOD; ↓ CAT; ↑ NOCerebelo: ↓ grupamento –SH; ↓ SOD; ↓ CAT; ↑ NOHipocampo: ↑ lipoperoxidação; ↑ carbonilas oxidadas; ↓ SOD; ↓ CAT; ↑ NO
Rindler et al. (2013)48
Camundongos (C57BL) alimentados com dieta hiperlipídica (16 semanas)
↑ CAT (expressão e atividade);↑ H2O2
Duarte et al. (2010)69 Humanos hipercolesterolêmicos Sangue: ↑ lipoperoxidação; ↑ carbonilação de
proteínas; ↓ GSH; ↓ SOD
Yuzefovych et al. (2013)52
Camundongos (C57BL) alimentados com dieta hiperlipídica (30 semanas)
Fígado/Gastrocnêmio: ↓ GSH/GSSG; ↑ carbonilação de proteínas
H2O2: peróxido de hidrogênio; ROS: espécies reativas de oxigênio; SOD: superóxido dismutase; -SH: grupamento sulfidrila; GSH: glutationa reduzida; GSSG: glutationa oxidada; CAT: catalase; NOX: NADPH oxidase; NO: óxido nítrico.
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a receptores de reconhecimento inatos, como os receptores do tipo 2 ativados por proteases (PAR2), e os Toll-like receptors (TLRs). Ambos são ativados por ácidos graxos, e podem ter efeitos sinérgicos, aumentando a sinalização inflamatória em um processo denominado inflamação metabólica.70
Os PAR2 pertencem à classe de receptores acoplados à proteína G, desencadeando cascatas de sinalização que aumentam a secreção de citocinas pró-inflamatórias. Interessantemente, humanos obesos e ratos tratados com dieta hiperlipídica apresentam maior expressão de PAR2, e a utilização de um antagonista desse receptor reduz a resposta inflamatória e a disfunção metabólica no tecido adiposo.71
Em relação aos TLRs, sugere-se que as alterações de sinalização e de produção de mediadores inflamatórios desencadeada pela ligação de ácidos graxos livres são relacionadas não somente aos macrófagos, já que adipócitos maduros do tecido adiposo subcutâneo e visceral expressam TLRs, principalmente o subtipo 4 (TLR4), que se destaca por seu envolvimento no metabolismo e na resposta imune envolvida com a obesidade.72 Assim, um mecanismo inflamatório pode ser induzido pela ativação do TLR4 pelos ácidos graxos73, bem como pelo aumento da expressão desses receptores.74 Tal mecanismo inflamatório pode ser observado não somente em células imunológicas e adiposas, mas também nas intestinais.75
Após a ligação dos ácidos graxos com o TLR4, ocorre ativação de NfκB, promovendo-se um aumento da secreção de citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, interleucina (IL)-1β e IL-6, que induzem um processo inflamatório sistêmico de baixo grau.76,77 Enquanto em modelo animal TLR4 deficiente ocorre uma diminuição na estimulação de cascatas inflamatórias e da resistência a insulina no músculo e tecido adiposo, demonstrando a participação desse receptor como mediador na resposta inflamatória.78 Indivíduos homozigotos com variações genéticas em TLR4 apresentam uma diminuição nos níveis séricos de insulina e índice HOMA-IR, podendo esse ser considerado um polimorfismo protetor para a SM.79
Além do TLR4 também pode ocorrer ligação dos ácidos graxos saturados com o TLR2, aumentando a expressão de citocinas inflamatórias como TNF-α, IL-6 E IL-1β, além de estimular a fosforilação de JNK e NF-κB no endotélio.80 As citocinas
inflamatórias produzidas, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), podem induzir resistência à insulina através de um mecanismo que envolve a inibição da sinalização do receptor de insulina e, consequentemente, prejuízo do transporte de glicose nas células sensíveis à insulina. A resistência à insulina em músculos esqueléticos, tecido adiposo e fígado de rato, induzida por uma dieta com alto teor de lipídios, está relacionada com a ativação da JNK e da proteína cinase do IKB (IKKB), enzima que fosforila o inibidor do fator nucler κB (NFκB), ativando-o e acarretando em maior produção de citocinas inflamatórias.81 O processo de inflamação do tecido adiposo desencadeado por altas concentrações plasmáticas de ácidos graxos está representado na Figura 2.
A elevação na circulação de ácidos graxos livres é uma característica metabólica do estado insulino-resistente e das dietas hiperlipídicas. Fígado, músculos e endotélio dos pacientes insulino-resistentes são constantemente expostos a altas concentrações desses lipídeos, que são conhecidos por interferir com a sinalização da insulina em fosfatidilinositol 3-quinase (PI3-quinase) via mecanismos que envolvem maior estresse oxidativo, ativação da via NFκβ e da proteína cinase C (PKC), resultando em resistência a insulina no fígado e músculo esquelético.10
Corroborando essas informações, pesquisadores demonstraram que ratas alimentadas com uma
Figura 2. Inflamação do tecido adiposo relacionada com o aumento de ácidos graxos plasmáticos.
Lacerda DS, Bock PM, Funchal C
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dieta hiperlipídica rica em ácidos graxos saturados tiveram níveis aumentados de TNF-α e secreção de insulina diminuída em relação ao teste oral de tolerância a glicose (TOTG), efeitos atribuídos ao processo inflamatório ocasionado pela obesidade.82
O aumento da massa de tecido adiposo está associado com um aumento da expressão de TNF-α, IL-6, inibidor do fator ativador de plasminogênio 1 (PAI-1), e diminuição da expressão de adiponectina no tecido adiposo.76,83 Associada a essa condição inflamatória sistêmica, uma elevação dos ácidos graxos livres provenientes da lipólise resulta em uma disfunção endotelial, caracterizada por uma diminuição do tônus vascular diante de uma redução da biodisponibilidade de óxido nítrico.84 Nesse contexto, alterações vasculares e hemodinâmicas, estado comum em indivíduos obesos, contribuem para o desenvolvimento da aterosclerose e doença cardiovascular.85 Nesses indivíduos, o TNF-α e a IL-6 alteram a parede vascular e aumentam a expressão de moléculas de adesão intercelular como, por exemplo, a molécula de adesão celular vascular 1 (VCAM-1), que favorece a adesão de monócitos bem como de depósitos da LDL oxidada no endotélio, contribuindo para a formação ou ruptura da placa de ateroma.76 Além da ativação do processo inflamatório, a dieta hiperlipídica pode aumentar a translocação de histona H3 do núcleo para o citoplasma, com consequente secreção ativa para o espaço extracelular, onde ela ativa células endoteliais a expressarem moléculas de adesão e um fator tecidual pró-coagulante, sugerindo uma contribuição das histonas extracelulares na patogênese da inflamação e da trombose.86
Assim, a dieta hiperlipídica está relacionada com uma inflamação sistêmica de baixo grau, que pode prejudicar a função endotelial e induzir resistência à insulina em tecidos como músculo, fígado e tecido adiposo.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Diante dos resultados apresentados torna-se evidente que a exposição a longo prazo a lipídeos e seus metabólitos induz a uma disfunção metabólica generalizada, ocasionada por diferentes mecanismos moleculares que prejudicam as funções celulares, culminando com dano celular sistêmico. Entretanto, não é claro se os efeitos lipotóxicos da deposição ectópica são prévios aos efeitos das altas concentrações de ácidos graxos livres na circulação, mas é sabido que o alto teor de lipídeos na dieta interfere na homeostase de vias de sinalização, por ativação de cascatas inflamatórias que culminam com a inibição da sinalização de insulina e deficiência no transporte de glicose aos tecidos insulino-dependentes, levando a um quadro de hiperinsulinemia e resistência à insulina.
Conforme já mencionado, tanto o acúmulo de lipídeos no meio intracelular quanto o excesso de lipídios na circulação produzem toxicidade ao desencadearem o aumento da produção de espécies reativas que excedem a capacidade antioxidante endógena, produzem desequilíbrio redox, estresse oxidativo e a ativação da expressão de genes pró-inflamatórios. Assim, ocorre um desbalanço nas vias inflamatórias e oxidativas, fatores que prejudicam a homeostase e o balanço enegético celular, prejudicando o funcionamento de diversos órgãos.
De fato, a identificação das vias bioquímicas celulares relacionadas com o dano lipídico permite uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos. Esse conhecimento pode proporcionar a identificação de possíveis alvos terapêuticos para o desenvolvimento de novas drogas capazes de minimizar os efeitos deletérios da exposição a altas concentrações de lipídeos.
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INFORMAÇÕES ADICIONAIS:
Lacerda DS: Farmacêutica, Mestre em Ciências Biológicas: Fisiologia, Laboratório de Bioquímica, Centro de Pesquisas, IPA. Bock PM: Farmacêutica, Mestre em Ciências Biológicas: Fisiologia, Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Fisiologia, UFRGS. Funchal C: Farmacêutica-Bioquímica, Mestre e Doutora em Ciências Biológicas: Bioquímica, Laboratório de Bioquímica, Centro de Pesquisas, Programa de Pós-Graduação em Biociências e Reabilitação, IPA.Local de realização: Laboratório de Bioquímica, Centro de Pesquisas, Centro Universitário Metodista, IPA, Porto Alegre, RS, Brasil.
Fonte de financiamento: Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).
Declaração de conflito de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesse.
Recebido: Abr. 18, 2014 Aprovado: Abr. 17, 2015