copyrighters journals ltd 2006 · 2016-12-15 · Özet: kriyoterapi, brakiterapi ve fotodinamik...

247CİLT 1 SAYI 3EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL

European Respiratory JournalPrint ISSN 0903-1936Online ISSN 1399-3003

Eur Respir J 2006; 28: 200–218DOI: 10.1183/09031936.06.00014006CopyrightERS Journals Ltd 2006

SERİLER ‘‘GİRİŞİMSEL PULMONOLOJİ’’ J.P. Janssen, M. Noppen ve K.F. Rabe tarafından edit edilmiştirBu serinin ikincisi

K riyoterapi, brakiterapi ve fotodinamik te-rapi (PDT) spesifik endikasyonları bulu-nan üç farklı endobronşiyal tekniktir.

Bunların her birisi gecikmiş yanıtı uyardığından akut dispne ile birlikte bulunan tıkayıcı tümörle-rin tedavisinde endike değildir. Bu makalenin amacı her bir yöntemi, endikasyonlarını ve sınır-larını açıklayarak ilgili her durum için en iyi te-davi seçeneğinin tercih edilmesini sağlamaktır.

KRİYOTERAPİEndobronşiyal tümörleri tedavi etmede kullanı-lan diğer yöntemlerle karşılaştırıldığında, kriyo-terapi tektir. Bu yöntem, elektrokoterden daha ucuz maliyetle ve kollajen hasarını veya bronşi-yal duvar perforasyonunu uyarmadan, PDT’ye benzer şekilde güvenli gecikmiş tümör yıkımını sağlar. Bu nedenle kriyoterapi in situ kanserler dahil infltratif tümörleri tedavi etmek için kulanı-

İLGİLİ KURUMLAR*Dept of Chest Diseases andThoracic Oncology, Hôpital Nord, St. Etienne University Hospitals, Saint - Etienne, France,#Division of Respiratory Medicine,Klinikum der Universitãt München -Innenstadt, University of Munich,Munich, Germany.¶The Yorkshire Laser Centre, Goole & District Hospital, Goole, UK.

İLETİŞİM ADRESİJ-M. VergnonDept of Chest Diseases and ThoracicOncology Hôpital Nord St. Etienne University HospitalsSaint-EtienneFranceFax: 33 477828090E-mail: [email protected]

Geliş Tarihi:30 Ocak 2006Kabul Tarihi:29 Mart 2006

İÇİNDEKİLERKriyoterapiJ-M. Vergnon ..................................................................................................................................... 247BrakiterapiR.M. Huber ........................................................................................................................................ 251Fotodinamik terapiK. Moghissi ....................................................................................................................................... 255

ÖZET: Kriyoterapi, brakiterapi ve fotodinamik terapi (PDT) akciğer kanserlerinin endoluminal tedavisinde öngörülen üç farklı yöntemdir. Bu makale her bir tekniğin spesifik endikasyonlarına ve sınırlarına yönelik genel bir bakış sunmaktadır.

Bu üç yöntem ilk olarak merkezi yerleşimli akciğer kanserleri bulunan inoperabl (ameliyat edi-lemez) hastalarda palyatif amaçla düşünüldü. Şu anda en iyi endikasyonu, erken evreli akciğer kanserlerinde küratif amaçla uygulanmasıdır.

Üçünden birisi olan kriyoterapi en ucuz yöntemdir. Prob çevresinde 3 mm yarıçapında hücre nekrozunu uyarmaktadır ve yüzeysel tümörlerin tedavisi için uygundur. Bununla birlikte, klinik çalışmalar sınırlıdır. Tersine, birçok klinik çalışma yüzeysel akciğer kanserlerinin tedavisinde PDT’nin etkinliğini doğrulamıştır. Brakiterapi bronş duvarına daha derin yayılımlı daha saldırgan tümörleri tedavi edebilir. Ne yazık ki, hiçbir karşılaştırmalı çalışma yayınlanmamıştır. Bu yöntem-lerden her biri gecikmiş tümör nekrozunu uyarır ve bu nedenle hiçbirisi akut dispne ile birlikte olan tıkayıcı tümörlerin tedavisinde endike değildir. Birçok durumda, özellikle kriyoterapi ve bra-kiterapi veya PDT ve brakiterapi için bu yöntemler bütünleyicidir (tamamlayıcıdır).

Akciğer kanserlerinin tedavisinde endoskopik yöntemlerin adjuvan rolünü teşvik etmek için, bu endosopik yöntemlerin kemoterapi ile kombinasyonu geniş olarak test edilmelidir.

ANAHTAR SÖZCÜKLER: Brakiterapi, bronkoskopi, kriyoterapi, akciğer kanseri, fotodinamik terapi

J-M. Vergnon*, R.M. Huber# and K. Moghissi¶

Akciğer kanserlerinin terapötik bronkoskopisinde kriyoterapi, brakiterapi ve fotodinamik tedavinin yeri

CİLT 1 SAYI 3 EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL248

AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ J-M. VERGNON VE ARK.

lır. Kriyoterapinin apopitozis ve kötü damarlanmış (kötü vas-külarize) tümör hücreleri üzerine spesifik etkisi, kriyoterapi-nin ışın tedavisi veya kemoterapi ile kombinasyon şeklinde kullanılmasını sağlamaktadır.

Temel BilgilerSoğuk uygulamasının analjezik (ağrı kesici) ve anti-inflamatu-var (yangı giderici) özellikleri yüzyıllardır bilinmektedir. Lar-rey 1812’de Rusya kampanyası sırasında cerrahi ampütasyon-larda hemostatik ve analjezik etkileri elde etmek için bu özel-likleri kullandı. 1851’de ARNOTT [1] tümörlerin yıkımını sağ-lamak için düşük sıcaklıkların oynadığı role gönderme yaptı. 1959’da kapalı devre problar kullanarak beyin tümörleri üze-rindeki ilk klinik uygulama yayınlandı [2]. Daha sonra kriyo-terapi çeşitli tümörlerin tedavisinde yaygın olarak kullanıldı. 1968’de GAGE [3] ABD’de bronşiyal tümörde ilk endoskopik tedaviyi bildirdi. Aynı konuyla ilgili olarak 1962’den 1983’e kadar birkaç yayın bulunması gerçeğine rağmen [4–8], her iki makale [2, 3] çok az ilgi gördü. Lazer terapisi tercih edildi. Bronşiyal kriyoterapi, 1986’da Fransa’da HOMASSON [9] ta-rafından yapılan çalışmaları takiben yenilendi. O zamandan beri Fransa ve İngiltere’de 1,500’ten fazla hasta tedavi edilmiş-tir [10–14]. Bu klinik deneyime dayanarak, kriyoterapi teknik-leri ve sınırları hem kitleli tümörlerde hem de erken evreli lez-yonlarda tanımlandı. Ardından radyasyon veya kemoterapi ile kriyoterapi kombinasyonu insanlarda test edildi ve yürek-lendirici sonuçlar meydana getirdi [15, 16]. 1996’dan beri es-nek probların uygulamaya girmesiyle ABD’de kriyoterapiye duyulan ilgi artmıştır [17]. Şu anda kriyoterapinin sitotoksik mekanizması ve kemoterapi ile birlikte sinerjistik etki potansi-yeli in vivo çalışmalar yoluyla araştırılmaktadır [18].

İlkelerKriyoterapi canlı dokuda soğuğun sitotoksik etkilerine daya-nan tek yöntemdir. Doku üzerine düşük sıcaklıktaki bir probun uygulanması önce prob ile doku arasında erken yapışmayı

uyarmaktadır ve ardından hücre içi ve dışı buz kristalleri görü-lür [19–23]. Bu kristaller hücre içi organellere, özellikle mito-kondriye zarar verir. Saf hücre dışı buz kristallerinin oluşumu, hücresel dehidrasyon (su kaybı) ile sonuçlanan ek iyon ve su hareketine sebep olur. Maksimal Letal (öldürücü) etkiyi elde etmek amacıyla, özellikle hücre içi seviyede olmak üzere bü-yük buz kristallerine sahip olmak gerekir. Bu etki dokunun hız-la soğutulması ve ardından yavaş şekilde eritme yoluyla elde edilir [10]. Bu ilke kriyoprezervasyon (kriyo ile koruma) işlemi-nin tersidir. Tümör dokusunda, soğuk dalgalarının kriyopro-bun uygulandığı nokta etrafında radyal (dairesel) olarak hare-ket ettiği vaskülarizasyon (damarlanma) yoluyla erime meyda-na gelir. Her noktada, hücre yıkımı dondurma ve eritme hızına göre değişmektedir. Geçirgen damarların yakınında olduğu zamanların yanı sıra uygulama merkezine olan mesafe arttıkça sitotoksite azalır [18, 19]. Bu fiziksel ve hücresel fenomen (olgu) vasküler etki ile eşlenir: başlangıçta vazokonstrüksiyon mey-dana gelir ve bunu vazodilatasyon izler. Tam vasküler tromboz 6-12 saat sonra ortaya çıkar ve böylece lokal enfarksiyonun uyarılmasıyla fiziksel hücre yıkımı tamamlanır [19–23].

Daha periferik bölgede, yıkım birörnek (homojen) değildir ve geçirgen olarak kalan damarlar bazı perivasküler hücreleri yı-kıma karşı korur [21]. Bu bölgede ana fenomenin apopitozis olduğu gösterilmiştir [18].

3 mm çaplı prob kullanıldığı zaman, kriyoterapi yoluyla yıkım bölgesinin çapı ∼1 cm’dir [9]. Bir bronş duvarı ile lateral (yan) temasta olduğunda, 3 mm derinliğe kadar sitotoksitenin tam olduğu değerlendirilebilir. İşlemi izleyen 8-15 gün boyunca kanamalı olmayan (non-hemorajik) doku nekrozu meydana gelir. Kollajen, kıkırdak veya kötü damarlanmış dokular çok kriyo-rezistandır (kriyo işlemine karşı dirençlidir) [11].

Bu veriler kriyoterapinin önemli özelliklerini açıklamaktadır: geç doku nekrozuna ve önemli geç hemostatik etkiye yol açan küresel saf sitotoksik etki. Bronş yapısını destekleyen yüksek soğuk direnci bu yöntemin güvenliğini ifade etmektedir. Bron-şiyal perforasyon veya kalan fibröz stenoz ile birlikte skarlaş-ma riski bulunmamaktadır. Soğuk dalgası kötü damarlanmış hücreleri öldürür ve perivasküler hücrelere zarar vermez. Böylece, kalan tümör içerisinde damar yoğunluğu artar. Bu makalenin yazarı da kalan tümör hücreleri içinde vasküler en-dotelyal büyüme faktörü ekspresyonunun arttığını gözlemle-di. Bu sonuçlar kriyo-radyoterapi ilkelerini [16] ve kriyo-ke-moterapi çalışmalarını [15] desteklemektedir.

Materyaller ve yöntemlerCihazlarİki tip prob vardır: çok güçlü fakat kullanılması tehlikeli olan sıvı azotlu (nitrojenli) problar ve azot protoksit’li (nitröz oksit) (N2O) kriyoproblar (Şekil 1 ve Şekil 2). Soğutma, bir gazın yüksek basınçlı bölgeden düşük basınçlı bölgeye ani genleş-mesi yoluyla soğumanın oluştuğu Joule–Thompson ilkesine göre gerçekleşir. Çapı 2-3 mm olan esnek kriyoproblar esnek fiberoptik bronkoskop üzerinde kullanılabilir [18]. Yakın za-manda, yapışma fazından sonra tümör parçalarını çıkarmak için güçlendirilmiş kriyoproblar üretildi [24]. Bu makalenin yazarı, kişisel olarak, sert bronkoskop üzerinde kullanılan sert kriyoprobları tercih etmekte ve önermektedir. Sert kriyoprob esnek probdan daha güçlüdür. Ayak pedalı veya sapındaki tetik, soğutma sonrasında probun hemen ve aktif erimesini sağlar. Bu, eritmenin pasif olduğu esnek probların tersine bir

ŞEKİL 1. Sağ üst lobda tümöral tıkanıklığı tedavi etmek için kullanılan esnek

kriyoprob.


J-M. VERGNON VE ARK. AKCİĞER KANSERLERİNİN TERAPÖTİK BRONKOSKOPİSİ

durumdur. Böylece, esnek problar ile her dondurma ve eritme döngüsü sert probun döngüsüne kıyasla iki kat zaman alır. Bu makalenin yazarı tarafından kullanılan sert prob 60 cm boyun-da ve 3 mm çapındadır. Dokuların dondurulmasını sadece 1 cm’lik prob ucu sağlamaktadır; probun kalanı yalıtımlıdır. Probun ucunda elde edilen dış sıcaklık <-400C’dir ve bu 1-2 sn içinde elde edilir [22, 23]. Prob 50 bar basınçtaki saf N2O tüpü-ne bağlıdır. Ana ekipman ERBE (Tübingen, Almanya) tarafın-dan ve diğer ekipmanlar DATE (La Motte d’Aveillans, Fransa) veya Spembly Medical Ltd (Andover, İngiltere) tarafından sağlanmaktadır.

YöntemlerSt. Etienne Üniversitesi Hastanesinde (St. Etienne, Fransa), has-talar tedaviden bir gün önce hastaneye yatırıldı ve ertesi gün taburcu edildi. İşlemler sert bronkoskop içerisine sert kriyop-rob uygulanarak gerçekleştirildi. Kriyoterapi sırasında herhan-gi bir kısıtlama olmaksızın yüksek oksijen konsantrasyonları temin edilebilmektedir. Esnek bronkoskop üzerinden kriyote-rapi gerçekleştirilirken yalnızca lokal anestezi kullanılmakta-dır. Kriyoterapinin ağrılı bir işlem olmadığını belirtmek gere-kir. Çıkarılacak lezyon bulununca kriyoprobun ucu çıkıntı ya-pan ekzofitik tümör içerisinde itilebilir veya infiltratif tümörler ve in situ karsinomlar üzerine lateral (yanal) olarak uygulana-bilir. Genel olarak, her bir yerleşimde üç dondurma ve eritme döngüsü gerçekleştirilir. Her bir dondurma dönemi kısadır ve ∼20 saniyedir. Bir empedans ölçer kullanıldığı zaman, empe-dans platosuna ulaşılınca dondurma fazı durdurulur. Üç dön-gü sonrasında probun ucu tümöre komşu kısma dokundurul-mak üzere hareket ettirilir. Elde edilen buz küreleri ∼10 mm çapında olmasına rağmen, buz kürelerini üst üste bindirmek için, probun komşuluğuna etkisi ilk etkiden ∼5 mm mesafede olmalıdır. Tüm tümör yüzeyinin kapsanması önemlidir (sıklık-la 30 veya daha fazla döngü gerekir). Erken evreli akciğer kan-seri olgularında, lezyon sınırları otofloresans endoskopi yoluy-la belirlenmelidir. Bu teknik olmadan, görülebilir tümör sınır-ları etrafında 5 mm kenar tedavi edilmelidir. Karinada yerleşik bir tümör bulunması durumunda, karinanın ve kristanın (tepe-

nin) iki tarafı tedavi edilmelidir. İşlem sonunda tümör zarar görmemiş görünümdedir. Aslında kriyotromboz birkaç saat gecikmektedir. Bu makalenin yazarının fikrine göre, bu evrede tümörün herhangi bir kısmının mekanik olarak çıkarılması teh-likelidir. Bu nedenle, hastalar akut nefes darlığı ile başvurduğu zaman kriyoterapi önerilmez. Büyük tümör tedavisinde bile sert kriyoprob kullanılan (aktif “ani” eritmeli) kriyoterapi sean-sının süresi 20 ile 45 dakika arasında kısa olmaktadır.

Kriyoterapiden 8-10 gün sonra, dökülen nekrotik doku eks-pektorasyon yoluyla ortadan kaldırılır ya da izlem sırasında yapılan fiberoptik bronkoskopi sırasında forseps ile çıkarılır. Genellikle, kriyoterapi tek başına kullanıldığı zaman kalan tü-mörü ortadan kaldırmak için ikinci bir seans planlanmalıdır.

Kriyoterapi endikasyonları ve komplikasyonlarıEndikasyonlarKriyoterapinin etkileri gecikmelidir. Bu nedenle bu teknik tı-kayıcı bir tümör kitlesinin acil çıkarılması için uygun değildir. Bu olgularda tümör öncelikle lazer ışını veya elektrokoter ile koagülasyon (gerekirse) sonrasında, sert bronkoskobun ucuy-la mekanik olarak çekirdeği çıkarılacaktır. Bu birinci adım son-rasında ve aynı seans içinde tümörün kalan infiltratif kısmına kriyoterapi uygulanabilir (Şekil 3).

Kriyoterapi, bronş karsinomları, karsinoidler (Şekil 4a ve b), adenoid kistik karsinomlar veya granülomlar gibi sellüler (hücre içeren) ve iyi damarlanmış tümörlerde çok etkilidir. Bu makalenin yazarının deneyiminde, 18 endoluminal tipik karsi-noid vakası, lazer yardımlı mekanik rezeksiyonu takiben kri-yoterapi kombinasyonu ile tedavi edilmiş ve kür sağlanmıştır. Medyan izlem süresi 30 aydı. Akciğer kanserlerinde hücre ti-pinden veya endoluminal açıdan ilgisiz olarak kriyoterapi et-kinliği ∼%75’e ulaşmaktadır [12, 14, 19, 23]. Bronş duvarında tümör hücrelerine karşı derin (3 mm) ve güvenli sitotoksik et-kisine bağlı olarak, bu yöntem in situ ve mikro invaziv karsi-nomları tedavi etmek için güvenle kullanılabilir (şekil 2). Top-lam 35 vakadan oluşan çok merkezli Fransız çalışmasının so-nuçları bildirilmiştir [25]; ortalama 32 aylık izlem ile %80 tam kür görüldü. Kriyoterapinin tümör damarlanması üzerine be-lirgin etkisi de bunun hemoptizi üzerinde etkinliğini açıkla-maktadır. Kontrol %60–86 arasında değişiyordu [12, 19, 23].

Bu makalenin yazarı, PDT’nin yanı sıra bu kriyoterapi yönte-minin artık rezeke edilmiş tümörlerin saplarının veya erken evreli akciğer kanserlerinin tedavisi için uygulanabileceğine inanmaktadır.

ŞEKİL 2. Sağ alt lob karinasında yerleşik erken evre akciğer kanserinin kriyo-

terapisi için sert prob.

ŞEKİL 3. Kalan sap kısmına uygulanan a) lazer yardımlı rezeksiyon ve ardın-

dan b) kriyoterapi ile tedavi edilen, trakeadaki metastatik böbrek tümörü.



Kollajen dokusu, kötü sellüler tümörler ve fibröz skarlar o kadar kriyoya duyarlı değildir, bu nedenle fibromların, li-pomların veya entübasyon sonrası darlığın sebep olduğu tra-kea ve bronşların benign darlıklarında tek başına kriyoterapi endike değildir. Kriyoterapi bronşiyal ağacın dıştan basıla-rında endike değildir. Bununla birlikte, kriyoterapi hava yol-larından birçok yabancı cismin çıkarılmasında yararlıdır (Şe-kil 5). Haplar, gıdalar, kan pıhtıları veya fıstık gibi gözenekli yapılar ile etkin kriyo-aderans (kriyo yapışması) gözlenmek-tedir. Tersine, kemik, metal veya dişler ile kriyo-aderans daha az etkindir.

KomplikasyonlarKriyoterapi, çevresel tedavi sonrasında bile perforasyon veya kalan stenoz riski olmayan güvenli bir yöntemdir. Yumuşak modda bile perforasyon veya kalan stenoz riski bulunan elekt-rokoterin tersi bir durumdur. Kriyoterapinin iki yan etkisi gö-rülmüştür. 1) Kriyoterapiden hemen sonra görülen geçici ateş. İlginç olarak, bu ateş işlem sırasında verilen kortikosteroid uy-gulamasıyla önlenebilir. Bu makalenin yazarı, bu ateşin hücre nekrozu ve tümör nekroz faktörü serbestleşmesiyle ilişkili ola-bileceğini ileri sürmektedir. 2) Kriyoterapi sonrası çürüme ma-teryalinin hava yolundan uzaklaştırılması bir sorun olarak kalmaktadır. PDT ile benzer durum görülmektedir. Çürüyen doku sıklıkla çok miktardadır ve hava yolu lümenine çıkmak-ta ve hatta tıkamaktadır. Öksürük ve nefes darlığını uyarabilir. Kriyoterapiden 8-10 gün sonra esnek fiberoptik bronkoskop ile bronşiyal bakım önerilmektedir.

Tedavi ilişkileriKriyoterapi, kemoterapi veya radyasyon terapisi gereken has-talarda yararlı olabilir, fakat bu hipotezin kanıtlanması gerek-lidir. Hayvanlardaki ve insanlardaki ön raporlar, kriyoterapi ile ön tedavinin, tümör içerisindeki kemoterapi ajanının kon-santrasyonunu arttırabildiğini göstermiştir [15, 26]. Nekroz yoluyla veya apopitozis yoluyla hücre ölümünün arttırılması için kemoterapi ile kriyoterapiyi kombine etmenin yararlı ol-duğu, bir fare modelinde de bulunmuştur [18] (Şekil 6). Rad-yasyon ile prospektif (ileriye dönük) bir çalışma yapılmış [16] ve kriyoterapi radyasyon kombinasyonunun artmış sağkalım ile birlikte tümörün endoluminal kontrolünü çok etkili şekilde arttırdığını göstermiştir. Bu sonuç MAIWAND ve HOMAS-SON [12] tarafından yapılan bir başka çalışmada doğrulanmış-tır. Aynı sonuçlar farelerde de gözlenmiştir (Şekil 7). Ne yazık

ki, bu ön çalışmaları daha büyük randomize prospektif proto-koller izlememiştir.

Yorum2006’da diğer endobronşiyal tedavilere kıyasla kriyoterapinin rolü hâlâ sınırlıydı. En güvenli ve en ucuz yöntemdi, fakat elektrokoter kadar çok yönlü değildir. Erken evreli akciğer kanserlerini tedavi etmek için mükemmel bir yöntemdir, fakat deneyim sınırlıdır ve prospektif randomize çalışmalarla doğ-rulanmalıdır. Akciğer kanserinde, kriyoterapi ile kemoterapi veya radyasyon arasındaki kombinasyon sonuçları çok yürek-lendiricidir, fakat geniş prospektif insan çalışmalarının yapıl-masını gerektirir.

ŞEKİL 4. Tek başına kriyoterapi ile tedavi edilen sağ üst lobun tipik karsinoidi:

hiçbir darlık olmadan mükemmel sonuç gösteren, a) tedaviden önce ve b) tedavi-

den 2 hafta sonra. (R. Jean-Francois’in izniyle sağlanmıştır, Montreal Üniversitesi

Hastanesi, Montreal, Kanada.)

ŞEKİL 5. Sert kriyoprob ile sol ana kök bronşunda yerleşik bir pıhtının çıkarıl-

ması.

ŞEKİL 6. İki insan akciğer adenokarsinomu gösterilen şekilde SKID farenin

sırtına ksenograf şeklinde nakledildi. İki tümörün başlangıçtaki büyüklüğü benzerdi.

Gösterilen tümörlerin görünüşü i.v. vinorelbin (Navelbine1; Pierre Fabre Laboratori-

es, Gaillac, Fransa) ile tedaviden iki hafta sonrasına aittir. Yalnızca soldaki tümör

önceden üç kriyoterapi döngüsü ile birlikte kemoterapi uygulanarak tedavi edildi.



BRAKİTERAPİGirişTrakeobronşiyal ağacın her bir spesifik endo- veya paralumi-nal tümörü için farklı endobronşiyal girişim yöntemleri mev-cuttur. Bu girişimler hasta ve personel açısından hızlı, etkili ve uygun olmalıdır ve özellikle en sık olarak palyatif ortamda ol-mak üzere düşük komplikasyon riski taşımalıdır. Bu yöntem-lerden birisi endoluminal brakiterapidir. Brakiterapi (braki (Yunanca) kısa demektir), lokal radyasyon temini için endob-ronşiyal/parabronşiyal malignite içerisine veya yakınına rad-yoaktif kaynak (genellikle iridyum-192 yüksek doz oranında (HDR)) yerleştirilmesi demektir. Radyoaktif kaynak cerrahi rezeksiyon sonrasında tümör yatağına konulan veya endolu-minal endoskopi yoluyla uygulanan şekilde, direkt olarak tü-mör içerisine implante edilebilir.

HDR sistemi ile endoskopik brakiterapi, poliklinikte gerçek-leştirilebilen minimal invaziv bir işlem olma avantajı taşımak-tadır. Ayrıca kötü performans durumu bulunan hastalar için uygundur. Üstelik ekipman çok pahalı değildir. Dezavantajı ise girişim ile tümör üzerindeki makroskopik etkileri arasında

bir zaman aralığı bulunmasıdır. Akut yan etkiler çok seyrektir ve bronkoskopiye bağlıdır; geç etkileri kanama, fistül oluşu-mu, radyasyon bronşiyoliti ve bunu izleyen hava yolu darlığı olabilir. Çok erken yüzeysel kanserlerde küratif olabilir. Ma-lign olmayan trakea ve bronş tıkanıklıkları için de kullanılabi-lir. Brakiterapi torakal malignitelerde kullanılan diğer yakla-şımların tümüyle kombine edilebilir. Etki lümen içindeki tü-möre sınırlıdır ve uzun süre kalıcıdır. Küçük radyasyon hacmi ve radyasyon dozunun hızlı azalması nedeniyle, harici ışın radyoterapisi (EBRT) maksimal dozunu zaten almış olan has-talarda öksürük, hemoptizi ve dispne gibi semptomları rahat-latmak için de endikedir.

Temel bilgilerGünümüzde mevcut olan girişimsel bronkoskopi işlemleri ara-sında, endobronşiyal brakiterapi en eski olan tekniklerden biri-sidir. Radyum kapsüllerinin ilk başarılı endobronşiyal implan-tasyonu (jinekolojik implantlardan elde edilen fikirler kullanı-larak) 1922’lerde belgelendi ve interstisiyel terapi konusundaki ek raporlar bunu izledi [27, 28]. 1960’larda, kobalt-60 çekirdek-leri en sık kullanılan radyasyon kaynağıydı. Hem radyum hem de kobalt implantları oldukça düşük hızda doz temin etmekte-dir ve bu nedenle hava yollarında uygulanması için uygun ol-mayan, günlere varan uzun tedavi süreleri gerektirmektedir. Ayrıca sert bronkoskopi ve genel anestezi gereklidir.

Brakiterapi kullanarak çevredeki normal dokuya minimum doz ile tümöre maksimum doz temin etmek olasıdır. Bununla birlikte, bu yöntemin majör dezavantajlarından birisinin, tıbbi personelin maruz kaldığı yüksek radyasyon seviyesi olduğu bulundu. Bu nedenle, yaygın brakiterapi uygulaması için 196-4’te uzaktan yükleme tekniğinin geliştirilmesi önemlidir [29]. HDR ile temin olasılığı ile birlikte iridyum-192 radyoizotop uygulamasının ortaya çıkması ve otomatik, bilgisayar kontrol-lü yönetim cihazları kullanılarak yükleme aparatının geliştiril-mesi, önemli ilerlemelere yol açmıştır [30]. Yüksek aktiviteli (tedavi başlangıcında ∼10 Gy) ve HDR’li iridyum kaynağının küçük boyutu, bunun esnek bir bronkoskop yoluyla lümen içerisine kolayca yerleştirilebilen içi boş kılavuz kateter içerisi-ne konulmasına izin vermektedir. Bununla birlikte, endobron-şiyal ve parabronşiyal tümörlerin palyatif tedavisi için endolu-minal brakiterapiyi daha sık olarak kullanan, tümör darlıkları-nın itriyum-alüminyum-lal taşı (Nd-YAG) lazer rekanalizas-yonu uygulanıncaya kadar durum böyle değildi. Burada bra-kiterapi, Nd-YAG lazer terapisinin tekrar kanalize edici etkisi-ni stabilize etmektedir. Erken evreli endobronşiyal tümörler gibi daha küratif bir ortamda tek başına veya diğer yöntemler-le kombinasyon şeklinde kullanılabilir.

Deneyimli bir endoskopist tarafından gerçekleştirilen HDR brakiterapisi, rutin fiberoptik bronkoskopi ile aynı yan etkilere sahiptir ve poliklinik ortamında kolaylıkla uygulanabilir. Işın-lama (irradyasyon) yalnızca birkaç dakika sürer.

İlkelerBrakiterapi, yüksek dozlu radyasyon kaynağının malign doku içerisinde veya çok yakınında olduğu bir radyasyon terapisi biçimidir. Üretilen birincil radyasyon gama ışınlarıdır. Bu rad-yoaktif izotopların fiziksel özellikleri, doz oranının kaynak merkeze olan mesafenin karesinin tersinin bir fonksiyonu ola-rak azaldığı anlamına gelen, karesinin tersi kanunu ile karak-terizedir. Bu, perifere doğru hızla azalan, radyasyon kaynağı-nın merkezinde yüksek ışınlama dozunu başarmayı olası hale

ŞEKİL 7. “Çıplak” farenin sırtına ksenograf olarak konulan insan küçük hücre-

li akciğer kanserinin radyasyonunun ardından kriyoterapi uygulaması. Üstteki fare

yalnızca radyasyona tabi tutuldu. Alttaki farede radyasyonu takiben kriyoterapi uy-

gulandı.



getirmektedir. İzodozların tipik dağılımı Şekil 8’de gösteril-mektedir. Genellikle radyasyonun etkileri, hücreleri direkt öl-dürmek değildir, apopitozis ile sonuçlanan DNA’da tek zincir kırılmaları ve hücre proliferasyonunda azalma şeklindedir. Bu nedenle, iridyum-192 HDR ile brakiterapinin gözle görünen etkileri gecikmiştir, maksimum gözle görülen ve histolojik de-ğişiklikler uygulamadan ∼3 hafta sonra gerçekleşir. Bu etkiler normal malign olmayan dokuda kesinlikle daha az belirgindir [31, 32].

Materyaller ve yöntemlerCihazlarRadyasyon kaynağını konumlandırmak için, farklı çaplarda bulunabilen fakat genellikle 2-3 cm dış çaplı yükleyici polieti-len prob kullanılır. Probun radyolojik kontrol ile yerleştirilme-si sırasında sökülebilir bir taklit, radyasyon yolunu simüle eder (Şekil 9). Kateter veya kısaltılmış gastrik tüp gibi bir boru-nun yerleştirilmesi için bir vasküler kılavuz teli yardımcı olur ve normal doku ile direkt teması önlemek için yararlıdır [33]. Radyoaktif kaynağı bronş lümeninde tutmak ve doz düzensiz-liklerini önlemek için balonlar, kafesler veya kılıflar gibi mer-kezleme aygıtları kullanılabilir [34]. Torakal malignitelerin endoluminal brakiterapisi için genellikle yüksek iridyum-192 aktivitesine sahip bir HDR kaynağı kullanılmaktadır. Uzaktan brakiterapi, dışarıdan oksijen satürasyonu, nabız hızı veya elektrokardiyogramı devamlı olarak izlenen ve video kamera yoluyla direkt görsel kontrol altında olan hastaya devamlı ok-sijen temin edilen korumalı bir odada gerçekleştirilir. Manken çekirdeğin çıkarılmasından sonra, aplikatör radyasyon kayna-

ğını içeren iridyum-192 uzaktan yükleme ünitesine bağlanır. Radyasyon kaynağı (∼1 mm çapında) bilgisayar kontrolü al-tında istenen konuma ilerletilir ve ardından 5 mm aralıklarla geriye çekilir. Her pozisyonda bilgisayarlı olarak ayarlanan dozu uygulamak için gerekli süre boyunca bırakılır. Kaynak pozisyonunu ve bekleme süresini değiştirerek, bireysel olarak belirlenen bilgisayar yardımlı doz dağılımı başarılabilir (Şekil 10). Gerektiği zaman tedaviye ara verilebilir ve tekrar başlatı-labilir.

Enerji seviyeleri, dozlar ve fraksiyonasyon (kısımlara ayırma)1980’lerin ortasına kadar, brakiterapi için düşük enerjili radyo-aktif kaynağı kullanıldı. Bugün daha yüksek enerjili kaynak-lar, genellikle iridyum-192 mevcuttur. Farklı enerji seviyele-rindeki radyasyonlar arasındaki ayırım, düşük doz oranı (LDR), orta doz oranı ve HDR terimleri kullanılarak yapılabi-lir. LDR brakiterapi, 3 güne kadar süre boyunca verilen <2 Gy·saat-1 ve toplam 1,500–5,000 cGy dozunu belirtmektedir [8]. Orta doz oranları ∼2–10 Gy·saat-1 arasında değişmektedir [35]. Uluslararası Radyasyon Üniteleri Komisyonu, HDR’yi ∼300–1,000 cGy (kaynak ekseninden 10 mm mesafede hesapla-nır) arasında değişen, seans başına >12 Gy·saat-1 değerinin temin edilmesi anlamına gelen, >20 cGy·dk-1 (1 rad=1 cGy) olarak tanımlamaktadır [36].

İridyum-192 en sık kullanılan kaynaktır. Kaynak daha kısa süre pozisyonunda kaldığında, kateterin yerinden oynama şansı daha az olacaktır. Daha kısa tedavi süresi hasta toleran-sını da artırır ve tedavi masraflarını azaltır. LDR’nin aksine, HDR brakiterapi genellikle etkinliği optimize etmek ve yan et-kileri en aza indirmek amacıyla bir seri doz fraksiyonu şeklin-de temin edilmektedir. Çok çeşitli tedavi programları kulanıl-mıştır; genel olarak hastalar daha sık bronkoskopiler ile ilişkili

ŞEKİL 8. Yüksek doz hızlı brakiterapide izodoz ilkeleri. Turuncu: 5 Gy; yeşil: 10

Gy. #: 7 cm.

ŞEKİL 9. Akciğerin sol üst lobuna yükleme kateterinin yerleştirilmesi.



rahatsızlık ve lojistik güçlükler nedeniyle 1-2 haftada birden fazla olmayan sürelerle tedavi edilir. Doz oranın, bölümlen-dirmenin ve yükleme kateteri yerleşiminin sağkalım oranına, lokal kontrole ve komplikasyonlara etkisini değerlendirmek için tek bir kontrollü, randomize çalışma bulunmaktadır. Bu tek çalışmada [37], 15 Gy karşılaştırılabilir toplam radyasyon dozu (kaynak ekseninden 1 cm mesafede) kullanan fakat frak-siyon başına farklı dozlar uygulayan (haftada bir 3.8 Gy dört bölüme karşı 3 hafta arayla 7.2 Gy iki bölüm) iki tedavi rejimi karşılaştırıldı. Her iki grupta benzer sağkalım süresi (19 hafta) ve lokal kontrol süresi ile birlikte, daha kısa bölümlendirme rejimi için hiçbir dezavantaj bulunmuyordu. Tüm hastaların ∼%21’inde meydana gelen ölümcül kanama ile birlikte, komp-likasyon oranı da benzerdi.

YöntemlerHasta açısından tanısal bronkoskopiden daha zorlayıcı olma-dığı için, genelde esnek bronkoskopi ve HDR rejimi kullanan endoluminal brakiterapi poliklinik ortamında gerçekleştirile-bilir. LDR brakiterapi durumunda, genellikle birkaç gün has-tanede yatırılması gerekir.

İşlem için hazırlıklarEsnek bronkoskopi radyasyon için tümör bölgesinin konum-landırılması (lokalize edilmesi) amacıyla gerçekleştirilir. Yük-leme kateterlerinin dış çapı 2–3 mm’dir. Eğer submukozal veya ekzofitik tümör büyümesi nedeniyle bronşlarda subtotal darlık varsa, aplikatörün daha iyi yerleştirilmesi için bazen ba-lon dilatasyonu gerçekleştirilmesi veya diğer rekanalizasyon yöntemlerinin kullanılması gerekir. Bu konudaki tartışmalar

hâlâ devam etmesine rağmen, eğer geçirilmiş lazer tedavisi varsa, brakiterapi tedavisine başlanmadan önce ≥3 gün bek-lenmesi önerilir [38, 39]. Endoluminal ışınlama gözle görünen endobronşiyal tümör uzunluğunun her iki ucunda ≥1 güven-lik sınırı ile temin edilmelidir. HDR brakiterapi durumunda aktif uzunluk, iridyum kaynağının ilk ve son giriş noktası ara-sındaki mesafeye karşılık gelir. Bronkoskopist tarafından tü-mörün distal ucu her zaman görülemediği için, radyasyon uzunluğunun distal uç noktası sık olarak önceki göğüs rönt-genlerinden veya bilgisayarlı tomografi taramalarından tah-min edilmeli ve bronkoskopi süresince floroskopi yoluyla kontrol edilmelidir.

Aplikatörün yerleştirilmesiIşınlama uzunluğu, floroskopi yoluyla dış işaretler ile işaretle-nir. Bronkoskopun çalışma kanalından daha sonra çıkarılacak olan bir kılavuz teli yerleştirilir. Kısmen tıkalı lümen üzerin-den kılavuz telinin ve sonrasında aplikatörün manipülasyonu, özellikle üst lob bronşlarda beceri gerektirir. Bununla birlikte, bu teknikle diğer rekanalizasyon yöntemleri kullanılarak ula-şılamayan bölgelere erişilebilir. Yükleme probunun daha iyi uyumu için, Seldinger tekniğiyle kılavuz teli üzerinden genel-likle 5 mm dış çaplı kısaltılmış bir mide tüpü yerleştirilir. Mide tüpü tümör kitlesinin içine yerleştirilmelidir. Ardından tüp içerisine ışınlama aplikatörü yerleştirilir ve kaymasını önle-mek için burun ucuna bantlanır. Bu işlem görsel floroskopi kontrolü altında gerçekleştirilmelidir.

Yükleme probunun yerleştirilmesinden sonra, bir taklit çekir-dek yerleştirilir ve kateterin tümör kitlesi içine doğru yerleşi-mini belgelemek ve dış işaretler ile belirtilen gerekli ışınlama uzunluğunu tespit etmek için, bir set ortogonal göğüs röntgeni çekilir (Şekil 9). Genellikle kaynak ekseninin ortasından 1 cm mesafede alınan derinlikte tanımlanan tedavi dozuna, radyas-yon onkoloğu tarafından karar verilir [40]. Teknik zorluklar-dan birisi, trakeo-bronşiyal ağacın farklı segmentlerinin lümen çaplarındaki belirgin farklılıktır. Bu farklılıklar için ayarlama yapılması alışılmadık bir durum değildir. Fakat SAITO ve ark. [41], trakeo-bronşiyal ağacın farklı segmentlerinde farklı çap-ları ayarlayarak ve lezyon yerinde doz değerlendirme noktası-nı lümen çapına göre ayarlayarak, bu problemi yanıtlamaya çalıştı.

Taklit çekirdek çıkarıldıktan sonra, iridyum radyasyon kayna-ğına bağlanan aplikatör (çap ∼1 mm) bilgisayar kontrolü altın-da istenen pozisyona ilerletilir, ardından 5 mm aralıklarla ge-riye çekilir. Kaynak her pozisyonda bilgisayarla belirlenen dozu uygulamaya yetecek süre boyunca kalır. Kaynak pozis-yonunu ve giriş süresini değiştirerek, bireysel ve bilgisayar yardımlı doz dağılımı meydana getirilebilir (Şekil 10).

İzlemBrakiterapi seansının maksimal etkisi ∼3 hafta sonra görülür. Bu nedenle, genellikle planlanan tedavi serilerinin bitişinden 3–6 hafta sonra bir bronkoskopi uygulanır.

Brakiterapi endikasyonları ve kontrendikasyonlarıEndikasyonlarBrakiterapinin etkileri gecikmiş olarak ortaya çıkar. İlk etkiler ∼1 hafta sonra görülebilir ve maksimum etkiye ancak ∼3 hafta sonra ulaşılır. Bununla birlikte, brakiterapi olasılıkla uzun süre kalıcı etkiye sahiptir ve diğer tümör lizis tekniklerinden daha büyük doku penetrasyonu bulunmaktadır. Ayrıca bronş du-

ŞEKİL 10. İzodoz dağılımı ile tedavi planlaması (değerler Gy cinsindendir).



varı dışındaki ve kıkırdağın arkasındaki tümörü de yıkıma uğratır. HDR brakiterapi, komşu akciğer parankimini etkile-meden tümör bölgesine kısa süreyle yüksek doz radyasyon temin etme avantajına sahiptir.

Bu teknik tıkayıcı bir tümör kitlesinin acil çıkarılması için en-dike (uygun) değildir. Bu nedenle, yakında trakeal veya bron-şiyal tıkanmaya yol açacak merkezi tümörlerde, tümörü hızlı şekilde yıkıma uğratacak yöntemler veya stent yerleştirme iş-lemi uygulanmalıdır. Sonrasında, hem bronş duvarının için-den hem de dışından tümör üzerine uzun süreli etki meydana getirmek amacıyla brakiterapi gerçekleştirilebilir. Endobronşi-yal brakiterapi kontrendikasyonları, bronşlar ile diğer yapılar arasında fistüllerin bulunmasını veya yakın zamanda fistül oluşma tehlikesini içerir.

Palyatif ortamÇoğu vakada, brakiterapi palyatif ortamda uygulanmaktadır. Performansı kötü olan hastaların metastatik hastalıklarındaki durum budur. Daha sonra birincil veya ikincil malign tümör-ler nedeniyle majör hava yolu tıkanmalarından kaynaklanan nefes darlığını rahatlatmak için, HDR endobronşiyal brakite-rapi değerlendirilir. Maksimal doz EBRT almış olan hastalarda öksürük, hemoptizi ve dispne gibi semptomları rahatlatmak için de endikedir.

Küratif endikasyonlarEğer mikroskobik olarak pozitif rezeksiyon kenarları varsa, cerrahi sonrasında brakiterapi uygulanabilir.

Brakiterapi EBRT’ye endobronşiyal destek olarak da kullanıla-bilir [41–45]. HDR brakiterapisi birincil olarak EBRT ile birlik-te, sıklıkla tıkanıklığı hızlı şekilde rahatlatmak ve ışınlanan normal akciğer dokusunun hacmini azaltmak amacıyla, önce-den tedavi edilmemiş olan hastalarda kullanılmıştır. Brakite-rapi, özellikle ana veya lober bronşun tıkanması nedeniyle oluşan atelektazi gerçek tümör kenarlarını belirsiz hale getir-diği zaman olmak üzere, geniş eksternal (dış) ışınlama sahala-rı nedeniyle normal akciğer dokusunun kalıcı fibrozisini azalt-maya yardım edebilir. Bu işlemin normal dokuların ışınlanma-sını ortalama %32 azalttığı hesaplanmıştır [46]. Lokal darlık tedavisinden ayrı olarak, dış ışınlama ile kombinasyon şeklin-de kullanıldığı zaman, brakiterapinin lokal kontrolü ve sağka-lım süresini artırma potansiyeli vardır. Bugüne kadar yayın-lanmış olan çalışmalardan hiç birisi bu kombine yaklaşımla tedavi edilen seçilmemiş hastalarda sağkalım açısından net bir avantaj göstermemesine rağmen, ek olarak endoluminal braki-

terapi yapılan hastalarda en azından lokal kontrolün daha iyi olduğu endikasyonlar bulunmaktadır [47].

Çok erken yüzeysel kanserlerde, brakiterapi küratif olabilir. Erken evreli küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde (NSCLC) tercih edilen tedavi olarak, cerrahi rezeksiyon yay-gın kabul görmüştür. Bununla birlikte, çoğunlukla gizli karsi-noma in situ veya küçük invaziv endobronşiyal lezyonlar ök-sürük veya hemoptizi gibi semptomlar nedeniyle yapılan bronkoskopi sonucunda şans eseri keşfedildiği zaman, tek ba-şına veya EBRT’ye destek olarak uygulanan HDR brakiterapi [41], iyi sonuçlar, düşük morbidite, düşük maliyet ve hasta açı-sından daha az uygunsuzluk ile birlikte bir tedavi seçeneği sunmaktadır. Özellikle nodal tutulum bulunmayan karsinoma in situ veya sınırlı invaziv tümörlerde, daha derin ve sınırsız penetrasyonu sayesinde HDR brakiterapi kesin tedaviyi tem-sil edebilir. Diğer tedavi yaklaşımlarıyla olduğu gibi, erken evreli NSCLC’de intraluminal brakiterapi konusunda yayınla-mış veriler sınırlıdır [41, 47–51].

Malign olmayan endikasyonlarHDR brakiterapi malign olmayan trakea ve bronş tıkanıklığı için de kullanılabilir. Tipik uygulamalar stent içinde ve çevre-sinde nüks eden granülasyon dokusunun veya akciğer nakli sonrasında bronşiyal anastomozdaki granülasyon dokusunun tedavisidir [52, 53].

EtkinlikPalyatif endikasyonlarda, tüm hastaların %65-95’inde genel düzelme ve semptomların kaybolduğu görülmüştür. Hemop-tizi yüksek başarı oranıyla tedavi edilebilir; bu tıkalı bronşla-rın tekrar açılması için de geçerlidir. Öksürüğün, nefes darlığı-nın ve ağrının düzelmesi daha az derecede gözlendi. Palyas-yon hastaların yüksek oranında korunabilmektedir [35, 39, 43, 45, 54, 55]. Bu durum bronkoskopi (Şekil 11a ve b) veya solu-num fonksiyon testi yoluyla da doğrulanabilir [56–58]. Seçil-miş vakalarda sağkalım avantajı açısından ipuçları bile bulun-maktadır [42, 59].

KomplikasyonlarYerleştirme işlemlerinin akut yan etkileri şiddetli öksürüğü ve artmış bronşiyal sekresyonu içermektedir. Bunlar rutin tanısal esnek bronkoskopi sırasında meydana gelenlerden daha sık değildir. Yükleme kateterinin yerleştirilmesi ve HDR ortamın-da bunu izleyen uzaktan ışınlama işlemi genellikle iyi tolere edilir. Bununla birlikte, kötü performans durumu ve ciddi so-lunum yetmezliği bulunan hastalar, uzamış işlem nedeniyle daha yüksek risk altındadır.

Kılavuz teli veya aplikatör çok şiddetli şekilde yerleştirildiği zaman, geçici plöretik ağrı veya pnömotorakslar bile açıklan-mıştır. Bununla birlikte, bu makalenin yazarı >2,000 yükleme probunun yerleştirilmesi sırasında asla bu tip ciddi yan etkiler gözlemlememiştir.

EBRT ile olduğu gibi [59], terapiden günler veya haftalar sonra radyasyon bronşiti ve stenoz meydana gelebilir ve öksürük veya hırıltı ile belirti verebilir (Şekil 12). Histolojik değişiklik-ler hafif mukoza yangısından ciddi bronşiyal fibrozise kadar değişen durumlardan oluşur. Risk faktörleri büyük hücreli karsinom histolojisini, brakiterapinin küratif amaçlı kullanıl-masını, önceden yapılan lazer rezeksiyonunu ve birlikte bulu-nan harici ışın radyasyonunu içerir [35]. Akciğer kanseri için

ŞEKİL 11. Tümör a) birinci brakiterapi seansından önce ve b) 3 hafta sonra

(ikinci seanstan önce).



HDR EBRT sonrasında hastaların ∼%10’unda genel bronşiyal stenoz meydana geldiği gösterilmiştir [60]. Bu radyasyon son-rası etkilerin tedavisi, inhale steroidler ve antibiyotikler gibi geleneksel tedaviden veya stenoz (darlık) için balon dilatasyo-nu, lazer rezeksiyonu ve stent konulmasını içerir.

Brakiterapinin en önemli potansiyel yan etkileri ölümcül (fa-tal) hemoptizi ve fistül oluşumudur. Bu tip istenmeyen sonuç-lar, ∼%10 genel prevalans ile birlikte hastaların %0–32’sinde bildirilmiştir [56]. Bu rakamların yorumlanması için, yayınlan-mış olan çalışmaların çoğunun randomize olmadığı ve hatta prospektif olmadığı akılda tutulmalıdır. Çalışmalar ön tedavi, kateter yerleştirilmesi, dozajlar, fraksiyonasyon, lokalizasyon ve histoloji ile ilgili farklı seçim kriterlerini kullanmaktadır. Ölümcül hemoptizi meydana gelmesi genellikle hastalığın kendisine bağlı olmayan ve tedavinin bir komplikasyonu ola-rak değerlendirilmektedir. Bununla birlikte, akciğer kanseri-nin doğal sonucu konusundaki veriler çok azdır ve sıklıkla te-davi komplikasyonları ile tümör ilerlemesi arasında ayırım yapmak zordur. Ölümcül hemoptizi insidansının, örneğin pulmoner damarlara tümör invazyonuna bağlı olduğu veya uygulanan ışınlama dozuna ve bölümleme rejimine bağlı ol-duğu, hatta brakiterapi alan hastaların daha uzun sağkalıma bile bağlı olduğu tartışılabilir. Ana kök bronşlarındaki skua-moz histoloji ve tümör lokalizasyonu ölümcül kanamaya yat-kınlık yaratır [61, 62]. Bu lokalizasyon, daha sık kanamalara yönelik daha olumsuz bir seçimi temsil eder. Eksternal ve en-doluminal radyasyon kombinasyonunun kanamaların sıklığı-nı arttırması olasıdır. Bununla birlikte, bir randomize çalışma tek başına eksternal radyoterapiyle kıyaslandığında istatistik-sel olarak anlamlı farklılık gösteremedi [27]. Hemoptizi açısın-dan ilgili faktörlerden birisi radyasyonun lokalizasyonudur, özellikle endobronşiyal brakiterapi aplikatörü ile büyük da-marların çevresindeki trakeo-bronşiyal duvarlar arasındaki direkt temastır [63]. Ayrıca, kaynak ekseninden 10 mm mesa-fede 10 Gy üzerindeki fraksiyon başına doz artışı, kanama ris-kini dramatik olarak artırmaktadır [64].

Genel olarak, ölümcül kanama insidansı yüksektir ve endob-ronşiyal brakiterapinin potansiyel yan etkilerini en aza indir-mek için gösterilen bütün çabalar güçlendirilmelidir. Bununla birlikte, genel dozajlar ve bölümleme ile birlikte, ölümcül ka-namanın endoluminal brakiterapi ile değil, daha uzun sağkalı-mın doğal seyri ile daha fazla korele olduğu görülmektedir.

Genel olarak, endobronşiyal brakiterapinin hastaya çok az ra-hatsızlık veren poliklinik ortamında gerçekleştirilmesi kolaydır

ve özellikle azalmış performans durumu bulunan hastalarda iyi tolere edilen bir tedavi seçeneği olarak değerlendirilebilir.

Diğer endobronşiyal yöntemler ve kemoterapi ile kombinasyonNd-YAG lazer terapisine brakiterapinin eklenmesi lokal kont-rolü artırmaktadır [65]. Ayrıca, erken akciğer kanserinde lazer terapisi ve brakiterapi kombinasyonunun, herhangi birisinin tek başına uygulanmasına göre önemli sağkalım avantajı sağ-ladığı görülmektedir [66]. Bu durum PDT ile 6 hafta sonra HDR brakiterapi kombinasyonu için de rapor edilmiştir [67]. Sistemik kemoterapi ile kombinasyon uygundur ve radyo-sensitizasyon (radyasyona karşı duyarlılık) sağladığı görül-mektedir [68].

YorumHDR formundaki bronkoskopik brakiterapi, endoluminal and paraluminal tümörler için gerçekleştirmesi kolay olan bir po-liklinik tedavisidir. Dispne, hemoptizi dayanılmaz öksürük, atelektazi ve tıkanma sonrası pnömoni gibi semptomları ra-hatlatmada etkilidir. Brakiterapi diğer tüm tümör tedavi yak-laşımlarıyla, örneğin eksternal ışın radyasyonu, Nd-YAG lazer terapisi, PDT veya kemoterapi ile kombine edilebilir ve pal-yasyonun derecesini ve süresini artırabilir. Küçük tümörlerde brakiterapi ile kür sağlanabilir. Ne yazık ki, diğer endobronşi-yal tedavi yaklaşımlarıyla olduğu gibi, deneyim sınırlıdır ve daha fazla randomize çalışmalar gereklidir. Brakiterapi, rad-yasyon onkoloğu ile göğüs hastalıkları uzmanı arasında yakın teması gerektiren, devamlı interdisipliner bir mücadeledir. Optimal doz bölümlemesini ve tekniğin ideal ek kullanımını belirlemek için daha fazla araştırmalar gereklidir.

FOTODİNAMİK TERAPİTemel bilgilerGüneş ışığının iyileştirici gücü ve ışıkla aktifleşen kimyasal bi-leşiklerin tedavi edici etkisi tarih boyunca ve eski uygarlıklar tarafından fark edilmiştir [69]. Bununla birlikte, ışık tedavisi-nin bilimsel temeli (fototerapi) 20’inci yüzyıldan köken alır. 20’inci yüzyıl başlarında, Danimarkalı bir fizikçi olan FINSEN [70], tüberküloz lezyonlarının kış mevsimi boyunca daha sık olarak meydana geldiğini belirtti. Bu onu pek çok durumda, özellikle o zamanlar İskandinavya’da sık olarak meydana ge-len çiçek hastalığı, tüberkülozun kütanöz formları, lupus vul-garis gibi hastalıklarda ışığın etkilerini araştırmaya yöneltti. FINSEN [70] güneş ışığından ve elektrik arkı lambasından ult-raviyole (mor ötesi) spektrumdaki ışığı kullandı ve böylece fototerapinin temellerini attı; 1903’te çalışmasında dolayı Fiz-yoloji ve Tıp dalında Nobel Ödülünü aldı. Bunu Finsen Tera-pisi olarak bilinen ve dünyadaki birçok şehir hastanesinde, özellikle Kopenhag’da (Danimarka), kendisinden sonra The Medical Light Institute (Medikal Işık Enstitüsü) adını alan ışık terapisi bölümlerinin kurulması izledi.

Finsen fototerapisinin gelişimiyle paralel olarak, diğer bilim adamları canlı dokuda ışıkla aktifleşen kimyasal bileşiklerin biyolojik etkileri (fotokemoterapi) üzerine odaklanıyordu. Bu alanda RAAB [71] ve VON TAPPEINER ve çalışma arkadaşla-rı [72–74] infusoria üzerinde kimyasal bileşiklerin etkisini in-celiyordu. İkisi PDT geliştirilmesinde önem taşıyan pek çok gözlem yaptılar.

Akridin kimyasal bileşiğinin paramecia’nın biyolojik davranı-şını etkileyebildiğini ve preparat gün ışığına maruz kaldığı za-

ŞEKİL 12. a) Radyasyon bronşiti ve b) stenoz.



man organizmanın öldüğünü belirttiler. Ayrıca akridin artı ışık ortamında paramecia’nın ölmesi için havanın (oksijenin) ge-rekli olduğunu da keşfettiler. Yazarlar bu fenomene ‘‘Photody-namisch Wirkung’’ (fotodinamik reaksiyon/etki) adını verdi. 1966’da LIPSON ve ark. [75] tarafından bildirilen ilk klinik PDT vakası ile birlikte, 1960’lar ve 1970’ler boyunca bu ve sonraki gözlemler sonucunda deneysel ve klinik PDT evrimleşti. Vaka, hematoporfirin türevinin (HPD) enjeksiyonunu takiben filtre edilmiş ksenon ark lambasına maruz bırakılarak tedavi edilen, büyük, nüks eden, ülserleşen meme tümörüydü.

1970’lerde, pek çok araştırmacı farklı kimyasalların fotodina-mik etkileri ve bunların karşılık gelen aktifleştirici ışığı konu-sunda çalışıyordu. Hayvan modelinde ve klinik durumda foto-dinamik etki sağlamak için, HPD ve kırmızı spektrumdaki ışı-ğın en uygun kombinasyon olduğu ortaya çıktı [76, 77]. DO-UGHERTY ve ark. [78], sistemik HPD uygulamasının ardından ksenon ark lambasından gelen kırmızı ışığa maruz bırakmanın, transplante edilen sıçanlardaki meme tümörünü tümörü çevre-leyen normal dokuda çok fazla değişiklik meydana getirmeden eradike ettiğini (ortadan kaldırdığını) gösterdi. Aynı grup, çe-şitli malign büyümelerde PDT’nin etkinliğini gösteren klinik çalışmalara 1976 yılında Roswell Park Memorial Institute (Buf-falo, NY, ABD) kurumunda başladı [76, 78, 79].

Bronkoskopik PDT uygulaması, HAYATA ve arkadaşlarının operabl erken akciğer kanseri bulunan fakat cerrahi girişimi reddeden bir hastayı tedavi ettiği 1982’de Tokyo Tıp Üniversi-tesi’nde (Tokyo, Japonya) başladı [80]. Tedavi tümörün tam eradikasyonuyla gerçekleştirildi. Yaklaşık dört yıl sonra hasta kanser dışı nedenlerden dolayı öldü [81].

O zamanlarda, PDT klinik çalışmalarının birçoğu deri ve deri-altı kanserlerine odaklanıyordu. Bununla birlikte, yüksek insi-dans, gelişte hastalığın ileri evresi ve yüksek derecede rezeke edilemezlik oranı sayesinde, akciğer kanseri PDT çalışmaların-da hedeflenecek ilk kanserlerden birisi haline geldi [82–85].

Bu kısa tarih, klinik PDT’nin fototerapi ve fotokemoterapi üze-rinden nasıl evrimleştiğini göstermektedir (Tablo 1).

Kanserde PDT’nin tanımı ve etki mekanizmasıPDT, dalga boyu ışığın absorpsiyon bandına karşılık gelen uy-gun bir ışıkla kimyasal fotosensitize edicinin (ilaç) uyarılması-na dayanan bir tedavi yöntemidir. Hücre nekrozuna yol açan fotodinamik reaksiyon tekli (singlet) oksijenin serbestleşmesi-ne ve diğer oksijene bağımlı sitotoksik ajanların oluşumuna bağlı olduğu için, PDT’de oksijen çok önemlidir. PDT’de kan-

ser yıkımı ve tümör nekrozu ile ilgili mekanizma, 30 yılı aşan devamlı araştırma konusu olmuştur. VON TAPPEINER ve ça-lışma arkadaşlarının 20’inci yüzyıl başlarındaki gözlemleri [72–74], fotodinamik fenomende yıkıcı gücü gösteren fotodi-namik etkinin açıklanmasına yol açan temel başlangıç adımla-rıydı. Bununla birlikte, infusozia gibi basit bir organizmadaki ölüm mekanizması ışıkla aktifleşen kimyasalın direkt sitotok-sitesine bağlı olmakla birlikte, memelilerde olduğu gibi komp-leks çoklu sistemleri bulunan türlerde, bu tip doku yıkımının pek çok ek faktöre bağlı olması beklenir. İnsan türlerinde, PDT etki mekanizması ve bunun sonucundaki hücre ölümünün aşağıdakilerle düzenlendiği görülmektedir. 1) ışık ve oksijen ile fotokimyasal etkileşim sonucunda singlet oksijenin ve di-ğer toksik oksijen türlerinin oluşumu. 2) Direkt subsellüler ha-sar ve hücrenin biyomoleküler yapıları. 3) Etkilenen dokunun vasküler kapanması sonucunda indirekt iskemik etkiler ve ya-ralanmalar. 4) Işıkla aktifleşen kimyasalın indirekt etkileri ve yangısal ve bağışıklık yanıtının teşviki. 5) Apopitozis.

Bu nedenle fotodinamik reaksiyon mekanizmalarının hem di-rekt yoldan bozulmuş hücre metabolizması üzerinden hem de indirekt olarak hücre çevresinin ‘‘milieu interior’’ (iç ortamını) meydana getiren vasküler ve hücre dışı sıvısı üzerinden dü-zenlendiği görülmektedir.

YöntemAkciğer kanseri için bronkoskopik PDT, iki aşamalı işlem ola-rak, yani fotosensitizasyon ve ışıklandırma şeklinde gerçekleş-tirilir.

Fotosensitizasyon aşamasıBu aşama hastaya uygun bir fotosensitize edicinin (ilaç) damar içi (intravenöz) uygulamasıyla başarılır. Bronkoskopik PDT için ilk kullanılan fotosensitize edici, porfirin ailesinden türe-tildi. HPD çeşitli doz oranlarında (2–4 mg·kg-1 vücut ağırlığı) damar içi enjeksiyon yoluyla sistemik olarak kullanıldı [85]. Manipülasyon ve saflaştırma sonrasında, HPD Photofrin® (Axcan Pharma Inc., Houdan, Fransa) ve Photosan® (Seehof Laboratorium Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft GmbH, Wesselburenerkoog, Almanya) etiketleri altında ticari satışa sunuldu. Fakat birkaç Photofrin® (Porfimer Sodium) ile-ri evre akciğer kanserinde kullanılmak üzere Gıda ve İlaç Ku-rumu ve Avrupa Birliği Ruhsat Kuruluşları tarafından ruhsat-landırıldı. Şu anda, Photofrin® bronkoskopik PDT için en sık kullanılan fotosensitize edicidir ve uzun süreli güvenlik kayıt-ları bulunmaktadır [69, 85–87]. Önerilen Photofrin® dozu 2 mg·kg-1 vücut ağırlığıdır. Bu dozda ilaç güvenli, güvenilir ve non-toksiktir. Bununla birlikte, yüksek derecede selektif (seçi-ci) değildir ve ayırım yapılmadan ışıklandırma normal komşu bölgelere kollateral zarar vererek bronş duvarlarında ödem ve yangı (inflamasyon) ile sonuçlanabilir.

Klor ailesiPorfirin bazlı fotosensitize ediciler bronkoskopik PDT için kul-lanılan birinci nesil sensitize edicilerdir. Diğer birçok sensitize edici hazırlanmış ve laboratuvar ortamında test edilmiştir; çoğu klinik çalışma seviyesine ulaşmamasına rağmen, birkaç tanesi bu noktaya gelmiştir. Klinik çalışma seviyesine gelenler arasında, bronkoskopik PDT için genel kullanımı olmayan meta-tetra(hidroksifenil)klor (Foscan®; Scotia Pharmaceuti-cals, Stirling, İngiltere) bulunmaktadır. Bir grup, Foscan®’i net başarı ile bir seri hastada uygulamıştır ve hiçbir majör deza-vantajı yoktur [88]. Bununla birlikte, bunun bronkoskopik

TABLE 1 Fotodinamik terapinin evrimi ve ışıkla ilgili tedavilerin tanımı

Tedavi Tanım/bileşen

Helioterapi Tedavi için güneş ışığının kullanılması

Fototerapi Spesifik ışık (örneğin ultraviyole) kullanarak tedavi

Fotokemoterapi Spesifik bir ışık ve kimyasal bir bileşik kullanarak ve hava/oksijen varlığında non-spesifik ışık kullanarak tedavi

Fotodinamik terapi Kimyasal fotosensitize edici ajan (ilaç) + spesifik dalga boyundaki ışığa eşleme (lazer/lazer dışı, örneğin ayrılmış/ayrılmamış ışık) + oksijen (canlı doku ortamında vardır) kullanarak tedavi



PDT için kullanımı konusundaki ayrıntılı bilgiler henüz ya-yımlanmamıştır.

IşıklandırmaIşıklandırma, önceden sensitize edilmiş tümörün spesifik dal-ga boyundaki ışığa bronkoskopik olarak maruz bırakılması-dır. Genel etki tümör nekrozudur. Temel olarak iki ışıklandır-ma yöntemi bulunmaktadır: interstisiyel ve yüzey ışıklandır-ması. Birincisinde ışık uygulaması tümör kitlesi içerisinden; ikincisinde ise tümör yüzeyinden yapılmaktadır (Şekil 13a ve b).

Işık kaynaklarıFotodinamik reaksiyon, uygun dalga boyundaki ışıkla foto-sensitize edicinin aktifleşmesine bağımlıdır. Fotodinamik re-aksiyon için anahtar, spesifik dalga boyundaki ışık ve kimya-sal fotosensitize edici ile absorpsiyon bandı arasındaki uyum-dur. Fotosensitize edici ışık ile kenetlenir, nekroz ve hücre ölümü ile sonuçlanan bir zincir reaksiyon başlatır. Porfirin bazlı fotosensitize ediciyi aktifleştiren ışık, kırmızı ışık spekt-rumu bölgesi içindedir (630 nm). Bu kırmızı ışığın tümöre sağ-lanması için, argon/boya lazerlerini, metal buharı lazerlerini ve daha yakın zamanda diyot lazerlerini içeren pek çok ışık kaynağı kullanılmıştır [89]. Diğer fotosensitize ediciler için, uygun eşlenen dalga boyunda ışık oluşturan diyot lazerler de bulunmaktadır.

Işık temin sistemiLazer tarafından meydana getirilen ve yayılan ışık, silindirik difüzyon yapan ucu veya mikro-lensleri bulunan optik fiberler yoluyla endobronşiyal tümöre uygulanır. Silindirik difüzörler ışığı dairesel olarak dağıtır ve difüzör tümör kitlesi içerisine yerleştirildiği zaman interstisiyel tedavi için kullanılabilir. Mikro-lens ileri yönde ışık yayar ve yüzeysel büyümeleri teda-vi etmek için yüzey uygulaması amacıyla kullanılır (Şekil 14a ve b). Her iki durumda da temin edici fiber, tümöre erişimi sağlayan fiberoptik bronkoskopun biyopsi kanalı üzerinden uygulanır (Şekil 15). Temin noktasındaki ışık dozunun, lezyo-na göre 200 J·cm-1 veya temin cihazının eşdeğer uzunluğu ol-duğu hesaplanmıştır [89]. Bu genellikle 400 mW6500 sn mikta-rından oluşur (1 J = güç (mW) x zaman (sn)).

Anestezi ve enstrumantasyonÖnceden sensitize edilmiş endobronşiyal kanser için erişim yolu, ışık temin eden optik fibere uyum sağlayan, esnek fibe-roptik bronkoskobun (FFB) biyopsi kanalıdır. Bu tip bronkos-

kopik ışıklandırma, aşağıdaki iki yöntemden birisiyle başarıla-bilir. Yöntem 1 FFB’yi hasta normal solunum yaparken topikal anestezi ve sedasyon altında gerçekleştirilir. Bu, bronkosko-pistlerin uyguladığı tanısal bronkoskopiye benzer. Yöntem 2 genel anestezi ve bir jet ventilatör üzerinden veya el ile kontrol edilen enjektör vasıtasıyla sağlanan kontrollü pozitif basınçlı ventilasyonu kullanır. Bu yöntemde, önce açık uçlu sert bron-koskop ventilasyon için trakea içerisine yerleştirilir. Ardından lezyonun kesin olarak görülmesi ve ışıklandırma için bronkos-kop aracılığıyla uygulanır (Şekil 15).

Her yöntemin avantajları ve dezavantajları vardır (Tablo 2). Genel anestezi kullanılması bir anestezist ve daha ayrıntılı ekipman bulunmasını gerektirir, fakat hasta açısından rahat bir ortam sağlar ve ameliyat işlemini kolaylaştırır. Genel anes-tezi ve sert enstrüman kullanılması operatöre daha fazla za-man kazandırır ve lezyonlara daha iyi erişim ile birlikte kitleli tümörlerin ve/veya çoklu lezyonların bulunduğu hastalarda, temin için kullanılan fiberin yer değiştirmesi riskini azaltır. Bununla birlikte, sınırlı miktardaki tek odaklı (unifokal) yü-zeysel lezyonlar topikal anestezi altında FFB kullanılarak ko-laylıkla tedavi edilebilir. Bu makalenin yazarının deneyimine göre, genel anestezi altında kombine sert ve esnek gereçlerin kullanılması, majör hava yolunun (trakea ana kök bronşları-nın) tıkayıcı ekzofitik tümörünün bulunduğu hastalar için en iyi seçenektir. Diğer vakalar için tercih, operatörün deneyimi-ne ve hastanın tercihine bağlıdır.

Bronkoskopik PDT ile ilgili literatür derlemesinin [85] şunları belirttiği görülmektedir. 1) Serileri baskın olarak ileri evre has-talığı ve majör hava yollarının endoluminal tıkanıklıkları bu-lunan hastalardan meydana gelen birçok yazar, genel aneste-ziyi ve bununla ilgili gereçleri kullanmıştır. 2) Erken yüzeysel lezyonları tedavi eden yazarlar topikal anestezi ve FFB kullan-mıştır.

Pratikte bronkoskopik PDT Bronkoskopik PDT için seçilen hastalarda, tanısal bronkosko-piyi ve malign tümörün histolojisini/sitolojisini içeren stan-dart akciğer kanseri çalışması yapılacaktır. Fotosensitizasyon-dan önce, tümörü ve büyüklüğünü ayrıntılandırmak amacıyla beyaz ışık ve (varsa) floresans bronkoskopi kullanılarak ek bronkoskopik inceleme gerçekleştirilir (Şekil 16a ve b). Ana odağa komşu veya daha uzak yerlerdeki birlikte bulunan lez-yonların haritasını çıkarmak amacıyla, bronşiyal ağacın tama-men incelenmesi önemlidir. Fotosensitize edici ilaç uygulan-dıktan sonra, emilimi ve seçici şekilde tümör içerisinde alıko-

ŞEKİL 13. Sağ üst lobda tümör kitlesi a) tümör içerisinde silindirik difüzör ile

birlikte ve b) devam etmekte olan ışıklandırma ile birlikte.

ŞEKİL 14. a) Erken kanserin bronkoskopik görünümü ve b) yüzey ışıklandır-

ması ile birlikte görünümü.



nulması için zaman verilir. Bu latent dönemin süresi büyük oranda fotosensitize edicinin bileşimine (kompozisyonuna) bağlıdır. Photofrin® için bu süre 24–72 saattir. Bu dönemin ar-dında, bronkoskopik ışıklandırma gerçekleştirilir. Bu işlem, önceden açıklandığı gibi önceden sensitize edilmiş tümörün (veya tüm tümör bölgelerinin) lazer ışığına maruz bırakılma-sından meydana gelir.

PDT sonrası tedaviHava yollarının temizlenmesi, debridmanIşıklandırmadan hemen sonra, hava yollarının temizlenmesi-ne, biyopsi forsepsleri kullanarak, ardından aspirasyon ve normal tuzlu su çözeltisi ile lavaj uygulayarak, tedavi edilen bölgeden ve ötesinden debrisin uzaklaştırılmasına dikkat edil-melidir (Şekil 17). İnterstisiyel tedavi gerektiren ekzofitik en-doluminal tıkayıcı tümörlerin bulunduğu hastalarda, bu işle-mi yalnızca ışıklandırmadan hemen sonra değil, aynı zamanda birkaç gün sonra da gerçekleştirmek gerekir. Bu sırada, bron-şiyal tıkanıklığın arkasında toplanan enfekte sekresyonların boşalmasının yanı sıra bir miktar tümör nekrozu da meydana gelir. Kitleli tümörlerin bulunduğu hastalarda hava yollarının temizlenmesi, en etkili olarak sert bronkoskop ve aksesuvarla-rının kullanılmasıyla gerçekleştirilir.

Tekrar ışıklandırmaGerekli görüldüğü zaman, örneğin kalan tümör adaları bulun-duğunda PDT sonrası debridmandan sonra tekrar ışıklandır-manın değerlendirilmesi önemlidir. Bu tip ışıklandırmanın, tümör dokusundaki fotosensitize edici (ilaç) konsantrasyonu-nun terapötik seviyede olması için belirtilen zaman içerisinde (damar için Photofrin® enjeksiyonundan sonra 6-7 gün içinde) olması gerektiği vurgulanmalıdır.

Bronkopulmoner enfeksiyonun önlenmesiBu konu özellikle önemli lober veya segmental tümör tıkanık-lığı (obstrüksiyonu) bulunan hastalarla ilgilidir. Bu tip hasta-larda, PDT sonrası nekroz, hava yolundaki ve özellikle tıkayıcı lezyonun arkasındaki organizmalar için iyi bir kültür ortamı yaratır. Fizyoterapi, solunum egzersizleri ve bazen antibiyo-tiklerin kullanılması gerekebilir.

Bronkoskopik PDT için endikasyonlar ve hasta seçimiTümör onkolojik ve teknik olarak rezeke edilebilir olduğu za-man ve hastanın ameliyat için uygun olması ve onay vermesi koşuluyla, akciğer kanseri için cerrahi rezeksiyonun tercih edi-len tedavi olduğu konusunda genel fikir birliği vardır. Bu göz önüne alınarak, akciğer kanseri popülasyonunun ≤%15–20’si-ni oluşturan hastaların sadece küçük bir kısmında rezeksiyon ameliyatının uygun olabildiği belirtilmelidir. Bu nedenle, ileri evreli hastalığın doğası, kötü genel durum veya tercih sebe-biyle, akciğer kanseri hastalarının %80–85’i inoperabl (ameli-yat edilemez) olarak sınıflanmaktadır. Bu, sadece İngiltere’de yılda >25,000 kişiye karşılık gelen çok büyük bir popülasyon-dur. Bu popülasyonun %50–60’ında tümör merkezîdir, bronş lümenine ilerler, bronkoskopik olarak gözle görülebilir ve bronşiyal biyopsi ile tanı konulabilir. Girişimsel bronkoskopi amacıyla (Bronkoskopik PDT dahil), direkt olarak bronkosko-pi ile tanı konulamayan periferik tümörler olan tip II kanserin aksine, bu makalenin yazarı, bu tümörleri tip I akciğer kanseri olarak sınıflamaktadır.

Bronkoskopik PDT için ön koşul, sitohistoloji yoluyla doğru-lanmış malign endobronşiyal lezyonun varlığıdır. Vurgulama olarak, yalnızca merkezi (tip I) akciğer kanseri bulunan hasta-lar PDT için uygundur. Teorik olarak, eğer genel durumları

TABLO 2 Bronkoskopik fotodinamik terapi için iki ışıklandırma yönteminin karşılaştırması (ayrıntılar için metne bakınız)

Anestezi aygıtı

Hasta açısından kolaylık ve rahatlık

Uygulama kolaylığı

Anestezi riski

OF yerinden oynaması/

öksürük riski

Hava yolu temizliği

Komplikasyon (kaza ile başa çıkma)

Ekipmanın karmaşıklığı

Işıklandırma/debridman

sonrası

FFB/topikal ±± (zamana

bağlı)± + -/olası - (yeterli değil) - Zor

Sert + FFB/Genel

++ ++ + - + (iyi) ++ (çok yeterli) + Kolay

OF: optik fiber; FFB: esnek fiberoptik bronkoskop. ±: hafif/daha fazla veya daha az pozitif; +: pozitif; -: negatif; ++: çok pozitif.

ŞEKİL 15. Kombine sert ve esnek bronkoskop kullanılan bronkoskopik foto-

dinamik terapi. Ucundaki difüzör ile birlikte optik fiberin ışıklandırma için fiberoptik

bronkoskobun biyopsi kanalından çıkışına dikkat edin.

ŞEKİL 16. a) Sol üst lob karsinoid vakasının beyaz ışıklı bronkoskopik görü-

nümü. b) daha yaygın mukoza değişikliği gösteren aynı vakanın Xillix LIFE-Akciğer

Floresans Endoskopi Sistemi (Xillix Technologies Corp., Richmond, BC, Kanada)

kullanılarak yapılan floresans bronkoskopi görünümü.



bronkoskopik operasyona izin veriyorsa, tip I akciğer kanseri bulunan her hastada PDT endikedir. Pratikte ise, şu anda Bronkoskopik PDT için hastalığın büyüklüğüne ve evresine göre cerrahi için uygun olmayan hastalardan (inoperabl/reze-ke edilemez hastalar) seçim yapılmaktadır. Bu inoperabl has-talar iki gruba ayrılır. 1) Gelişte ileri evreli hastalığı (evre III ve IV) bulunanlar [90] (grup/alt tip A). Onkolojik olarak rezeke edilemez olmaları nedeniyle bu hastalar inoperabldır. 2) On-kolojik ve teknik olarak rezeke edilebilir kanserleri bulunan fakat çeşitli nedenlerden dolayı cerrahi rezeksiyon için uygun olmayan, erken evreli hastalığı bulunanlar (grup/alt tip E).

PDT her iki grupta da endikedir fakat farklı amaçlarla uygu-lanmaktadır. Grup A hastalar için amaç semptomların rahatla-tılması iken, grup E hastalar için amaç sağkalım yararı ve kü-ratif niyettir.

Grup A hastalarGrup A hastalarının çoğunluğunda tıkayıcı endobronşiyal lez-yon vardır ve genellikle nefes darlığı, öksürük ve hemoptizi ile birlikte semptomatiktir; tıkanıklığın azaltılması semptomları azaltacaktır (Şekil 18). 1980’lerdeki bronkoskopik PDT başlan-gıç çalışması, majör tıkanıklıklara sebep olan endoluminal ek-zofitik tümörleri bulunan semptomatik hastalara yönelikti [83]. Sonraki ve daha yakın zamandaki deneyimler ışığında, bu gruptaki PDT endikasyonları daha katı hale gelmiştir. Bu-günkü seçim kriterleri şunlardan oluşmaktadır: 1) mevcut veya yakında ortaya çıkacak ilgili semptomlar ile birlikte ino-perabl/rezeke edilemeyen tümörün bulunduğu hastalar; 2) İyi performans durumu bulunan hastalar (Karnofsky per-formans durumu indeksi >%50 veya Dünya Sağlık Örgütü

(WHO) ölçeği ≤ 3); ve 3) toraks dışı metastatik hastalığı bulun-mayan hastalar.

Geçirilmiş cerrahi operasyon, kemo-/radyoterapi veya diğer endoluminal terapiler ihraç (çıkarma) kriterlerini meydana ge-tirmez. Işıklandırma için bronkoskopik olarak lezyona erişile-bilmesi koşuluyla, küçük hücreli kanser dahil tüm histolojik tipler PDT’ye yanıt verir.

Grup E hastalarBronkoskopik PDT kapsamında, tümörlerin bronşiyal ağaca sınırlı olduğu ve derinlik olarak iç bronş duvarına sınırlı oldu-ğu vakaları açıklamak için erken kanser terimi kullanılmakta-dır. Yukarıdaki tanıma göre, standart araştırma yöntemlerinin erken evreli kanserin kesin tanısını sağlamayabileceğini vur-gulamak gerekir. Bronş epitelinin yüzeysel tabakalarını tutan karsinoma in situ radyolojik olarak gizli olabilir ve beyaz ışık kullanarak incelendiği zaman bronkoskopik olarak görülebi-lir. Ayrıca yüzeysel senkron (multifokal) endobronşiyal lez-yonları bulunan bir vakanın, bronkoskopik PDT açısından, standart tümör nodu sınıflamasına dayanarak bile erken evre-li kanser olarak değerlendirilmesi gerektiğini [90], evre I ola-rak sınıflanamayacağını vurgulamak gerekir.

Yakın zamanda geliştirilmiş olan iki yöntem, erken kanserin bronkoskopik tanısına katkı yapmaktadır. Floresans bronkos-kopi. Beyaz ışıklı olana göre daha büyük ayırt etme gücü ile birlikte mavi ışık kullanır. Bu yöntem mukoza anormallikleri-ni beyaz ışıklı bronkoskopiden daha doğru şekilde gösterir [91, 92] ve hem PDT öncesi erken endobronşiyal kanser tanısı için hem de tedaviye verilen yanıtı izlemek için kullanılır. İkin-ci gelişme endobronşiyal ultrasonografidir. Bu yöntem bronş

ŞEKİL 17. a) Neredeyse tamamen sağ ana bronşu tıkayan tümörü gösteren

bronkoskopi görünümü. b) Bronkoskopik fotodinamik terapiden 1 ay sonra bron-

şun temizlenmesi. c) Bronkoskopik fotodinamik terapiden 1 hafta sonra çıkarılan

fibrin pıhtısı ile karma tümör debrisi.

ŞEKİL 18. a) Sağ ana bronşta tıkayıcı tümörün beyaz ışıklı bronkoskopi görü-

nümü. b) Sağ akciğerin tam kollapsını (atelektazi) gösteren aynı hastanın tedavi

öncesi göğüs röntgeni. c) Tedaviden 1 hafta sonra beyaz ışıklı bronkoskopi görünü-

mü. d) Tedavi sonrası göğüs röntgeni.



duvarının tümöral tutulumun derinliği konusunda görüntüle-me ve tahmin olanağı sağlar [93–95].

Makalenin yazılması sırasında, erken evreli akciğer kanserin-de bronkoskopik PDT endikasyonları ile ilgili olarak bir mik-tar konsensus vardır. Bunlar: 1) genel durumları kendilerine rezeksiyon cerrahisi önerilmesini önleyecek şekilde yüksek risk kategorisine sokan; 2) yetersiz beklenen ameliyat sonrası (rezeksiyon sonrası) solunum fonksiyonları bulunan (bu tip hastalar ameliyatla iyi düzelme gösterebilir fakat ameliyat sonrasında kabul edilemez derecede yaşam kalitesi ile birlikte solunumu sıkıntılı hale gelebilir); 3) cerrahi rezeksiyonu tek-nik olarak imkansız veya çok geniş akciğer parankimi kaybına yol açacak olan multifokal endobronşiyal erken kanseri bulu-nan; 4) önceki kapsamlı cerrahi rezeksiyonu takiben erken ev-reli metakronöz kanser ortaya çıkan; ve 5) cerrahi rezeksiyon-dan çekinen fakat PDT için onay veren hastalardır.

Erken akciğer kanseri bulunan bazı hastalar öksürük, kanlı balgam ve nefes darlığı ile gelir. Sonuncusu genellikle endob-ronşiyal tümörlerle ilgili değildir, fakat kronik obstrüktif akci-ğer hastalığı gibi birlikte bulunan durumlarla ilişkilidir.

Sonuçlar/seyirBronkoskopik PDT sonuçları aşağıdaki parametreler kullanı-larak değerlendirilmektedir: 1) mortalite ve morbidite; 2) teda-viye lokal patolojik yanıt; ve 3) hasta tatmini ve klinik etki.

Mortalite ve morbiditeYıllar boyunca elde edilen deneyim göstermiştir ki, bronkos-kopik PDT güvenli bir tedavi yöntemidir. Teknik olarak bron-koskopistlerin büyük çoğunluğu işlem konusunda ustalaşmış-tır. İşlem ile ilişkili hiçbir ölüm bulunmamaktadır ve 30 günlük mortalite oranı (ampirik olarak cerrahi ameliyatlara göre ayar-lanır) <%1’dir (Tablo 3). Dünya literatüründen 25 yayın ile il-gili ve kanser için yaklaşık 2,000 bronkoskopik PDT işlemi ya-pılan 1,153 hastadan meydana gelen yakın zamandaki bir der-leme makalesi [85] bunu doğrulamaktadır.

Bronkoskopik PDT’nin önemli ters reaksiyonları Tablo 3’te su-nulmaktadır. Bronkoskopik PDT morbiditesi büyük oranda deri yanığına bağlıdır, örneğin güneş ışığına maruz kalan de-rinin fotosensitivite reaksiyonu. Bu, çok merkezli bir çalışma-da Photofrin® ile bronkoskopik PDT için %20 olarak bildiril-miştir. Deri yanığı, özellikle sınırlı yaşam beklentisi bulunan kanser hastalarında klinik PDT açısından önemli bir dezavan-taj ve yasaklayıcı faktör olabilir. Bununla birlikte, danışmanlık ve hastaya güneşe maruz kalmaktan kaçınması yönündeki dü-zenli hatırlatmalar yoluyla insidansı önemli derecede azaltıla-bilecek, kaçınılabilen bir komplikasyon olduğu vurgulanmalı-dır. Yorkshire Lazer Merkezi’nde (YLC; Goole, İngiltere), siste-mik olarak uygulanan fotosensitize edici kullanılan toplam yaklaşık 500 PDT ile birlikte, farklı serilerdeki deri yanığı insi-

dansı tutarlı şekilde %3.5–5.3 olmuştur. Ayrıca son 50 hastada, hiçbir deri yanığı olgusu kaydedilmemiştir.

Literatürde bildirilen diğer bronkoskopik PDT komplikasyon-lar Tablo 3’te listelenmektedir.

Tedaviye lokal patolojik yanıtGelenek olarak, tedaviye lokal yanıt, tedavi edilen bölge mak-roskopik ve mikroskopik olarak (sitoloji/histoloji yoluyla) tü-mörden temizlendiği zaman, tam yanıt/remisyon (CR) olarak tanımlanmaktadır. Tedavi sonrasında tümörün makroskopik büyüklüğü ≥%50 azaldığında, fakat sitoloji/histoloji malignite varlığını gösterdiğinde, kısmi (parsiyel) yanıt/remisyon (PR) meydana gelmektedir. Tümörün büyüklüğünde çok az (<%50) veya hiç değişiklik olmadığında ve histoloji değişmeden kaldı-ğında, hiçbir yanıt meydana gelmez.

CR ve PR’nin kesin ölçütler olmadığı fakat bununla birlikte tedavinin izlenmesi açısından ve hastanın ek tedavileri için ka-rar vermede yararlı bir kavram olduğunu belirtmek gerekir. Ayrıca, yanıtın süresiyle ve ilgili semptomatik rahatlamayla ölçüldüğü zaman, CR veya PR olarak tedaviye yanıtın anlamlı hale geldiğini de belirtmek gerekir.

Hasta tatminiHasta tatmini seviyesi, tedavinin sübjektif değerlendirmesinin yanı sıra genel bakım kalitesini yansıtır; bu nedenle bunların kaydedilmesi önemlidir.

Klinik etkiler ve sağkalımİleri evre hastalığı bulunan hastalarİleri hastalığı ve önemli endoluminal bronşiyal tıkanıklığı bu-lunan hastalarda, PDT tıkanmayı ve buna bağlı semptomları rahatlatabilmektedir. Tıkanmanın rahatlatılmasına paralel ola-rak, solunum fonksiyonunda ve radyolojik temizlikte düzelme vardır [87] (Şekil 18). Patolojik olarak, histolojiden bağımsız olarak tamamında PR ve bazılarında CR bulunmaktadır [85–87]. Genellikle, sağkalım hastalığın evresine bağlıdır. Ek ola-rak, iki hasta alt setinin sağkalım yararı elde ettiği gösterilmiş-tir. Birincisi, iyi performans durumu olanlar (<2 WHO ölçeği veya >50 Karnofsky indeksi) ve ikinci olarak, toraks dışı me-tastazı bulunmayan hastalar [87, 96]; histolojinin sağkalımı et-kilemediği görülmektedir. Bronkoskopik PDT için sevk edilen vakaların genel çoğunluğunda NSCLC bulunmakla birlikte, endoluminal tümör bulunması ve yukarıda bahsedilen kriter-lerin karşılanması şartıyla, küçük hücreli kanser hastaları da işlemden yarar görebilir. Bu tip bazı vakalarda, Bronkoskopik PDT kemoterapi ile birlikte [81, 87, 95] veya kemo-/radyotera-piyi takiben gerçekleştirilmiştir. Aslında, ileri evre tip I NSCLC bulunan hastalar, kemo-/radyoterapi sonrası tümör nüksü ne-deniyle PDT için sevk edilmektedir. İleri, inoperabl kanserli 100 hastadan oluşan bir seride[87], %85’ine PDT için sevk edil-meden önce kemo-/radyoterapi uygulanmıştı. Bunlar arasın-

TABLO 3 Bronkoskopik fotodinamik terapi (PDT) mortalitesi ve morbiditesi Seriler Ref. Mortalite Komplikasyonlar

Operatif 30 gün Deri yanığı% Kanama % Solunum Diğer

Kişisel seriler 160 hasta# [87, 96] 0 1(0.6) 4 0 8 (5) 0

Literatür derlemesi 1153 hasta¶ [85] 0 10(<0.9) 5-41+ 2.4 FH 0.3 30 (29) 1 Anafilaktik

Veriler aksi belirtilmedikçe n veya n(%)olarak sunulmaktadır. FH: Ölümcül kanama. #: 280 PDT; ¶: yaklaşık 2000 PDT; +: derleme makalelerinin %40’ı konuyu belirtmemektedir.



daki bazı vakalarda tümörün endobronşiyal bileşeninin kemo-/radyoterapiye yanıtsız olması ve tedavi sonrası bronkosko-pik incelemede endoluminal hacmin değişmeden kalması il-ginçtir. Bu gözlemler, kemo-/radyoterapiye karşı direncin veya yanıt eksikliğinin PDT’ye karşı yanıttaki eksikliği belirt-mediğini göstermektedir. Bunlar PDT ile kemo-/radyoterapi arasında hiçbir uyumsuzluk bulunmadığını da göstermekte-dir.

Erken evreli kanseri bulunan hastalarErken akciğer kanseri bulunan birçok hasta asemptomatiktir ve bu alt gruptaki sonuçların tespiti patolojik yanıta ve sağka-lıma dayanmaktadır. Genel olarak, değişen sürelerle olmasına rağmen, tüm hastalarda CR başarılmaktadır. Erken evreli bronşiyal kanserde floresans bronkoskopi yardımı olmadan tedaviye yanıtın izlenmesinin zor olduğu belirtilmelidir. Bu-nun nedeni, tek başına beyaz ışıklı bronkoskopi kullanılmasıy-la, tedavi edilen bölge lokalizasyonunun numune almak için kullanılmasının olanaksızlığıdır. Ayrıca, floresans endoskopi olmadığında, yeni gelişen erken kanser ya gözden kaçacak ya da önceden tedavi edilmiş bölgede olduğu varsayılacaktır. Bronkoskopik PDT, bronş duvarına sınırlı erken yüzeysel ak-ciğer kanseri bulunan hastalarda, hastalığın kürü için uzun sağkalım sağlayabilir. Tokyo Tıp Üniversitesi erken akciğer

kanserinde Bronkoskopik PDT konusunda en büyük deneyi-me sahiptir ve bu tip hastalarda yaklaşık %60 genel 5 yıllık sağkalım ve >%90 kansere spesifik sağkalım göstermiştir [81, 97]. Bu makalenin YLC’deki yazarlar grubu da, daha küçük serilerle kıyaslanabilir sonuçlar göstermiştir [96]. Erken kanser için bronkoskopik PDT yapılan 650 hastayı içeren, dünya lite-ratüründen 12 makalenin derlemesi [85], vakaların >%50’sin-de >5 yıllık uzun sağkalımın başarıldığını göstermektedir. Bu makalenin yazarlarının inancına göre, uzun süreli yanıtın tu-tarsızlığı tümörün “erken” oluşunu tanımlamadaki güçlüğe bağlıdır.

YorumlarBronkoskopik PDT’nin halen çalışılan ve ruhsat alınan sensiti-ze ediciler kullanılarak, merkezi tip (tip I) akciğer kanseri için güvenli ve etkili bir tedavi yöntemi olduğunu ifade etmek için yeterli kanıt bulunmaktadır; Photofrin® (Porfimer Sodium) en sık kullanılanıdır. Fotosensitivite deri reaksiyonu (deri yanığı) engelleyici bir faktör olmamalıdır; etkili danışmanlık verilerek bunun insidansı ve şiddeti en düşük orana indirilebilir.

Bronkoskopik PDT için ön koşul bronşiyal ağaçta belirlenebi-len kanser ve sitoloji/histoloji yoluyla bunun malignitesinin doğrulanmasıdır.

TABLE 4 Akciğer kanserlerinde terapötik endoskopi endikasyonları

EndikasyonlarLazer yardımlı

rezeksiyonYüksek frekanslı

elektrokoterPDT Kriyoterapi Silikon stentler Brakiterapi

Akut dispne ile birlikte trakeal tümör

++++ +++ NO NO NO NO

Akut dispne olmadan trakeal veya bronşiyal tümör

++++ ++++ + +++ NO +++

Distal tümör 6fiberoskop +++ +++ NO ++++

İnfiltratif tümör NO ++ ++++ ++ NO ++++

Erken evreler + +++ +++ ++++ NO ++++

Koagülasyon +++ hemen +++ hemen +/++ gecikmiş ++++ Mümkün ++++gecikmiş

Eksternal bası NO NO NO NO ++++ ++

PDT: fotodinamik terapi; NO: endikasyon yok; +: hafif pozitif; ++: kuvvetli pozitif; +++: çok kuvvetli pozitif; ++++: son derece kuvvetli pozitif

TABLE 5 Akciğer kanserlerinde sonuçlar

SonuçlarLazer yardımlı

rezeksiyonYüksek frekanslı

elektrokoterPDT Kriyoterapi Silikon stentler Brakiterapi

Hemoptizi kontrolü 60 90 50-60# 65-86 mümkün 80

Semptom düzelmesi 80-90 50-60 70 66 90 85

PFT düzelmesi 85 73 18-25¶ 50 71 80

Hava yolu temizlenmesi 90; hemen 84; hemen 50-60;gecikmiş 75;gecikmiş 90; hemen 80;gecikmiş

Fayda süresi, ay 2-3 ND 6-8 3-4 4 6.5

Tekrarlayabilirlik Evet Evet Evet Evet Evet Evet+

Küratif etkilerEvet (seçilmiş

vakalarda)Evet (80) Evet (77-85) Evet (81) Hayır Evet (84)

Veriler aksi belirtilmedikçe % olarak sunulmaktadır. PDT: fotodinamik terapi; PFT: solunum fonksiyon testleri; ND: yapılmadı. #:yalnızca submukozal damarlar sebep olduğunda.: bronşu tıkayıcı vakalarda; +:seçilmiş vakalarda



Bronkoskopik PDT merkezi tip (tip I) kanseri bulunan iki grup hastada endikedir. 1) İlerlemiş hastalığı veya mevcut ve/veya yakında ortaya çıkacak semptomları bulunan hastalar. Bu gruptaki amaç semptomların hafifletilmesidir ve PDT’nin bu amacı başardığı gösterilmiştir. Hiçbir toraks dışı metastazı bu-lunmayan ve iyi performans durumu olan hastalar sağkalım yararı görecektir. Bu tip vakalara Nd-YAG lazer gibi diğer bronkoskopik tedavi önerilmelidir. 2) Erken evreli kanseri bu-lunan hastalar. Bunlardaki amaç, küratif niyettir ve PDT’nin uzun sağkalımı sağladığı ve potansiyel olarak hastalık tedavi-sini sağlayabileceği gösterilmiştir.

Son yorumBu makalede belirtildiği gibi, kriyoterapi, brakiterapi ve foto-dinamik terapi, endoluminal tümörleri tedavi etmek için üç farklı tekniği temsil etmektedir. Bunlardan hiçbirisi mükem-mel değildir ve her birisinin spesifik endikasyonları vardır. Ne yazık ki, hiçbir karşılaştırmalı çalışma yayımlanmamıştır. Tab-lo 4 ve 5 endikasyonları ve diğerlerine kıyasla her yöntemin sonuçlarını özetlemeye çalışmaktadır. Birçok durumda bu yöntemler, özellikle kriyoterapi, brakiterapi, fotodinamik tera-pi ile birlikte brakiterapi birbirini tamamlayıcı olmalıdır. Akci-ğer kanserlerinin tedavisinde endoskopik yöntemlerin yar-dımcı rolünü arttırmak için, bu endoskopik yöntemlerin ke-moterapi ile kombinasyonu kapsamlı şekilde test edilmelidir.

TEŞEKKÜRLERYazarlar İngilizce’deki yardımlarından dolayı G. Collier’e (Car-diff, İngiltere) teşekkürlerini sunar. K. Moghissi, metin üzerin-deki editörlük çalışmasından dolayı K. Dixon’a ve sekreterlik işlerinden dolayı E. Binnington ve J. Melvin’e teşekkür eder.

KAYNAKLAR 1 Arnott J. On the Treatment of Cancer Through theRegu-

lated Application of an Anaesthetic Temperature.Lon-don, J. Churchill, 1851; p. 32.

2 Rowbotham G, Haigh AC, Leslie WG. Cooling canula foruse in treatment of cerebral neoplasms. Lancet 1959; 1: 12.

3 Gage AA. : Cryotherapy for cancer. In: Rand R, Rinfret A,Von Leden H, eds. Cryosurgery. Springfield, Charles C.Thomas, 1968; pp. 376–387.

4 Cooper IS, Lee A. Cryothalamectomy-hypothermic co-agulation:a technical advance in basal ganglia surgery.Preliminary report. J Am Geriatr 1962; 9: 714.

5 Sanderson DR, Neel HB, Payne WS, Woolner LB.Cryotherapy of bronchogenic carcinoma. Report of a case.Mayo Clin Proc 1975; 50: 435–437.

6 Sanderson DR, Neel HB, Fontana RS. Bronchoscopic-cryotherapy. Ann Otol 1981; 90: 354–358.

7 Rodgers BM, Moazam F, Talbert JL. Endotracheal cryo-therapyin the treatment of refractory airways strictures. AnnThorac Surg 1983; 35: 52–57.

8 Carpenter RG, Neel HB, Sanderson DR. Cryotherapy of-bronchopulmonary structures. Chest 1977; 72: 279–284.

9 Homasson JP, Renault P, Angebaut M, Bonniot JP, Bell NJ.Bronchoscopic cryotherapy for airway strictures caused bytumors. Chest 1986; 90: 159–164.

10 Vergnon JM, Guichenez Ph, Fournel P, Emonot A.Efficiency of cryotherapy in bronchial tumors. Am RevRespir Dis 1990; 141: A402.

11 Eichler B, Savy FP, Melloni B, Germouty JD.De´sobstruction tumorale par cryothe´rapie souple.[Tumoral tracheo-bronchial deobstruction by cryotherapyusing a flexible catheter]. Presse Med 1988; 17: 2138–2139.

12 Maiwand MO, Homasson JP. Cryotherapy for tracheo-bronchialdisorders. Clinics in chest medicine 1995; 16:427–443.

13 Homasson JP, Thiery JP, Angebault M, Ovtra-cht L,Maiwand A. The operation and efficacy of cryosurgical,nitrous oxide-driven cryoprobe. I. Cryo-probe physicalcharacteristics: their effects on cell cryo-destruction.Cryobiology 1994; 31: 290–304.

14 Walsh D, Maiwand O, Nath A, Lockwood P, Lloyd M,Saab M. Bronchoscopic cryotherapy for advanced bronchialcarcinoma. Thorax 1990; 45: 509–513.

15 Homasson JP, Pecking A, Roden S, Angebaut M,Bonniot JP. Tumor fixation of bleomycin labeled with 57cobalt before and after cryotherapy of bronchial carcinoma.Cryobiology 1992; 29: 543–548.

16 Vergnon JM, Schmitt T, Alamartine E, Barthelemy JC,Fournel P, Emonot A. Initial combined cryotherapy andirradiation for unresectable non-small cell lung can-cer.Chest 1992; 102: 1436–1440.

17 Mathur P, Wolf KM, Busk MF, et al. Fiberoptic broncho-scopiccryotherapy in the management of tracheobron-chialobstruction. Chest 1996; 110: 718–723.

18 Forest V, Peoc’h M, Campos L, Guyotat D, Vergnon JM.Effects of cryotherapy or chemotherapy on apopto-sis in anon-small-cell lung cancer xenografted into SCID mice.Cryobiology 2005; 50: 29–37.

19 Vergnon J-M. How I do it: bronchoscopic cryotherapy. JBronchol 1995; 2: 323–327.

20 Mazur P. The freezing of biological systems. Science 1970;168: 939–949.

21 Neel HG, Farrell KH, Payne WS. Cryosurgery of respi-ratorystructures 1-cryonecrosis of trachea and bronchus.Laryngoscope 1973; 83: 1062–1071.

22 Vergnon JM. Cryothe´rapie endobronchique: techniques etindications. [Endobronchial cryotherapy: techniques andindications]. Rev Mal Respir 1999; 16: 619–623.

23 Homasson JP. Bronchoscopic cryotherapy. Journal Bronchol1995; 2: 145–153.

24 Schumann C, Mattfeldt T, Hetzel M, Hetzel J, Lepper PM.Improving the diagnostic yield of endobronchial bi-opsiesby flexible cryoprobe in lung cancer-comparison offorceps and cryoprobe technique. Eur Respir J 2004; 24:Suppl. 48, S491.

25 Deygas N, Froudarakis M, Ozenne G, Vandevenne A,Fournel P, Vergnon JM. Cryotherapy in early superfi-cialbronchogenic carcinoma. Chest 2001; 120: 26–31.

26 Ikekawa S, Ishihara K, Tanaka S, Ikeda S. Basic stud-ies ofcryochemotherapy in a murine tumor system. Cryobiology1985; 22: 477–483.

27 Yankauer S. Two cases of lung tumor treated broncho-scopically.N Y Med J 1922; 741.

28 Henschke UK. Interstitial implantation in the treatment ofprimary bronchogenic carcinoma. Am J Roentgenol 1958; 79:81–89.

29 Henschke UK, Hilaris BS, Mahan GD. Remote afterload-ingwith intracavitary applicators. Radiology 1964; 83: 344.



30 Hilaris BS, Nori D, Anderson LL. An Atlas ofBrachyther-apy: Clinical Applications in Cancer of theLung. New York, Macmillan, 1988; pp. 184–202.

31 Bergner A, Stief J, Holdenrieder S, et al. Effects of single-doseirradiation on bronchial epithelium: a comparison ofBEAS 2B cell monolayers, human organ cultures, and-Goettinger minipigs. Rad Res 2003; 160: 647–654.

32 Kotsianos D, Bach D, Gamarra F, et al. High-dose rate-brachytherapy: dose escalation in three-dimensional miniorgansof the human bronchial wall. Int J Radia-tionOncology Biol Phys 2000; 46: 1267–1273.

33 Fischer R, Huber RM. Interventional bronchoscopy:En-doluminal brachytherapy in central lung cancer. Pro-gRespir Res 2000; 30: 146–158.

34 Nag S, Kelly JF, Horton JL, et al. Brachytherapy forcarci-noma of the lung. Oncology 2001; 15: 371.

35 Speiser B, Spratling L. Intermediate dose rate remoteaf-terloading brachytherapy for intraluminal control of-bronchogenic carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;18: 1443–1448.

36 Speiser BL. Advantages of high dose rate remote after-loadingsystems: physics or biology. Int J Radiat Oncol Bi-olPhys 1991; 20: 1133–1135.

37 Huber RM, Fischer R, Hautmann H, et al. Palliativeendo-bronchial brachytherapy for central lung tumors: apro-spective, randomized comparison of two fractionation-schedules. Chest 1995; 107: 463–470.

38 Miller JI Jr, Phillips TW. Neodymium:YAG laser and-brachytherapy in the management of inoperable bron-chogeniccarcinoma. Am Thorac Surg 1990; 50: 190–195.

39 Spratling L, Speiser BL. Endoscopic brachytherapy. ChestSurg Clin N Am 1996; 6: 293–304.

40 Nag S, Abitbol AA, Anderson LL, et al. Consensusguide-lines for high dose rate remote brachytherapy incervical, endometrial, and endobronchial tumors. ClinicalRe-search Committee, American Endocurietherapy Society.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27: 1241–1244.

41 Saito M, Yokoyama A, Kurita Y, Uematsu T, Miyao H,Fujimori K. Treatment of roentgenographically occul-tendobronchial carcinoma with external beam radiother-apyand intraluminal low dose rate brachytherapy. Int J RadiatOncol Biol Phys 1996; 34: 1029–1035.

42 Huber RM, Fischer R, Hautmann H, Pollinger B,Haüßinger K, Wendt T. Does additional brachy-therapyimprove the effect of external irradiation? A prospective,randomized study in central lung tumors. Int J Radiat OncolBiol Phys 1997; 38: 533–540.

43 Hemandez P, Gursahaney A, Roman T, et al. High doser-ate brachytherapy for the local control of endobronchi-alcarcinoma following external irradiation. Thorax 1996; 51:354–358.

44 Yokomise H, Nishimura Y, Fukuse T, et al. Long-term-remission after brachytherapy with external irradiation forlocally advanced lung cancer. Respiration 1998; 65: 489–491.

45 Aygun C, Weiner S, Scariato A, Spearman D, Stark L.Treatment of non-small cell lung cancer with external-beam radiotherapy and high dose rate brachytherapy. Int JRadiat Oncol Biol Phys 1992; 23: 127–132.

46 Bastin KT, Mehta MP, Kinsella TJ. Thoracic volumera-diation sparing following endobronchial brachytherapy:

a quantitative analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25:703–707.

47 Marsiglia H, Baldegrou P, Lartigau E, et al. High dose ratebrachytherapy as sole modality for early-stage en-dobronchialcarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47:665–672.

48 Sutedja G, Baris G, van Zandwijk N, Postmus PE. High-doserate brachytherapy has a curative potential in pa-tientswith intraluminal squamous cell lung cancer. Respiration1994; 61: 167–168.

49 Tredaniel J, Hennequin C, Zaleman G, et al. Prolonged-survival after high dose rate endobronchial radiation for-malignant airway obstruction. Chest 1994; 105: 767–772.

50 Perol M, Caliandro R, Pommier P, et al. Curative irra-diationof limited endobronchial carcinomas with high-doserate brachytherapy. Results of a pilot study. Chest 1997;111: 1417.

51 Vonk-Norordegraaf A, Postmus PE, Sutedja TG.Bronchoscopic treatment of patients with intralu-minalmicroinvasive radiographically occult lung can-cer noteligible for surgical resection: a follow-up study. Lungcancer 2003; 39: 49–53.

52 Kramer MR, Katz A, Yarmolovsky A, Schifter D, Fenig E.Successful use of high dose rate brachytherapy for nonmalignantbronchial obstruction. Thorax 2001; 56: 415–416.

53 Kennedy AS, Sonett JR, Orens JB, et al. High dosebrachy-therapy to prevent recurrent benign hyperplasia inlung transplant bronchi: theoretical and clinical considera-tions.J Heart Lung Transplant 2000; 19: 155–159.

54 Schray MF, Mcdougall JC, Martinez A, et al. Manage-mentof malignant airway compromise with laser and low doserate brachytherapy. The Mayo Clinic experi-ence. Chest1988; 93: 264.

55 Taulelle M, Chauvet B, Vincent P, et al. High dose rateen-dobronchial brachytherapy: results and complications in189 patients. Eur Respir J 1998; 11: 162.

56 Kelly JF, Delclos ME, Morice RC, Huaringa A, Allen PK,Komaki R. High-dose-rate endobronchial brachy-therapyeffectively palliates symptoms due to airway tu-mors: the10-years M.D. Anderson Cancer center experi-ence. Int JRadiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 697–702.

57 Escobar-Sacristań JA, Granda-Orive JI, Gutie´rrez Jimeńez T,Delgado JM, Rodero Banos A, Saez Valls R. Endobronchialbrachytherapy in the treatment of malig-nant lung tumours.Eur Respir J 2004; 24: 348–352.

58 Goldman JM, Bulman AS, Rathemell AJ, Carey BM,Muers MF, Joslin CA. Physiological effect of endobronchialra-diotherapy in patients with major airway occlusion by-carcinoma. Thorax 1993; 48: 110–114.

59 Miller KL, Shafman TD, Anscher MS, et al. Bronchials-tenosis: an underreported complication of high doseex-ternal beam radiotherapy for lung cancer? Int JRadiation Oncology Biol Phys 2005; 61: 64–69.

60 Speiser B, Spratling I. Remote afterloading brachythera-pyfor the local control of endobronchial carcinoma. Int JRadiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 579–589.

61 Cox JD, Yesner R, Mietlowski W, Petrovich Z. Influence ofcell type on failure pattern after irradiation for locally-advanced carcinoma of the lung. Cancer 1979; 44: 94–98.

62 Miller RR, McGregor DH. Hemorrhage from carcinoma



ofthe lung. Cancer 1980; 46: 200–205. 63 Hara R, Itami J, Aruga T, et al. Risk factors for massi-

vehemoptysis after endobronchial brachytherapy in pa-tientswith tracheobronchial malignancies. Cancer 2001; 92:2623–2627.

64 Langendijk JA, Tjwa MK, de Jong JM, et al. Massivehae-moptysis after radiotherapy in inoperable non-smallcell lung carcinoma: is endobronchial radiotherapy really arisk factor? Radiother Oncol 1998; 49: 175–183.

65 Chella A, Ambrogi MC, Ribechini A, et al. Combined Nd-YAG-laser/HDR brachytherapy versus Nd-YAG-laser onlyin malignant central airway involvement: a prospec-tiverandomized study. Lung Cancer 2000; 27: 169–175.

66 Mathur PN, Edell E, Sutedja T, Vergnon J-M. Treatment ofearly stage non-small cell lung cancer. Chest 2003; 123:176S–180S.

67 Freitag L, Ernst A, Thomas M, Prenzel R, Wahlers B,Macha H-N. Sequential photodynamic therapy (PDT) andhigh dose brachytherapy for endobronchial tumour controlin patients with limited bronchogenic carcinoma. Thorax2004; 59: 790–793.

68 Lee JS, Komaki R, Morice RC, et al. A pilot clinicallabora-tory trial of paclitaxel and endobronchial brachytherapy-in patients with non-small cell lung cancer.Semin Radiat Oncol 1999; 9: Suppl. 1, 121–129.

69 Allison R, Downie G, Cuenca R, Hu XH, Childs C,Sibata CH. Photosensitisers in clinical PDT. PhotodiagnosisPho-todynamic Therapy 2004; 1: 27–42.

70 Finsen NF. Phototherapy. London, Arnold, 1901. 71 Raab O. The effect of fluorescent substances oninfusoria.

ZBiol 1900; 39: 524–546. 72 von Tappeiner H, Jodlbauer A. The sensitising action of-

fluorescent substance. An overall account of investiga-tionson Photodynamic phenomena. Leipizig, FCW Vo-gel, 1907.

73 Jodlbauer A, von Tappeiner H. On the participation ofoxygen in the photodynamic effect of fluorescent sub-stances.Munch Med Wochenschr 1904; 52: 1139–1141.

74 Jesionek A, von Tappeiner H. On the treatment of skin-cancers with fluorescent substances. Arch Klin Med 1905;82: 223–227.

75 Lipson RL, Gray MJ, Blades EJ. Haematoporphryinde-rivative for detection and management of cancer. Ab-strProc 9th Int Cancer Congress Tokyo 1966; Section, II-01-a:50696.

76 Dougherty TJ, Grindey GB, Fiel R, Wishaupt KR, Boyle DG.Photoradiation therapy: II. Cure of animal tumours withhaematoporphyrin and light. J Natl Cancer Inst 1975; 55:115–119.

77 Kelly JF, Snell ME. Haematoporphyrin derivative: apos-sible aid in the diagnosis and therapy of carcinoma ofthe bladder. J Urol 1976; 155: 150–151.

78 Dougherty TJ, Kaufman JE, Goldfarb A, Weihaupt KR,Boyle DG, Mitleman A. Photoradiation for the treat-ment ofmalignant tumours. Cancer Res 1978; 38: 2628–2635.

79 Dougherty TJ, Lawrence G, Kaufman JE, Boyle D,Weishaupt KR, Goldfarb A. Photoradiation in the treatmentof recurrent breast carcinoma. J Natl Cancer Institute1979; 68: 231–237.

80 Hyata Y, Kato H, Kanoka C, et al. Fiberoptic broncho-

scopiclaser photo-radiation for tumour localisation in lungcancer. Chest 1982; 82: 10–14.

81 Kato H. Photodynamic therapy for lung cancer. A revie-wof 19 years experience. J Photochem Photobiol B Biol 1998; 42:96–99.

82 Hyata Y, Kato H, Konaka C, Ono J, Takizawa W.Haematoporphyrin derivative and laser photoradia-tion inthe treatment of lung cancer. Chest 1982; 81: 269–277.

83 Balchum OJ, Doiron ER, Huth GC. PDT for endobron-chiallung cancer employing the photodynamic action of thehaematoporphyrin derivative. Laser SurgMed 1984; 14: 13–30.

84 Edell ES, Cortese DA. Bronchoscopic photodynamic-therapy with haematoporphyrin for treatment of local-isedbronchogenic carcinoma: a 5 year experience. Mayo ClinicProc 1987; 14: 62–68.

85 Moghissi K, Dixon K. Is bronchoscopic photodynamic-therapy a therapeutic option in lung cancer? Eur Respir J2003; 22: 535–541.

86 Mccaughan JS Jr, Williams TF. Photodynamic therapy forendobronchial malignant disease: a prospective 14 yearstudy. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 114: 940–947.

87 Moghissi K, Dixon K, Stringer MR, Freeman T, Thorpe A,Brown S. The place of bronchoscopic photodynamic-therapy in advanced unresectable lung cancer: experi-encewith 100 cases. Eur J Cardiothorac Surg 1999; 15: 1–6.

88 Grosjean P, Savary JF, Mizeret J, et al. Photodynamic-therapy for cancer of the upper aerodigestive tract usingtetra(m-hydroxyphenyl)chlorin. J Clin Laser Med Surg 1996;14: 281–287.

89 Mang TS. Lasers and light sources for PDT: past, present andfuture. Photodiagnosis Photodynamic Therapy 2004; 1: 43–48.

90 Uicc TNM. Classification of Malignant Tumours. 5th Edn.Chichester, Wiley-Liss Publications, 1997.

91 Lam S, Kennedy T, Ungar M, et al. Localisation of bron-chialneoplastic lesions by fluorescence bronchoscopy. Chest1998; 113: 696–702.

92 Lam S, Zeng H, McWilliams A. Optical spectroscopy andimaging for early lung cancer detection: a review article.Photodiagnosis Photodynamic Therapy 2004; 1: 111–122.

93 Herth F, Becker H. Endobronchial ultrasound of theair-ways and mediastinum. Monaldi Arch Chest Dis 2000;55: 36–44.

94 Herth F, Becker HD, Locicero J, Ernst A. Endobronchi-alultrasound in therapeutic bronchoscopy. Eur Respir J 2002;20: 118–121.

95 Takahashi H, Sagawa M, Sato M, et al. A prospectiveeval-uation of transbronchial ultrasonography for assessmen-tof depth of invasion in early bronchogenic squamous-cell carcinoma. Lung Cancer 2003; 42: 43–49.

96 Moghissi K, Dixon K, Thorpe JAC, Oxtoby C, Stringer MR.Photodynamic Therapy (PDT) for lung cancer: TheYorkshire Laser Centre experience. Photodiagnosis andPhotodynamic Therapy 2004; (In press).

97 Kato H, Harada M, Ichinose S, Usuda J, Tschuchida T,Okunaka T. Photodynamic therapy (PDT) of lung can-cer:experience of the Tokyo Medical University. Photodi-agnosisPhotodynamic Therapy 2004; 1: 49–55.

copyrighters journals ltd 2006 · 2016-12-15 · Özet: kriyoterapi, brakiterapi ve fotodinamik...

Documents