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MOSER (CC BY-NC-ND 2.0)

0

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1 FACULTE DE PHARMACIE

INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES

2014 THESE n112

T H E S E

pour le DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

prsente et soutenue publiquement le 14 octobre 2014

par

Mme MOSER Adeline

Ne le 04/03/1988

Lyon 2e (69)

*****

SUIVI PARACLINIQUE DES PATIENTS SOUS NEUROLEPTIQUES A LA MAISON DARRET DE LYON-CORBAS : BILAN ET PROPOSITIONS DOPTIMISATION

*****

JURY

Prsident : M. ZIMMER Luc, Professeur duniversit Praticien hospitalier

Membres : Mme CABELGUENNE Delphine, Pharmacien Praticien hospitalier

Mme MARQUOIS Florence, Mdecin Praticien hospitalier

M. GIRET Guillaume, Psychiatre Praticien hospitalier

Mme BERTIN Camille, Pharmacien Assistant spcialiste


1

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1

Prsident de lUniversit M. Franois-Nol GILLY

Vice-Prsident du Conseil dAdministration M. Hamda BEN HADID

Vice-Prsident du Conseil Scientifique M. Germain GILLET

Vice-Prsident du Conseil des Etudes et de la Vie Universitaire M. Philippe LALLE

Composantes de lUniversit Claude Bernard Lyon 1

SANTE

UFR de Mdecine Lyon Est Directeur : M. Jrme ETIENNE

UFR de Mdecine Lyon Sud Charles Directeur : Mme Carole BURILLON Mrieux

Institut des Sciences Pharmaceutiques et Directrice : Mme Christine VINCIGUERRA Biologiques

UFR d'Odontologie Directeur :M. Denis BOURGEOIS

Institut des Techniques de Radaptation Directeur : M. Yves MATILLON

Dpartement de formation et centre de Directeur : Anne-Marie SCHOTT recherche en Biologie Humaine

SCIENCES ET TECHNOLOGIES

Facult des Sciences et Technologies Directeur : M. Fabien DE MARCHI

UFR de Sciences et Techniques des Directeur : M. Yannick VANPOULLE Activits Physiques et Sportives (STAPS)

Ecole Polytechnique Universitaire de Lyon Directeur : M. Pascal FOURNIER (ex ISTIL)

I.U.T. LYON 1 Directeur : M. Christophe VITON

Institut des Sciences Financires et Directeur : M. Nicolas LEBOISNE d'Assurance (ISFA)

ESPE Directeur : M. Alain MOUGNIOTTE


2

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1 ISPB -Facult de Pharmacie Lyon

Directrice : Madame la Professeure Christine VINCIGUERRA Directeurs Adjoints : Madame S. BRIANCON, Monsieur P. LAWTON, Monsieur P. NEBOIS

Madame S. SENTIS, Monsieur M. TOD

Directrice Administrative : Madame P. GABRIELE

LISTE DES DEPARTEMENTS PEDAGOGIQUES

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DE SCIENCES PHYSICO-CHIMIQUE ET PHARMACIE GALENIQUE

CHIMIE ANALYTIQUE, GENERALE, PHYSIQUE ET MINERALE Monsieur Raphal TERREUX (Pr) Monsieur Pierre TOULHOAT (Pr - PAST) Madame Julie-Anne CHEMELLE (MCU) Monsieur Lars-Petter JORDHEIM (MCU) Madame Christelle MACHON (AHU)

PHARMACIE GALENIQUE -COSMETOLOGIE Madame Stphanie BRIANCON (Pr) Madame Franoise FALSON (Pr) Monsieur Hatem FESSI (Pr) Madame Jolle BARDON (MCU - HDR) Madame Marie-Alexandrine BOLZINGER (MCU - HDR) Madame Sandrine BOURGEOIS (MCU) Madame Ghania HAMDI-DEGOBERT (MCU - HDR) Monsieur Plamen KIRILOV (MCU) Monsieur Fabrice PIROT (MCU - PH - HDR) Monsieur Patrice SEBERT (MCU - HDR)

BIOPHYSIQUE Monsieur Richard COHEN (PU PH) Madame Laurence HEINRICH (MCU) Monsieur David KRYZA (MCU PH) Madame Sophie LANCELOT (MCU - PH) Monsieur Cyril PAILLER-MATTEI (MCU - HDR)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE PHARMACEUTIQUE DE SANTE PUBLIQUE

DROIT DE LA SANTE Monsieur Franois LOCHER (PU PH) Madame Valrie SIRANYAN (MCU - HDR)

ECONOMIE DE LA SANTE Madame Nora FERDJAOUI MOUMJID (MCU - HDR) Monsieur Hans-Martin SPTH (MCU) Madame Carole SIANI (MCU HDR)

INFORMATION ET DOCUMENTATION Monsieur Pascal BADOR (MCU - HDR)

HYGIENE, NUTRITION, HYDROLOGIE ET ENVIRONNEMENT Madame Jolle GOUDABLE (PU PH)


3

INGENIERIE APPLIQUEE A LA SANTE ET DISPOSITIFS MEDICAUX Monsieur Gilles AULAGNER (PU PH) Monsieur Daniel HARTMANN (Pr)

QUALITOLOGIE MANAGEMENT DE LA QUALITE Madame Alexandra CLAYER-MONTEMBAULT (MCU) Monsieur Franois COMET (MCU) Monsieur Vincent GROS (MCU PAST) Madame Pascale PREYNAT (MCU PAST)

MATHEMATIQUES STATISTIQUES Madame Claire BARDEL-DANJEAN (MCU) Madame Marie-Aime DRONNE (MCU) Madame Marie-Paule PAULTRE (MCU - HDR)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE SCIENCES DU MEDICAMENT

CHIMIE ORGANIQUE Monsieur Pascal NEBOIS (Pr) Madame Nadia WALCHSHOFER (Pr) Monsieur Zouhair BOUAZIZ (MCU - HDR) Madame Christelle MARMINON (MCU) Madame Sylvie RADIX (MCU -HDR) Monsieur Luc ROCHEBLAVE (MCU - HDR)

CHIMIE THERAPEUTIQUE Monsieur Roland BARRET (Pr) Monsieur Marc LEBORGNE (Pr) Monsieur Laurent ETTOUATI (MCU - HDR) Monsieur Thierry LOMBERGET (MCU - HDR) Madame Marie-Emmanuelle MILLION (MCU)

BOTANIQUE ET PHARMACOGNOSIE Madame Marie-Genevive DIJOUX-FRANCA (Pr) Madame Isabelle KERZAON (MCU) Monsieur Serge MICHALET (MCU)

PHARMACIE CLINIQUE, PHARMACOCINETIQUE ET EVALUATION DU MEDICAMENT Madame Roselyne BOULIEU (PU PH) Madame Magali BOLON-LARGER (MCU - PH) Madame Cline PRUNET-SPANO (MCU) Madame Catherine RIOUFOL (MCU - PH - HDR)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DE PHARMACOLOGIE, PHYSIOLOGIE ET TOXICOLOGIE

TOXICOLOGIE Monsieur Jrme GUITTON (PU PH) Monsieur Bruno FOUILLET (MCU) Monsieur Sylvain GOUTELLE (MCU-PH) Madame La PAYEN (MCU -HDR)

PHYSIOLOGIE Monsieur Christian BARRES (Pr) Monsieur Daniel BENZONI (Pr) Madame Kiao Ling LIU (MCU) Monsieur Ming LO (MCU - HDR)


4

PHARMACOLOGIE Monsieur Bernard RENAUD (Pr) Monsieur Michel TOD (PU PH) Monsieur Luc ZIMMER (PU PH) Madame Bernadette ASTIER (MCU - HDR) Monsieur Roger BESANCON (MCU) Madame Evelyne CHANUT (MCU) Monsieur Nicola KUCZEWSKI (MCU) Monsieur Olivier CATALA (Pr PAST) Monsieur Pascal THOLLOT (MCU PAST) Madame Corinne FEUTRIER (MCU-PAST)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DES SCIENCES BIOMEDICALES A

IMMUNOLOGIE Monsieur Jacques BIENVENU (PU PH) Monsieur Guillaume MONNERET (PU-PH) Madame Ccile BALTER-VEYSSEYRE (MCU - HDR) Monsieur Sbastien VIEL (AHU)

HEMATOLOGIE ET CYTOLOGIE Madame Christine TROUILLOT-VINCIGUERRA (PU - PH) Madame Brigitte DURAND (MCU - PH) Monsieur Olivier ROUALDES (AHU)

MICROBIOLOGIE ET MYCOLOGIE FONDAMENTALE ET APPLIQUEE AUX BIOTECHNOLOGIE

INDUSTRIELLES Monsieur Patrick BOIRON (Pr) Monsieur Jean FRENEY (PU PH) Madame Florence MORFIN (PU PH) Monsieur Didier BLAHA (MCU) Madame Anne DOLEANS JORDHEIM (MCU) Madame Emilie FROBERT (MCU - PH) Madame Vronica RODRIGUEZ-NAVA (MCU) Madame Ghislaine DESCOURS (AHU)

PARASITOLOGIE, MYCOLOGIE MEDICALE Monsieur Philippe LAWTON (Pr) Madame Nathalie ALLIOLI (MCU) Madame Samira AZZOUZ-MAACHE (MCU - HDR)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DES SCIENCES BIOMEDICALES B

BIOCHIMIE BIOLOGIE MOLECULAIRE - BIOTECHNOLOGIE Madame Pascale COHEN (Pr) Monsieur Alain PUISIEUX (PU - PH) Monsieur Karim CHIKH (MCU - PH) Madame Carole FERRARO-PEYRET (MCU - PH) Madame Caroline MOYRET-LALLE (MCU HDR) Madame Anglique MULARONI (MCU) Madame Stphanie SENTIS (MCU) Monsieur Olivier MEURETTE (MCU) Monsieur Benoit DUMONT (AHU)


5

BIOLOGIE CELLULAIRE Madame Bndicte COUPAT-GOUTALAND (MCU) Monsieur Michel PELANDAKIS (MCU - HDR)

INSTITUT DE PHARMACIE INDUSTRIELLE DE LYON Monsieur Philippe LAWTON (Pr - HDR) Madame Anglique MULARONI (MCU) Monsieur Patrice SEBERT (MCU HDR) Madame Valrie VOIRON (MCU - PAST)

Assistants hospitalo-universitaires sur plusieurs dpartements pdagogiques Madame Emilie BLOND Madame Christelle MOUCHOUX Madame Florence RANCHON

Attachs Temporaires dEnseignement et de Recherche (ATER) Monsieur Eyad AL MOUAZEN 85me section Monsieur Boyan GRIGOROV 87me section

Madame Mylne HONORAT 85me section Monsieur Abdalah LAOUINI 85me section Madame Marine CROZE 86me section

Pr : Professeur PU-PH : Professeur des Universits, Praticien Hospitalier MCU : Matre de Confrences des Universits MCU-PH : Matre de Confrences des Universits, Praticien Hospitalier HDR : Habilitation Diriger des Recherches AHU : Assistant Hospitalier Universitaire PAST : Personnel Associ Temps Partiel


6

Remerciements

Professeur Luc Zimmer, je vous remercie davoir accept dtre le prsident de ma thse, de

lintrt que vous avez port ce travail et de notre discussion sur les perspectives qui

pouvaient en dcouler.

Docteur Delphine Cabelguenne et Docteur Camille Bertin, je vous remercie de mavoir

accompagne et conseille tout au long de lcriture de ma thse et durant mon stage de

5 AHU qui a t trs enrichissant.

Docteur Florence Marquois et Docteur Guillaume Giret, je vous remercie de faire partie du

jury de ma thse et davoir pris le temps de me conseiller sur llaboration de la fiche finale

de suivi des patients dtenus sous neuroleptiques.

Merci Michle, Christine, Marion et Amlie, prparatrices en pharmacie de la maison

darrt de Lyon-Corbas pour leur accueil chaleureux et leur bonne humeur lors de mon stage.

Je remercie mes parents pour leur aide et leur soutien si prcieux pendant ces longues annes

dtudes et jusqu laboutissement de tout ce travail.

Je remercie ma sur pour tout lintrt port mon travail.

Je remercie mon compagnon Anthony pour mavoir soutenue tout au long de llaboration de

ma thse. Merci pour sa patience et ses encouragements.

Merci ma meilleure amie Laurine pour ses conseils judicieux lors de lcriture de ma thse,

nos discussions et fous rires malgr lloignement gographique.

Merci mes amies de la fac avec lesquelles jai partag des soires mmorables.

Merci mes beaux-parents pour leur accueil chaleureux.

Merci tous ceux qui sont venus la soutenance de ma thse.


7

Table des matires

Introduction...22

Partie 1 : Revue bibliographique ..23

1. Les neuroleptiques .......23

1.1 Gnralits .....23

1.1.1 Historique.........23

1.1.2. Classification des neuroleptiques....24

1.1.2.1. Classification selon les effets cliniques...24

1.1.2.2. Classification selon la dure d'action ....25

1.1.2.3. Classification selon la structure chimique.......25

1.1.3. Indications...27

1.1.4. Psychoses et schizophrnies....28

1.1.4.1. Gnralits...28

1.1.4.2. Les diffrentes formes cliniques et lvolution de la schizophrnie29

1.14.3. Traitements....30

1.1.4.4. Les hypothse neurobiologiques de la schizophrnie......30

1.1.5. Mode daction des neuroleptiques......30

1.1.5.1. Action sur le systme dopaminergique....30

1.1.5.1.1. La voie nigrostrie....31

1.1.5.1.2. La voie msolimbique ..31

1.1.5.1.3. La voie msocorticale.......31

1.1.5.1.4. La voie tubro-infundibulaire...32

1.1.5.2. Action sur d'autres systmes....32

1.1.5.2.1. Le systme histaminergique..32

1.1.5.2.2. Le systme srotoninergique.....32


8

1.1.5.2.3. Le systme 1-adrnergique......33

1.1.5.2.4. Le systme cholinergique..33

1.1.6. Modalits de prescription....33

1.1.6.1. Choix de la molcule........33

1.1.6.2. Posologie et dure du traitement..........34

1.1.6.3. Observance et interruption du traitement.35

1.1.6.4. Les rechutes..36

1.1.7. Grossesse.....37

1.2. Effets indsirables des neuroleptiques...39

1.2.1. Effets indsirables neurologique.........40

1.2.1.1. Dyskinsies aigus...40

1.2.1.1.1. Clinique.40

1.2.1.1.2. Frquence..40

1.2.1.1.3. Prise en charge..41

1.2.1.2. Dyskinsies tardives.....41

1.2.1.2.1. Clinique.41

1.2.1.2.2. Frquence..41

1.2.1.2.3. Prise en charge et volution..42

1.2.1.3. Syndrome parkinsonien....42

1.2.1.3.1. Clinique ....42

1.2.1.3.2. Frquence..42


1.2.1.4. Akathisies.43

1.2.1.4.1. Clinique.43

1.2.1.4.2. Frquence..43


9

1.2.1.4.3. Prise en charge......43

1.2.1.5. pilepsie...43

1.2.1.5.1. Clinique.....43

1.2.1.5.2. Frquence..44

1.2.1.5.3. Prise en charge..44

1.2.1.6. Autres effets indsirables neurologiques.44

1.2.2. Syndrome malin des neuroleptiques...44

1.2.2.1. Clinique, facteurs de risque et volution..44

1.2.2.2. Frquence.....45

1.2.3. Effets indsirables digestifs et hpatiques..45

1.2.4. Effets indsirables mtaboliques et endocriniens.......46

1.2.4.1. La prise de poids..46

1.2.4.1.1. Facteurs de risque......46

1.2.4.1.2. Mcanisme....47

1.2.4.1.3. Frquence......47


1.2.4.2. Le diabte.48

1.2.4.2.1. Types de diabte retrouvs chez les patients sous neuroleptiques....48

1.2.4.2.2. Facteurs de risque......49

1.2.4.2.3. Mcanisme....50

1.2.4.2.4 Frquence..50

1.2.4.2.5. Prise en charge......50

1.2.4.3. Les dyslipidmies.....51

1.2.4.3.1. Facteurs de risque..51

1.2.4.3.2. Mcanismes...51


10

1.2.4.3.3. Frquence......51


1.2.4.4. Le syndrome mtabolique ...52

1.2.4.4.1. Gnralits....52

1.2.4.4.2. Facteurs de risque..53

1.2.4.4.3. Frquence..53


1.2.4.5. Autres troubles endocriniens....54

1.2.4.5.1. Clinique.54

1.2.4.5.2. Frquence..54

1.2.4.5.3. Prise en charge.....54

1.2.5. Effets indsirables dermatologiques...55

1.2.6. Effets indsirables hmatologiques.55

1.2.6.1. Gnralits...55

1.2.6.2. Frquence.....56

1.2.6.3. Prise en charge et volution... .56

1.2.7. Effets indsirables cardio-vasculaires ....56

1.2.7.1. Gnralits ......56

1.2.7.2. Frquence.57

1.2.8. Allongement de lespace QT et torsades de pointes...57

1.2.8.1. Gnralits...57

1.2.8.1.1. Caractristique de llectrocardiogramme ..57

1.2.8.1.2. Calcul de l'intervalle QT...57

1.2.8.1.3. Flux d'ions et allongement de lintervalle QT...59

1.2.8.2. Facteurs de risque dallongement du QT.60


11

1.2.8.2.1. Les troubles lectrolytiques..60

1.2.8.2.2. Les pathologies cardiaques prexistantes.....61

1.2.8.2.3. Certaines pathologies....61

1.2.8.2.4. Les mdicaments...61

1.2.8.3. Mcanisme daction.....61

1.2.8.4. De lallongement du QT aux torsades de pointes....62

1.2.8.5. Frquence.63

1.2.8.6. Prise en charge.64

2. Recommandations du suivi des patients sous neuroleptiques...65

2.1. Les raisons d'un suivi des patients sous neuroleptiques.....65

2.1.1 Les raisons lies au traitement ....65

2.1.2. Les raisons lies la maladie..65

2.2. Revue bibliographique des recommandations actuelles en France et ltranger66

2.2.1 Recommandations actuelles lors de linitiation du traitement.67

2.2.2 Recommandations actuelles des examens raliser lors du suivi du traitement par

neuroleptiques ..71

2.3. Etudes sur le suivi des patients sous neuroleptiques...77

2.3.1. Etude n1.....77

2.3.1.1. Mthode...77

2.3.1.2. Rsultats...78

2.3.1.3. Discussion....78

2.3.2. Etude n2.....79

2.3.2.1. Mthode...79

2.3.2.2. Rsultats...80


2.3.3. Etude n3.81


12

2.3.3.1. Mthode ..82

2.3.3.2. Rsultats...82


2.3.4. Etude n4.....83

2.3.4.1. Mthode...83

2.3.4.2. Rsultats.......84


2.3.5. Etude n5.85

2.3.5.1. Mthode...85

2.3.5.2. Rsultats...86

2.3.5.3. Discussion86

2.3.6. Etude n6.87

2.3.6.1. Mthode.......87

2.3.6.2. Rsultats.......88

2.3.6.3. Discussion........89

2.3.7. Etude n7.89

2.3.7.1. Mthode...90

2.3.7.2. Rsultats...90

2.3.7.3. Discussion91

2.3.8. Synthse des tudes.....92

2.3.8.1. Un faible suivi..92

2.3.8.2. La glycmie jeun...92

2.3.8.3. Le bilan lipidique.....93

2.3.8.4. Autres paramtres....93

Partie 2 : Matriels et mthodes....95


13

1. Contexte de ltude...95

1.1 Choix du sujet95

1.2. Le milieu carcral...95

1.3. Le service de sant en dtention96

1.4. La prise en charge des patients dtenus la maison darrt de Lyon-Corbas et au centre

pnitentiaire de Saint-Quentin-Fallavier...........97

2. Patients..98

2.1. Critres dinclusion....98

2.2. Critres dexclusion...99

3. Mthode99

3.1. Objectif...99

3.2. Recueil des donnes.100

3.2.1. laboration de la fiche de recueil des donnes.100

3.2.1.1. Gnralits.....100

3.2.1.2. Choix des paramtres.100

3.2.1.2.1. Poids et indice de masse corporelle101

3.2.1.2.2. Primtre abdominal ou tour de taille.101

3.2.1.2.3. Pression artrielle....102

3.2.1.2.4. Frquence cardiaque...102

3.2.1.2.5. Bilan lipidique.103

3.2.1.2.6. Glycmie jeun..103

3.2.1.2.7. Ionogramme sanguin ou kalimie...104

3.2.1.2.8. Hmogramme .....104

3.2.1.2.9. Bilan hpatique...104

3.2.1.2.10. Fonction rnale......105

3.2.1.2.11. Temprature..105


14

3.2.1.2.12. Electrocardiogramme....105

3.2.1.2.13. Test de grossesse...106

3.2.1.2.14. Symptmes extrapyramidaux....106

3.2.1.2.15. Symptmes dhyperprolactinmie....106

3.2.1.2.16. Les paramtres non retenus...106

3.2.1.3. Fiche de recueil des donnes..107

3.2.2. Consultation des dossiers des patients..109

3.3. Traitement et analyse des donnes...109

Partie III : Rsultats.111

1. Recrutement des patients et analyse de lexhaustivit des donnes....111

2. Analyse de lensemble des donnes recueillies..112

2. 1. Pourcentages de conformit de chaque examen.....113

2.1.1. Poids..113

2.1.2. Indice de masse corporelle....113

2.1.3. Primtre abdominal.114

2.1.4. Pression artrielle..114

2.1.5. Frquence cardiaque.115

2.1.6. Bilan lipidique...116

2.1.7. Glycmie jeun....116

2.1.8. Ionogramme sanguin.....117

2.1.9. Hmogramme....118

2.1.10. Transaminases.....118

2.1.11. Fonction rnale....119

2.1.12. Electrocardiogramme......120

2.1.13. Temprature....120


15

2.1.14. Test de grossesse.....121

2.1.15. Symptmes extrapyramidaux..122

2.1.16. Symptmes dhyperprolactinmie......122

2.2. Pourcentage de conformit global....123

2.3. Suivi des diffrents examens chaque bilan...123

3. Analyse statistique par sous-groupes..125

3.1. Groupe 1 selon dure de lincarcration......127

3.2. Groupe 2 selon priode du sjour avant ou aprs 2007...134

3.3. Groupe 3 selon lindice de masse corporelle...134

3.4. Groupe 4 selon facteurs de risque associs..135

3.5. Groupe 5 selon coprescription de plusieurs neuroleptiques.138

3.6. Groupe 6 selon coprescription de mdicaments risque de torsades de pointes.139

3. 7. Groupe 7 selon prescription de neuroleptiques retard....141

3.8. Groupe 8 selon hbergement au service mdico-psychologique rgional ..142

Partie 4 : Discussion ...145

1. Recrutement des patients et exhaustivit du recueil des donnes...145

2. Analyse de lensemble des donnes recueillis145

3. Analyse en sous-groupes.154

4. Les limites de ltude....160

5. Perspectives ........161

Conclusions 166

Annexe 1 ....168

Bibliographie.......171


16

Liste des tableaux

Tableau 1 : Classification des neuroleptiques selon la structure chimique [2, 6]26

Tableau 2 : Les effets indsirables en fonction des diffrents NL [7, 8, 15, 24]..39

Tableau 3 : Comparaison des deux types de diabtes observs avec les antipsychotiques

atypiques daprs Scheen A et al [15]...49

Tableau 4 : Principales recommandations mises en France et linternational lors de

linitiation du traitement [3, 4, 7, 10, 31, 52, 57, 58, 59]..70

Tableau 5 : Rcapitulatif de la frquence du suivi des patients sous neuroleptiques selon les

recommandations franaises et internationales.75

Tableau 5 bis : Suite du rcapitulatif de la frquence du suivi des patients sous neuroleptiques

selon les recommandations franaises et internationales..76

Tableau 6 : Pourcentages de conformit des diffrents paramtres suivis au cours de

ltude..112

Tableau 7 : Pourcentage de patients suivis pour chaque examen paraclinique en fonction des

frquences recommandes..124

Tableau 8 : PC globaux du suivi des diffrents paramtres en fonction des sous-groupes126


17

Liste des Figures

Figure 1 : Ondes et intervalles provoqus par lactivit lectrique des oreillettes et ventricules

chez un sujet sain daprs Chapelon-Abric C. [42]..58

Figure 2 : Potentiel daction et lectrocardiogramme associs et mcanismes ioniques daprs

Sekarski N. et al [44], Weissenburger J. et al [45] et Vieweg W. [46].59

Figure 3 : Mcanisme daction des torsades de pointes daprs Yap Y. et al [52]...62

Figure 4 : Bilan des PC du suivi du poids avec le pourcentage de patients sous NL pour

chaque intervalle.113

Figure 5 : Bilan des PC du suivi de lIMC avec le pourcentage de patients sous NL pour


Figure 6 : Bilan des PC du suivi de la PA avec le pourcentage de patients sous NL pour


Figure 7 : Bilan des PC du suivi de la FC avec le pourcentage de patients sous NL pour


Figure 8 : Bilan des PC du suivi du BL avec le pourcentage de patients sous NL pour chaque

intervalle..116

Figure 9 : Bilan des PC du suivi de la glycmie jeun avec le pourcentage de patients sous

NL pour chaque intervalle...117

Figure 10 : Bilan des PC du suivi du ionogramme avec le pourcentage de patients sous NL

pour chaque intervalle.117

Figure 11 : Bilan des PC du suivi de la NFS avec le pourcentage de patients sous NL pour

chaque intervalle.........118

Figure 12 : Bilan des PC du suivi des transaminases avec le pourcentage de patients sous NL


Figure 13 : Bilan des PC du suivi de la fonction rnale avec le pourcentage de patients sous



18

Figure 14 : Bilan des PC du suivi de lECG avec le pourcentage de patients sous NL pour


Figure 15 : Bilan des PC du suivi de la temprature avec le pourcentage de patients sous NL


Figure16 : Bilan des PC du suivi du test de grossesse avec le pourcentage de patientes sous


Figure17 : Bilan des PC globaux avec le pourcentage de patients sous NL pour chaque

intervalle..123

Figure 18 : Suivi du poids en fonction de la dure du sjour rapport au pourcentage de

patients128

Figure 19 : Suivi de la FC en fonction de la dure du sjour rapport au pourcentage de

patients129

Figure 20 : Suivi du BL en fonction de la dure du sjour rapport au pourcentage de

patients129

Figure 21 : Suivi de la glycmie jeun en fonction de la dure du sjour rapport au

pourcentage de patients...130

Figure 22 : Suivi du ionogramme en fonction de la dure du sjour rapport au pourcentage de

patients....131

Figure 23 : Suivi de l'hmogramme en fonction de la dure du sjour rapport au pourcentage

de patients...131

Figure 24 : Suivi des transaminases en fonction de la dure du sjour rapport au pourcentage

de patients...132

Figure 25 : Suivi de la fonction rnale en fonction de la dure du sjour rapport au

pourcentage de patients.......133

Figure 26 : Suivi de l'ECG en fonction de la dure du sjour rapport au pourcentage de

patients133

Figure 27 : Suivi du poids en fonction de lIMC rapport au pourcentage de patients.135


19

Figure 28 : Suivi de la FC en fonction des facteurs de risque rapport au pourcentage de

patients136

Figure 29 : Suivi du BL en fonction des facteurs de risque rapport au pourcentage de

patients137

Figure 30 : Suivi du ionogramme en fonction des facteurs de risque rapports au pourcentage

de patients...137

Figure 31 : Suivi de la FC en fonction de la coprescription ou non de plusieurs NL rapport au


Figure 32 : Suivi de lECG en fonction de la coprescription ou non de plusieurs NL rapport

au pourcentage de patients..139

Figure 33 : Suivi du ionogramme en fonction de la coprescription ou non de mdicaments

risque de TDP rapport au pourcentage de patients140

Figure 34 : Suivi de la fonction rnale en fonction de la coprescription ou non de

mdicaments risque de TDP rapport au pourcentage de patients...140

Figure 35 : Suivi de lECG en fonction de la coprescription ou non de mdicaments risque

de TDP avec le pourcentage de patients sous NL...141

Figure 36 : Suivi du ionogramme en fonction de la prescription ou non de NL retard rapport

au pourcentage de patients......142

Figure 37: Suivi du ionogramme en fonction d'au moins un sjour ou non au SMPR rapport

au pourcentage de patients..143

Figure 38 : Suivi de lECG en fonction d'au moins un sjour ou non au SMPR rapport au



20

Table des abrviations :

NL : neuroleptique

MA : maison d'arrt

CP : centre pnitentiaire

HAS : Haute autorit de sant

CATIE: Clinical Antipsychotic Trials in Intervention Effectiveness

CUtLASS: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study

EUFEST: European First Episode Schizophrenia Trial

CRAT : Centre de rfrence sur les agents tratognes

AMM : autorisation de mise sur le march

IMC : indice de masse corporelle

BL : Bilan lipidique

LDL: low-density lipoprotein

HDL: high-density lipoprotein

IDF: International Diabetes Federation

NFS : numration formule sanguine

PA : pression artrielle

TDP : torsades de pointes

ECG : lectrocardiogramme

FC : frquence cardiaque

ANSM : Agence nationale de scurit du mdicament et des produits de sant

FDA: Food and Drug Administration

FAERS: FDA Adverse Event Reporting System

NICE: National Institute for Health and Care Excellence


21

APA: American Psychiatric Association

CDA: Canadian Diabetes Association

RANZCP: Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists

HGPO : hyperglycmie provoque par voie orale

ADA: American Diabetes Association

HCL : Hospices Civils de Lyon

CD : centre de dtention

EPM : tablissement pnitentiaire pour mineurs

SMPR : service mdico-psychologique rgional

UCSA : unit de consultations et de soins ambulatoires

UHSA : unit hospitalire spcialement amnage

UHSI : unit hospitalire scurise interrgionale

CIM-10 : Classification statistique internationale des maladies et des problmes de sant

connexes 10e rvision

ASAT : aspartate aminotransfrase

ALAT : alanine aminotransferase

DFG : dbit de filtration glomrulaire

PC : pourcentage de conformit

MP : mdicopharmaceutique

EPP : valuation des pratiques professionnelles


22

Introduction

Les neuroleptiques (NL) sont le traitement de rfrence des psychoses et plus

particulirement de la schizophrnie. Ils ont compltement rvolutionn la prise en charge des

patients psychotiques et ont permis de les rinsrer dans la socit. Leurs actions

pharmacologiques visent essentiellement les symptmes positifs de la schizophrnie.

Nanmoins, ils sont responsables de nombreux effets indsirables neurologiques,

mtaboliques et cardio-vasculaires ce qui impose un suivi thrapeutique. De nombreuses

recommandations ont t mises en France et dans diffrents pays pour le suivi des patients

sous NL. La prvalence des patients schizophrnes est suprieure en milieu ferm que dans la

population gnrale. Quand ces patients bnficient dun traitement mdicamenteux, il est

donc indispensable dorganiser un suivi thrapeutique de ces patients le temps de leur

dtention. Lobjectif de cette tude est de faire un tat des lieux du suivi des patients dtenus

sous NL la maison darrt (MA) de Lyon-Corbas et au centre pnitentiaire (CP) de Saint-

Quentin-Fallavier, afin de mesurer la conformit de ce suivi par rapport aux recommandations

mises en France notamment, que ce soit au niveau des examens raliss et de leur frquence

de mise en uvre.

Dans une premire partie, une revue bibliographique sur les effets indsirables des NL

ainsi que sur les recommandations mises en France et ltranger sur le suivi des patients

sous NL est effectue. Puis, un rsum des diffrentes tudes intgrant la ralisation dun

suivi des patients sous NL sera prsent.

Dans la partie matriels et mthode, des lments de contexte sont rappels, une fiche

de recueil des donnes a t labore en tenant compte des recommandations mises par la

Haute autorit de sant (HAS) en particulier et complte partir des dossiers des patients

inclus dans ltude.

Dans la partie rsultats, le taux de conformit du suivi des patients sous NL par rapport

aux recommandations mises a t calcul pour chaque examen et une analyse en sous-groupe

a t ralise afin de rechercher quels sont les facteurs extrieurs qui interviennent dans le

suivi des patients sous NL.

Dans une dernire partie, les rsultats obtenus ont t discuts et une fiche de suivi

finale a t propose aux quipes mdicales. Cette fiche est destine tre insre dans le

dossier des patients et doit permettre denregistrer le suivi des examens raliss, de dclencher

des interventions pharmaceutiques auprs des cliniciens quand ceux-ci sont programmer.


23

Partie I : Revue bibliographique

1. Les neuroleptiques

1.1 Gnralits

1.1.1 Historique

Les NL sont les mdicaments de rfrence utiliss dans le traitement des psychoses, ce

sont des substances pharmacologiques ayant une action sur les symptmes psychotiques tels

que le dlire et les hallucinations [1]. Ils agissent au niveau des rcepteurs du systme nerveux

central.

Le terme neuroleptique se traduit tymologiquement par qui saisit le nerf [2]. Ce

terme a t propos en 1955 par Delay et Deniker, deux psychiatres franais. La dfinition

classique du NL a aussi t donne par Delay et Deniker et associe cinq critres [2] :

Cration dun tat dindiffrence psychomotrice.

Diminution des tats dexcitation et dagitation.

Rduction progressive des troubles psychotiques aigus et chroniques.

Production de symptmes extrapyramidaux et vgtatifs.

Effets sous corticaux prdominants.

Ce nest qu partir de la seconde moiti du XX e sicle quun traitement spcifique des

psychoses et de la schizophrnie a vu le jour. Autrefois, les traitements passaient par la

contention physique, les lectrochocs, le coma insulinique, la prise de sdatifs classiques ou

dhypnotiques [2].

Cest en 1952 que Laborit, un chirurgien franais utilise la chlorpromazine pour la

premire fois en anesthsie lhpital militaire du Val-de-Grce [3]. Il remarque une activit

antipsychotique quil pense intressante pour une utilisation en psychiatrie. Cest ainsi que

Delay et Deniker, de mai juillet 1952, exposent les principes de la cure NL et les indications

de ce premier NL [3]. Ds 1954, lamlioration sur le traitement des psychoses au long terme

est reconnue. Elle se manifeste dune part, auprs des patients dont les accs dlirants sont

calms, et dautre part chez le personnel qui peut enfin tablir un contact avec les patients.


24

Les premiers effets indsirables sont aussi dcrits.

Les molcules NL se multiplient. Cependant, environ 20% des patients sont non rpondeurs

aux traitements NL classiques. A partir des annes 1990, une nouvelle gnration de NL

arrive, les NL dits atypiques car ils prsentent une meilleure tolrance neurologique alors

que la prsence deffets indsirables neurologiques faisait partie de la dfinition des NL

donne par Delay et Deniker. Cependant, certaines molcules mieux tolres sur le plan

neurologique existaient dj comme le sulpiride qui est souvent considr comme lun des

premiers NL atypiques. D'ailleurs, selon les publications, il est class soit parmi les NL de

premire gnration [2] soit parmi les NL atypiques [4, 5].

1.1.2 Classification des neuroleptiques

Les NL peuvent tre classs selon diffrents critres : leurs effets cliniques, leur dure

daction ou leur structure chimique [6].

1.1.2.1 Classification selon les effets cliniques

De nombreuses classifications, selon les effets cliniques, ont t proposes et cela

avant lavnement des NL atypiques. Ces derniers sont donc absents de cette classification.

Malgr les diffrentes propositions, on retrouve gnralement un schma commun avec au

moins deux groupes principaux [2] :

Les NL sdatifs.

Les NL incisifs ou dsinhibiteurs.

Les NL sdatifs ont plus deffets sur lagitation et langoisse et sont surtout lis des

effets indsirables vgtatifs [7]. Ce groupe regroupe entre autres la lvompromazine

Nozinan et la chlorpromazine Largactil.

Le groupe des NL incisifs va avoir une action sur les symptmes positifs de la

schizophrnie comme les hallucinations et souvent ce groupe partage aussi une action

dsinhibitrice qui agit sur les symptmes ngatifs comme ladynamie et lindiffrence [7].

Par contre, ce groupe de NL prsente plus frquemment des effets indsirables

extrapyramidaux. Lhalopridol Haldol et le sulpiride Dogmatil en font partie [2].


25

1.1. 2. 2 Classification selon la dure daction

Une distinction est faite entre les NL dits action immdiate et ceux action

prolonge . Les NL action immdiate peuvent se prsenter soit sous forme orale

(comprim, glule ou solution buvable) soit sous forme injectable. La posologie sera d'une

plusieurs prises par jour.

Les NL action prolonge sont diviss en deux groupes : tout dabord ceux dont

l'administration est espace du fait de leurs caractristiques pharmacocintiques comme le

penfluridol Semap qui se prend sous forme orale (comprim) une fois par semaine [2]. Puis,

il y a les NL qui se prsentent sous la forme d'une prodrogue qui libre progressivement la

molcule active. Ces NL sont sous forme injectable et le dlai entre deux injections se situe

gnralement entre 2 4 semaines [2].

1.1. 2. 3 Classification selon la structure chimique

Les NL ont tous une structure complexe associant plusieurs cycles des chanes de

diffrentes natures [2]. La famille laquelle le NL appartient va influencer son affinit pour

un ou plusieurs rcepteurs, do les diffrences daction entres les NL.

Dans le tableau 1, les diffrents NL utiliss en France sont prsents classs selon leur

structure chimique.


26

Tableau 1 : Classification des neuroleptiques selon la structure chimique [2, 6]

Neuroleptiques classiques Dnomination commune internationale Spccialit

Phnothiazines

Chlorpromazine Largactil

Pipotiazine Piportil

Lvompromazine Nozinan

Cyammazine Tercian

Propriciazine Neuleptil

Thioxanthnes Flupentixol Fluanxol

Zuclopenthixol Clopixol

Butyrophnone

Halopridol Haldol

Dropridol Droleptan

Pipamprone Dipipron

Pimozide Orap

Penfluridol Semap

Benzamides

Sulpiride Dogmatil

Amisulpride Solian

Tiapride Tiapridal

Dibenzoxazpine Carpipramine Prazinil

Loxapine Loxapac

Neuroleptiques atypiques

Dibenzodiazpine

Clozapine Leponex

Quitapine Xroquel

Olanzapine Zyprexa

Zyprexa velotab

Benzisoxazoles Rispridone Risperdal

Risperdaloro

Quinolinones Aripiprazole Abilify

Paliperidone Xeplion

Retard par voie injectable

Halopridol dcanoate Haldol dcanoas

Flupentixol dcanoate Fluanxol LP

Zuclopenthixol dcanoate

Clopixol action

prolong

Zuclopenthixol actate

Clopixol action

semi-prolong

Pipotiazine palmitate Piportil L4

Fluphnazine dcanoate Modcate

Risperidone Risperdal consta


27

Dans le groupe des NL classiques ou de premire gnration, quatre classes diffrentes

sont distingues : les phnothiazines (la chlorpromazine, le premier NL dcouvert appartient

ce groupe), les thioxanthnes, les butyrophnones et les dibenzoxazpine. Les benzamides

sont classs parmi les NL de premire gnration ou de seconde gnration car l'amisulpride

fait partie de cette classe.

Dans le groupe des NL de seconde gnration ou atypiques, trois classes sont retrouves, les

dibenzodiazpines, les benzisoxazoles et les quinolinones.

Les NL action prolonge ont t spars car leurs structures chimiques diffrent de la

molcule action immdiate, souvent par estrification.

1.1.3 Indications

Lindication principale des NL, commune tous, est le traitement des tats

psychotiques aigus et chroniques et plus particulirement de la schizophrnie. Mais certains

peuvent aussi tre utiliss dans dautres situations [7, 8, 9] :

Etats productifs et dficitaires.

Traitement des pisodes maniaques et prvention des rcidives chez les

patients atteints de troubles bipolaires.

Troubles obsessionnels compulsifs (en association avec un antidpresseur).

Etats d'agitation et d'agressivit chez les sujets gs, thyliques ou au cours des

psychoses aigus et chroniques.

Episodes dpressifs majeurs (en association avec un antidpresseur).

Syndrome de Gilles de la Tourette et Chores.

Troubles psychotiques chez les patients parkinsoniens recevant des agonistes

dopaminergiques ou de la L-dopa (NL atypiques).

Nauses et vomissements post-radiothrapiques ou post-opratoires.

Troubles du caractre associs lautisme chez lenfant.

Troubles graves du comportement chez lenfant avec agitation et agressivit.


28

1.1.4 Psychoses et schizophrnie

1.1.4.1 Gnralits

Les psychoses et la schizophrnie en particulier sont des pathologies complexes car

elles se prsentent sous des formes variables. La prvalence des troubles schizophrniques en

France est de 1% dans la population gnrale [10]. Le sexe ratio est de 1, mme si les

hommes prsentent des symptmes plus prcocement [10].

C'est Eugen Bleuler, un psychiatre suisse, qui en 1911 donne le nom de schizophrnie

un ensemble de troubles psychiatriques dj dcrit par Emil Kraepelin (psychiatre

allemand).

Bleuler dsigne par le mot schizophrnie un groupe de psychoses qui volue soit de

manire chronique, soit par pousses (accs psychotique) et qui peut mme sarrter et mme

rtrocder nimporte quel stade mais qui ne permet sans doute pas de retour l'tat d'origine

complet [11]. Ce groupe est caractris par une altration de la pense, des sentiments, des

relations avec le monde extrieur et une scission nette des fonctions psychiques qui se traduit

par une anomalie de la cohrence des processus mentaux impliqus dans le langage, la

perception ou les actions. Dailleurs le mot schizophrnie vient du grec schizein qui veut

dire scission et phrn qui veut dire esprit .

Le patient schizophrne va prsenter un tableau clinique combinant des symptmes

dits productifs ou positifs des symptmes dits dficitaires ou ngatifs et

des symptmes de dsorganisation [12].

Les symptmes positifs sont lorigine principalement dhallucinations (le plus souvent

auditives), dides dlirantes, de comportements inadapts, dagressivit, dincohrence et

dalination de la pense. Les symptmes ngatifs peuvent provoquer une incurie (laisser-

aller), un moussement affectif allant de la simple indiffrence une incapacit de ressentir

certaines motions ou partager celles dautrui, un retrait social, une anhdonie (perte de

plaisir), une avolition (perte de la motivation), une pauvret du discours et de lexpression.

Les symptmes de dsorganisation sont responsables dinattention, de difficults

dabstraction, de difficults dans les tches excutives, de troubles mnsiques et dune

incapacit construire son comportement et son discours selon un plan structur [4].


29

1.1.4.2 Les diffrentes formes cliniques et lvolution de la

schizophrnie

Tous les patients ne prsentent pas ncessairement des symptmes appartenant

chacune de ces trois catgories principales mais plusieurs symptmes doivent tre combins

la fois pour quun diagnostic de schizophrnie soit pos. Selon la prdominance de

symptmes appartenant lune de ces catgories, le patient va prsenter diffrents types de

schizophrnie [12]. Bleuler a dcrit quatre sous-types de schizophrnie [11] :

Schizophrnie simple.

Schizophrnie paranode (la plus frquente, le dlire paranode est au premier

plan).

Schizophrnie hbphrnique (20% des schizophrnies, les symptmes

ngatifs sont prdominants).

Schizophrnie catatonique (trs rare, syndrome dissociatif avec une alternance

de phase de mutisme et de logorrhe et survenue possible de fureur

catatonique qui est une agitation extrme et incontrlable).

De nos jours, ces quatre sous-types se sont ajoutes la schizophrnie indiffrencie, la

schizophrnie rsiduelle, la schizophrnie dysthymique et la schizophrnie dsorganise.

Le diagnostic est donc trs compliqu et est ralis par un psychiatre. Il nexiste ce

jour aucune anomalie biologique retrouve permettant de baser le diagnostic sur la prsence,

labsence, laugmentation ou la diminution dun marqueur biologique particulier.

Le dbut de la pathologie peut tre brutal (pisode dlirant aigu) ou insidieux.

Lvolution de la schizophrnie va varier dun patient lautre ; cependant, les formes

paranodes semblent de meilleur pronostic volutif que les formes hbphrniques et

catatoniques. Il existe des cas de rmissions compltes (un peu moins de 20% des cas) mais le

plus souvent le suivi des patients schizophrnes seffectue sur le trs long cours, voire vie

[11].

Nanmoins, ces pathologies sont souvent associes une diminution de lesprance de vie de

15 25 ans par rapport la population gnrale et les suicides sont 2,5 fois plus frquents que

dans la population gnrale [13].


30

1.1.4.3 Traitements

Les objectifs du traitement sont de rduire la frquence et lintensit des exacerbations

psychotiques, damliorer les symptmes positifs et ngatifs ainsi que la qualit de vie des

patients [13]. Ce sont les symptmes productifs qui sont les mieux contrls par le traitement

[6]. Les NL, de ce fait, ne vont pas traiter la cause de la pathologie mais ils permettent de

stabiliser le patient. Laction de ces mdicaments doit tre complte par un traitement

psychosocial permettant aux patients de grer de manire adquate les situations quotidiennes,

do lintrt des psychothrapies cognitives et de rhabilitations psychosociales.

1.1.4.4 Les hypothses neurobiologiques de la schizophrnie

Les causes exactes de la gense de la schizophrnie ne sont pas parfaitement connues,

ce qui explique quil nexiste que des mdicaments symptomatiques pour cette pathologie.

Nanmoins, la plupart des spcialistes saccordent pour voquer une hypothse

dopaminergique de la schizophrnie. Un dysfonctionnement dopaminergique serait retrouv

chez ces patients. La dopamine est un neurotransmetteur implique dans lapprentissage. Un

excs de dopamine dans certaines parties du cerveau serait lorigine de lapparition des

ides dlirantes et des symptmes positifs. Les symptmes ngatifs quant eux seraient dus

un dficit de dopamine dans dautres parties du cerveau. Les NL, du fait de leur mode

dactions, sont en accord avec cette hypothse. Dautres hypothses ont t proposes

(hypothses glutamatergiques) mais elles restent moins solides et moins documentes [11].

1.1.5 Mode daction des neuroleptiques

1.1.5.1 Action sur le systme dopaminergique

Les molcules antipsychotiques ont toutes une action antidopaminergique qui se

manifeste par le blocage des rcepteurs post-synaptiques de la dopamine surtout de type D2

[11].

Cinq types de rcepteurs dopaminergiques (de D1 D5) ont t identifis. Les molcules vont

acqurir des proprits lgrement diffrentes en fonction de leur affinit pour un ou plusieurs


31

de ces rcepteurs.

Les rcepteurs dopaminergiques sont disposs sur diffrentes voies au niveau

crbral : la voie nigro-strie, la voie msolimbique, la voie msocorticale et la voie

hypothalamique.

La diffrence entre les NL classiques et atypiques vient du fait que les

antipsychotiques atypiques seraient plus cibls dans le blocage des rcepteurs du systme

limbique alors que les NL de premire gnration bloquent tous les rcepteurs

dopaminergiques de faon non slective [14]. Chaque voie contrle diverses fonctions au

niveau de lorganisme. Le blocage des rcepteurs dopaminergiques par des antipsychotiques,

en plus de leffet thrapeutique attendu, va provoquer des effets indsirables [14].

1.1.5.1.1 La voie nigrostrie :

Les fibres nerveuses de cette voie nigrostrie sont impliques entre autres dans le

mouvement. Le blocage des rcepteurs D2 entrane des effets extrapyramidaux. Ces derniers

apparaissent lorsque le bocage des rcepteurs D2 est denviron 80 % [7]. Ces effets ne sont

pas recherchs, ils reprsentent un des effets indsirables majeurs des NL de premire

gnration.

1.1.5.1.2 La voie msolimbique

La voie msolimbique est implique notamment dans la vie motionnelle et le contrle

de la motivation ; elle permet lassociation dune action et de sa consquence. Lorsquelle a

un fonctionnement excessif, elle provoque chez le sujet des associations inadquates [2].

Le blocage des rcepteurs D2 est recherch car il diminue les symptmes positifs de la

schizophrnie.

1.1.5.1.3 La voie msocorticale

La voie msocorticale est lorigine principalement de la planification des actions.

Son hypoactivit, chez le patient schizophrne, pourrait tre lorigine des symptmes

ngatifs et des troubles de lattention. Dans ce cas, le blocage des rcepteurs D2 pourrait

aggraver ce problme.


32

1.1.5.1.4 La voie tubro-infundibulaire

Les rcepteurs dopaminergiques de la voie tubro-infundibulaire ont un effet

inhibiteur sur la scrtion de la prolactine (une hormone) par l'hypophyse. Leffet des NL sur

cette voie va augmenter le taux de la prolactine, ce qui va entraner des troubles endocriniens.

Ces derniers, non dsirs, apparaissent lorsque le blocage des rcepteurs dopaminergiques est

denviron 70% [13].

1.1.5.2 Action sur d'autres systmes

En plus de leffet antagoniste des NL sur les rcepteurs dopaminergiques, qui est

commun tous, certains possdent un antagonisme pour dautres rcepteurs. Cest ce qui

explique la spcificit de chaque NL. Cette affinit pour dautres rcepteurs va renforcer

certains effets thrapeutiques, va diminuer quelques effets indsirables dus au blocage des

rcepteurs dopaminergiques mais va aussi tre l'origine d'autres effets indsirables [15].

1.1.5.2.1 Le systme histaminergique

Certains NL vont agir sur les rcepteurs histaminergiques et les bloquer, ce qui va

favoriser la sdation. La sdation est souvent un effet indsirable mais cette proprit est

recherche chez certains NL pour traiter les accs psychotiques avec agitation voir agressivit.

Nanmoins, cette activit antihistaminergique va galement tre 1origine deffets

indsirables comme la prise de poids et l'hypotension [2].

1.1.5.2.2 Le systme srotoninergiques

Leffet antagoniste des NL sur les rcepteurs srotoninergiques est une proprit

retrouve plus frquemment chez les NL atypiques. Leur blocage permettraient la libration

de dopamine au niveau de la voie nigrostrie et donc de diminuer le taux doccupation des

rcepteurs D2 et de minimiser les effets extrapyramidaux.

De mme leffet antisrotoninergique diminuerait les effets indsirables endocriniens

des NL en permettant la libration de dopamine, ainsi la scrtion de prolactine serait moins

importante.


33

Le blocage des rcepteurs la srotonine pourrait intervenir dans la rduction des

symptmes ngatifs de la schizophrnie en favorisant la libration de dopamine au niveau de

la voie mso-corticale [2].

En revanche, il est possible que ce blocage contribue une prise de poids, un effet

indsirable frquent de certains NL.

1.1.5.2.3 Le systme 1-adrnergique

Le blocage des rcepteurs adrnergiques par certains NL peut provoquer une sdation

qui, comme vu prcdemment, est recherche dans certaines situations. En revanche, une

hypotension orthostatique et des troubles sexuels peuvent tre observs lorsque ces rcepteurs

sont bloqus [2].

1.1.5.2.4 Le systme cholinergique

Des NL de premires et deuximes gnrations possdent des proprits

anticholinergiques. Lactivit anticholinergique sopposerait laction antagoniste D2 de la

voie nigrostrie et donc aux effets indsirables extrapyramidaux. Le blocage des rcepteurs

centraux est lorigine de sdation qui est un effet recherch mais aussi deffets indsirables

tels que des troubles de lattention pouvant provoquer des troubles mnsiques [2, 4].Quant au

blocage des rcepteurs priphriques, il provoquerait des effets indsirables atropiniques avec

une scheresse de la bouche, une constipation, des troubles de laccommodation et une

rtention urinaire.

1.1.6 Modalits de prescription

1.1.6.1 Choix de la molcule

Le choix de la molcule doit se faire en fonction de ses caractristiques biochimiques

et de son profil daction tout en tant adapt au bilan clinique et biologique initial et au

profil de risques mtaboliques du patient [15].

D'aprs trois grandes tudes indpendantes Clinical Antipsychotic Trials in

Intervention Effectiveness (CATIE), Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in


34

Schizophrenia Study (CUtLASS) et European First Episode Schizophrenia Trial (EUFEST),

lefficacit des NL de premire et seconde gnrations serait identique, except la clozapine

qui se rvle plus efficace pour les schizophrnies rsistantes aux traitements [3, 4, 5, 13, 16,

17, 18, 19].

Nanmoins, ce sont les NL atypiques qui sont recommands lors dun premier

pisode de schizophrnie car ils prsentent une meilleure tolrance neurologique que les NL

de premire gnration.

La clozapine est un NL particulier du fait de ses effets indsirables comme nous le

verrons par la suite. Elle est rserve au traitement de la schizophrnie rsistante aux autres

traitements ou lorsque les autres antipsychotiques ne sont pas supports [10].

Une schizophrnie est dite rsistante si aucune amlioration na t observe aprs

lutilisation dau moins deux antipsychotiques diffrents, dont un antipsychotique atypique.

La posologie et la dure devront tre suffisantes (6 semaines minimum) [10].

La monothrapie est recherche, cependant, sil savre ncessaire dassocier plusieurs

NL, cette indication devra tre rvalue rgulirement afin de garantir la pertinence de cette

association [6].

1.1.6.2 Posologie et dure du traitement

Une fois le choix de la molcule effectu, la posologie sera progressivement

augmente jusqu la dose efficace pour le patient avec la meilleure tolrance possible [11].

En effet, il est important de tenir compte des effets indsirables des NL car ils peuvent tre un

frein au traitement. Ils sont souvent dose-dpendant donc la dose minimale efficace sera

recherche.

Lefficacit dun NL nest pas immdiate [13], il convient dattendre au moins un

mois avant dobserver une amlioration. Pass ce dlai, si la rponse au traitement est

insuffisante et si lobservance est bonne, il se peut que la dose ne soit pas assez leve [4],

que lajout dun autre NL soit ncessaire ou que le patient ne soit pas rpondeur cette

molcule [5]. Un switch peut alors tre envisag.

La dure du traitement varie selon les auteurs. En cas dun pisode unique


35

correctement trait, le traitement sera tout de mme maintenu 1 an [11] 2 ans minimum [10].

La survenue dpisodes ultrieurs impliquera la mise en place d'un traitement au long cours

(au moins 5 ans et souvent au-del). Evidemment, la poursuite du traitement ou son arrt

seront rvalus. Les rechutes tant trs frquentes, le traitement est souvent au long cours [7,

10]. De plus, lefficacit du traitement et les phases de rmission sont diminues lors de

chaque rechute [7].Sil y a arrt du traitement, la dose sera diminue progressivement sur

plusieurs semaines et un suivi rgulier de ltat clinique du patient sera maintenu du fait du

risque de syndrome de sevrage. Les NL ne semblent pas crer de dpendance psychique [10].

1.1.6.3 Observance et interruption du traitement

Lobservance est bien entendu la condition majeure dun traitement russi. Il est donc

fondamental que les patients comprennent lintrt du traitement quils prennent afin dviter

tout arrt. Une information simple et claire sur limportance du traitement doit tre fournie au

patient et son entourage [12].

Toutefois, lobservance est plutt mauvaise chez les patients sous NL (dans plus de

50% des cas [20]). En effet, le taux dinterruption du traitement au bout de 18 mois est de

75% daprs l'tude CATIE [17] et varie de 72% (pour les patients sous halopridol) 33%

(pour les patients sous olanzapine) au bout de 1 an selon ltude EUFEST [19].

CATIE est une tude nord-amricaine indpendante de lindustrie pharmaceutique qui

avait pour but de comparer lefficacit des NL de premire et deuxime gnrations. Les NL

tudis taient la perphnazine, l'olanzapine, la rispridone et la qutiapine [5].EUFEST est

une tude europenne galement indpendante de lindustrie pharmaceutique dont le but tait

de comparer l'efficacit des diffrents NL lors dun premier pisode de schizophrnie chez

des patients nayant jamais t traits ou trs peu. Les NL tudis taient l'halopridol,

l'amisulpride, l'olanzapine et la qutiapine [19].

CATIE a dmontr que linterruption du traitement intervenait assez rapidement, au

bout de 5 mois environ sauf pour l'olanzapine (au bout de 9 mois). D'aprs l'tude EUFEST,

l'interruption du traitement survenait encore plus tt, au bout de 2 semaines environ pour

l'halopridol. L'olanzapine avait de nouveau la dure de traitement la plus longue (environ 6

mois) avant une interruption [19].


36

Ces interruptions de traitement ont plusieurs raisons [17] :

La dcision du patient darrter le traitement (dans environ 40% des cas, tout

NL confondu).

Une inefficacit du traitement (dans 35% des cas sauf pour l'olanzapine dans

23% des cas).

Une intolrance au traitement (dans environ 20% des cas allant de 14% pour

la rispridone 30% pour l'olanzapine).

D'aprs CATIE, la premire cause dinterruption du traitement correspond au choix du

patient darrter son traitement. En effet, dans de nombreux cas, les patients nont pas

conscience de leur pathologie et ne voient pas lintrt de prendre un traitement NL puisquils

ne se considrent pas comme malades. Le praticien peut insister sur l'apaisement des tats

dagitation, un meilleur sommeil et une diminution des hallucinations.

Les arrts de traitements suite la survenue deffets indsirables extrapyramidaux ont

t plus importants chez les patients prenant de la perphnazine. Alors que les arrts de

traitements pour cause de prise de poids et deffets mtaboliques ont t suprieurs pour les

patients sous olanzapine. Des arrts pour cause de sdation ont aussi t rapports [17].

Ces problmes dobservance vont favoriser la survenue de rechutes.

1.1.6.4 Les rechutes

Les rechutes sont un vrai problme car le patient rpond de moins en moins bien au

traitement, les doses doivent donc tre augmentes et souvent les symptmes sont plus

prononcs ce qui ncessite une hospitalisation.

Ces rechutes peuvent tre favorises par plusieurs facteurs :

Mauvaise observance.

Dbut tardif du traitement du premier pisode psychotique.

Priode de stress pour le patient (examens, problmes relationnels...).

Abus de certaines substances (cannabis, autres drogues).


37

Les patients prsentant une rmission depuis un an ont un taux de rechute de 75% dans

les 12 18 mois suivant larrt du traitement. En revanche, si une bonne observance est

respecte, ce taux de rechute est de 15 20% [18]. Enfin, en cas darrt du traitement il y a 5

fois plus de risque de rechute que si le traitement avait t maintenu [16, 21].

Si des problmes dobservance sont prvoir et dans le but de prvenir une rechute, les NL

retard peuvent tre une solution [10].

Ils sont utiliss sous forme dinjection intramusculaire une deux fois par mois. Les

avantages sont de proposer une alternative au traitement par voie orale et de permettre un

meilleur contrle de lobservance [18].

Certains inconvnients sont retrouvs. En effet, la dose ne peut tre module et en cas

deffets indsirables majeurs, labsorption ne peut tre contrle. Le patient doit donc tre

stabilis lors de la prescription de ces NL. De plus, le taux darrt du traitement est identique,

que ce soit avec les NL action immdiate ou action prolonge.

1.1.7 Grossesse

Idalement, pendant la grossesse, la prise de mdicaments devrait tre suspendue. Les

principaux risques sont :

Les mdicaments tratognes qui sont responsables de malformations chez

l'enfant natre (la priode la plus risque tant le premier trimestre).

Le syndrome de sevrage chez le nouveau-n.

Une maladie non contrle chez la mre et le ftus (diabte gestationnel par

exemple).

Cependant, dans la pratique cela n'est pas toujours possible, surtout en cas de

grossesse non prvue. En cas de premier pisode psychotique durant la grossesse, ne pas

initier un traitement peut s'avrer dangereux pour la mre.

Le traitement antipsychotique peut donc tre maintenu durant la grossesse sil savre

ncessaire pour la mre afin de traiter ou dviter le dsquilibre de la psychose prsente et il

ne doit surtout pas tre arrt brutalement. Le traitement et ses modifications si ncessaire

doivent donc tre discuts avec le prescripteur [22].


38

Selon le Centre de rfrence sur les agents tratognes (CRAT), les trois

antipsychotiques les mieux connus, car bnficiant du plus grand nombre dtudes sont :

Le Largactil (Chlorpromazine), un NL de premire gnration.

LHaldol (Halopridol), un NL de premire gnration.

Le Zyprexa (Olanzapine), un antipsychotique atypique [23].

Nanmoins, dans la pratique, le NL prescrit avant la grossesse nest pas remplac mais

une surveillance accrue doit tre mise en place.

Toutefois, lAbilify (aripiprazole) est contre-indiqu durant le premier trimestre.

Le recul nest pas assez important et les essais sur animaux ont rvl des anomalies au

niveau squelettique et une diminution du poids ftal. Il est donc conseill dutiliser des NL

dont le risque est moindre [23]. Laripiprazole peut tre envisag lors des deuxime et

troisime trimestres en dernier recours.

Durant toute la grossesse, il ne faudra pas hsiter traiter efficacement la mre et ne

pas sous-doser le NL prescrit. Les doses pourront tre augmentes au cours de la grossesse si

une diminution de lefficacit du traitement est observe, mais il serait prfrable dviter

dans la mesure du possible lassociation de plusieurs NL [23] et la prise de NL retard [22].

La fin de la grossesse doit tre tout particulirement suivie pour viter tout problme

dimprgnation au nouveau-n (risques dhypotension, de troubles atropiniques comme la

tachycardie et de troubles extrapyramidaux) [22, 23].

Enfin, sous NL, lallaitement est dconseill du fait dun passage important dans le lait

maternel (exception faite du sulpiride). Lallaitement sous clozapine est contre-indiqu car

des cas dagranulocytoses, de sdation et dinstabilits cardio-vasculaires ont t retrouvs

[22].


39

1.2 Effets indsirables des neuroleptiques

Les NL sont responsables de nombreux effets indsirables. Certains sont plus

spcifiques des NL de premire gnration et dautres sont retrouvs plus frquemment chez

les NL de deuxime gnration.

Le tableau 2 expose les principaux effets indsirables rencontrs avec les NL.

Tableau 2 : Les effets indsirables en fonction des diffrents NL [7, 8, 15, 24]

RC : Rsultats contradictoires + : Augmentation - : Pas deffets NR : Non renseign HP : Hyperprolactinmie

Les effets indsirables neurologiques comme les dyskinsies aigus ou tardives et les

syndromes parkinsoniens sont plus frquemment retrouvs chez les NL de premire

gnration et particulirement chez l'halopridol. Nanmoins, ils peuvent tre prsents chez

des NL atypiques comme l'olanzapine et la rispridone. Les effets indsirables mtaboliques

(prise de poids, diabte et dyslipidmie) quant eux sont plus marqus chez les NL atypiques

mais sont galement prsent chez les NL de premire gnration.

Mdicaments Dykinsies

aigus

Syndromes

parkinsoniens

Dyskinsies

tardives

Prise

de

poids

Diabte

sucr

Dys-

lipidmie HP

Allongement

du QT

Chlorpromazine + ++ ++ + + ++ + +

Halopridol +++ +++ +++ + + - ++ +

Amisulpride + + NR +/- - - +++ +

Clozapine - - RC +++ ++ ++ - ++

Olanzapine + + + +++ ++ ++ + +

Rispridone + + + + RC RC ++ +

Quitapine - - NR ++ RC RC - +

Aripriprazole - - NR +/- - - + NR


40

1.2.1 Effets indsirables neurologiques

Les NL de premire gnration sont souvent responsables deffets indsirables

neurologiques la diffrence des NL atypiques [5, 14]. Cependant, certaines molcules de

premire gnration comme la lvompromazine et la chlorpromazine ont une meilleure

tolrance neurologique. Ces effets indsirables peuvent savrer handicapants. Les NL

peuvent provoquer :des dyskinsies aigus, des dyskinsies tardives, des symptmes

parkinsoniens, des akathisies et un abaissement du seuil pileptogne.

1.2.1.1 Dyskinsies aigus

1.2.1.1.1 Clinique

Les NL peuvent tre lorigine de dyskinsies aigus apparaissant au dbut du

traitement [4]. Ce sont des anomalies de lactivit musculaire se caractrisant par des

mouvements anormaux et des contractions musculaires avec des torticolis, trismus

(contraction constante et involontaire des muscles de la mchoire) et protrusion de la langue

(mouvement en avant) [7]. Elles sont dues au blocage des rcepteurs dopaminergiques D2

prsents dans la voie nigrostrie ce qui diminue la libration de dopamine et va permettre

l'augmentation du taux d'actylcholine et du tonus musculaire [7].

1.2.1.1.2 Frquence

Ces effets indsirables sont majoritairement retrouvs chez les NL de premire

gnration puisqu'ils peuvent toucher jusqu 66% des patients traits d'autant plus si la

dose est leve. Les NL atypiques sont beaucoup moins sujets ces effets indsirables

puisqu'ils seraient prsents chez seulement 1% des patients. Diffrentes raisons peuvent

l'expliquer. Certains NL atypiques ont une affinit pour les rcepteurs srotoninergiques 5

HT2 qu'ils vont bloquer, ce qui va librer de la dopamine et donc diminuer le blocage des

rcepteurs D2 ainsi que les effets indsirables qui y sont lis. Dautres sont des agonistes

D2 partiels (aripiprazole) ce qui diminue fortement la prsence de ces effets indsirables

vu qu'ils n'apparaissent que lorsque le blocage des rcepteurs D2 est de 80% [2]. Enfin, les

NL ayant des proprits anticholinergiques (phnothiazines, clozapine et olanzapine)


41

sopposent laugmentation du taux d'actylcholine et donc ces effets indsirables.

1.2.1.1.3 Prise en charge

Afin de diminuer ces effets indsirables, deux solutions sont possibles. Il faut, soit

diminuer les doses du NL utilis, soit prescrire des antiparkinsoniens de type

anticholinergique [6].Cependant, ces derniers provoquent de nombreux effets indsirables tels

quune scheresse de la bouche, une constipation, des troubles de laccommodation, des

troubles mnsiques et des dysuries [7]. De plus, ils peuvent tre lorigine, chez certains

patients, dune utilisation abusive et addictive [4]

1.2.1.2 Dyskinsies tardives

1.2.1.2.1 Clinique

Les dyskinsies tardives ou facio-bucco-linguo-masticatrices napparaissent que suite

un traitement ayant dur au moins trois mois (1 mois chez une personne ge). Le patient est

victime de mouvements anormaux, involontaires, incontrlables et rptitifs touchant la face

(mouvement des lvres) et plus rarement le tronc et les membres (dhanchements,

balancements). Ces effets indsirables peuvent tre continus ou entrecoups de priodes de

rmission. Ils sont dus une augmentation de la densit de rcepteurs dopaminergiques D2 ce

qui est frquent lors de lutilisation dun mdicament au long cours et posologie leve.

1.2.1.2.2 Frquence

Cet effet indsirable est rare. Il est cinq fois plus frquent chez les personnes ges

[16] et trois fois plus frquent chez les patients ayant interrompu leur traitement plus de deux

fois [7]. La prvalence a t estime environ 15 20% chez les patients ayant t traits par

des NL de premire gnration avec une incidence de 5% par an [3, 16]. Chez les personnes

ges, cette incidence est suprieure 20% par an. Les dyskinsies tardives sont plus

frquentes chez des patients ayant eu des dyskinsies prcoces. Les NL atypiques auraient 5

10 fois moins de risque de provoquer des dyskinsies tardives [7].


42

1.2.1.2.3 Prise en charge et volution

Il nexiste pas de traitement curatif pour ces effets indsirables et les antiparkinsoniens

anticholinergiques sont inefficaces. La solution peut tre de remplacer le NL incrimin par un

NL atypique moins responsable de ces dyskinsies tardives ou de diminuer les doses

prescrites. Ces effets indsirables peuvent cesser plusieurs mois (parfois plusieurs annes)

aprs l'arrt du traitement mais ils peuvent aussi tre permanents surtout chez les patients gs

[7].

1.2.1.3 Syndrome parkinsonien

1.2.1.3.1 Clinique

Frquemment, les NL classiques vont provoquer des effets indsirables pseudo-

parkinsoniens [16] avec une akinsie qui se manifeste par une rarfaction des mouvements

spontans et une lenteur des mouvements volontaires, une rigidit et une hypertonie (tonus

musculaire trop lev) et des tremblements. Ils sont dus au blocage des rcepteurs

dopaminergiques D2 comme vu pour les dyskinsies aigus.

1.2.1.3.2 Frquence

Cet effet indsirable est trs frquent chez les NL classiques. Il est prsent chez 10%

des patients sous phnothiazine et chez 30% des patients sous halopridol. Les NL atypiques

en revanche sont moins responsables de syndromes parkinsoniens surtout l'olanzapine, la

clozapine et l'aripiprazole (environ 2%) [7]. Cette meilleure tolrance neurologique des NL

atypiques pourrait tre due l'action antisrotoninergique et/ou l'action anticholinergique de

certains NL et l'activit dagoniste D2 partiel de l'aripiprazole.


Les tremblements sont efficacement diminus par la prise d'antiparkinsoniens

anticholinergiques [7].Normalement, les tremblements sont rversibles lors de larrt du

traitement.


43

1.2.1.4 Akathisie

1.2.1.4.1 Clinique

La prise de NL peut aussi causer une akathisie (impossibilit de rester immobile)

associe une tasikinsie (dambulation imprieuse) et des pitinements forcs. L'akathisie

est dose-dpendante. Elle apparat gnralement au dbut du traitement mais peut aussi

survenir plus tardivement en association avec des dyskinsies tardives. Son mcanisme

daction est peu connu.

1.2.1.4.2 Frquence

Cet effet indsirable est trs frquent avec les NL de premire gnration. Il peut

toucher selon certaines tudes jusqu 50% des patients. L'akathisie est normalement moins

retrouve chez les NL atypiques mais il y a des diffrences entre les mdicaments. On la

retrouve peu sous l'olanzapine et la clozapine, moins de 10% des patients et chez 20% des

patients sous rispridone [7]. En revanche, cet effet indsirable est frquent chez les patients

sous aripiprazole autant que chez les patients sous NL classiques.


Les anticholinergiques sont inefficaces. Il faut donc soit changer de NL, soit avoir

recours aux -bloquants. Le propranolol peut tre utilis hors autorisation de mise sur le

march (AMM) pour lutter contre cet effet indsirable [7, 10].

1.2.1.5 pilepsie

1.2.1.5.1 Clinique

Tous les NL peuvent potentiellement abaisser le seuil pileptogne mais ils entranent

rarement une crise d'pilepsie, except la clozapine [7]. Chez les patients pileptiques, la prise

de NL peut aggraver les crises [7].


44

1.2.1.5.2 Frquence

Les NL de premire gnration seraient associs un risque faible dabaissement du

seuil pileptogne (surtout l'halopridol et le pimozide) mme si la chlorpromazine

augmenterait le risque de crise d'pilepsie. Les NL atypiques seraient lis un risque plus

important d'abaissement du seuil pileptogne surtout la clozapine qui entranerait des crises

dpilepsie dans 5% des cas. La rispridone est lie un risque faible tout comme l'olanzapine

(moins de 1% des cas).


Lors de la prescription de tout NL et spcialement de clozapine, il faut procder la

recherche d'antcdents pileptiques et s'ils existent, une surveillance clinique et lectro-

encphalographique sera mise en place. La prsence d'interactions mdicamenteuses avec des

mdicaments abaissant le seuil pileptogne sera recherche.

1.2.1.6 Autres effets indsirables neurologiques

Les effets indsirables suivants sont communs lensemble des NL, il sagit de

sdation, de somnolence [16] et dun syndrome confusionnel frquent avec les NL ayant une

affinit pour les rcepteurs cholinergiques.

1.2.2 Syndrome malin des neuroleptiques

1.2.2.1 Clinique, facteurs de risque et volution

Il est important de surveiller toute hyperthermie inexplique. Elle peut tre lorigine

d'un effet indsirable rare mais grave : le syndrome malin des NL. Il associe une fivre leve

(suprieure 41C), une rigidit musculaire, des dsordres lectrolytiques, un tat

confusionnel et une tachycardie [7, 11].

Les facteurs de risque sont le sexe masculin, les patients jeunes (moins de 40 ans),

ladministration de NL par voie parentrale, le dbut de traitement et lassociation de

plusieurs psychotropes [7].


45

Les complications peuvent tre une insuffisance rnale aigu, une insuffisance

respiratoire, une arythmie cardiaque, une thrombose veineuse profonde et un infarctus du

myocarde [25]. En l'absence de prise en charge en service de ranimation, l'volution est

souvent fatale.

1.2.2.2 Frquence

Cet effet indsirable est peu frquent, il touche de 0,02 2,5% des patients traits [7].

Nanmoins, la mortalit est importante (de 10 20% des patients). Il a t retrouv chez tous

les NL mais moins frquemment avec la clozapine.

1.2.3 Effets indsirables digestifs et hpatiques

La scheresse de la bouche est un effet indsirable frquent chez les NL ayant des

proprits anticholinergiques (phnothiazine, olanzapine). Cet effet indsirable pourrait tre

amlior par la prise de Sulfarlem (antholtrithione) et lutilisation de substituts salivaires en

spray ou sous forme de gel. Il est recommand de boire rgulirement sans excs, de mcher

de la gomme sans sucre, de sucer des bonbons sans sucre, davoir une bonne hygine buccale

(dentifrices aux fluorures) et deffectuer des bains de bouche rguliers (choisir une formule

non alcoolise). Il est conseill de rduire la consommation des aliments sucrs et/ou acides et

dviter de fumer [26].

A linverse, la clozapine est lorigine de sialorrhes (chez 20 30% des patients)

du fait de son action antagoniste sur les rcepteurs adrnergiques.

Les NL ayant des proprits anticholinergiques auront aussi comme effets indsirables une

constipation et des nauses.

Une lvation modre et transitoire des transaminases peut aussi tre observe chez les NL et

plus particulirement avec la chlorpromazine, la clozapine et l'olanzapine. Elle disparat

gnralement malgr le maintien du traitement, la toxicit hpatique des NL serait faible [7].


46

1.2.4 Effets indsirables mtaboliques et endocriniens

Ces effets indsirables sont majoritairement retrouvs avec les NL atypiques et de

faon moins prononce chez les NL de premire gnration (exception faite de la

chlorpromazine).

Les troubles mtaboliques regroupent : la prise de poids, le diabte, les dyslipidmies, le

syndrome mtabolique.

1.2.4.1 La prise de poids

1.2.4.1.1. Facteurs de risque

La prvalence de l'obsit chez le patient schizophrne est deux fois plus importante

que dans la population gnrale [8, 27]. La raison principale est la prise de NL qui peut

provoquer une prise de poids plus ou moins importante. De nombreux facteurs vont

intervenir et prdisposer les patients une prise de poids plus importante :

Le tabagisme, la prise de drogues et l'alcoolisme [27].

Les patients schizophrnes associent souvent de mauvaises habitudes

alimentaires (grignotages, aliments riches en matires grasses) peu ou pas

d'activit physique (sdentarit, manque de motivation dus aux symptmes

ngatifs de la schizophrnie) [8, 28].

Les patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) normal (infrieur 25)

[8, 28, 29] au dbut du traitement prennent plus de poids que les patients en

surpoids. Une tude [28] a montr une diffrence de prise de poids denviron 7

kilos.

Les patients nafs de tout traitement prsentent gnralement une meilleure

rponse au traitement mais galement des effets indsirables plus marqus et la

prise de poids en fait partie [8].

Les patients prenant un traitement de longue dure prsentent un gain de poids

important car cet effet indsirable perdure avant de se stabiliser. Selon

certaines tudes, un plateau dans la prise de poids est atteint au bout de 9 mois

3 ans et demi [28, 29] selon les NL.


47

De plus, les patients prennent parfois dautres mdicaments tels que des

antidpresseurs, des rgulateurs de lhumeur qui sont aussi impliqus dans la

prise de poids [15].

Enfin, les grandes variabilits de gain de poids observes entre les individus

suggrent que des facteurs gntiques [8, 21] familiaux et personnels

interviennent [8].

1.2.4.1.2 Mcanisme

Du point de vue des NL, ce gain pondral a plusieurs causes, dune part, une

diminution des dpenses provoque par laction sdative des NL et, dautre part, une

augmentation de lapptit due aux actions de ces mmes mdicaments sur des rcepteurs non

dopaminergiques comme les rcepteurs histaminergiques H1, srotoninergiques 5HT2C et

cholinergiques M3 [27]. Les rcepteurs dopaminergiques D2 tant aussi impliqus dans la

prise de poids, une synergie daction avec les rcepteurs 5HT2 est aussi envisage [8].

Certains NL prsentent un risque plus lev comme la clozapine et lolanzapine et dautres un

risque plus modr comme la chlorpromazine [8]. Cela est d leurs affinits pour les

rcepteurs impliqus dans la prise de poids. En effet, laction antagoniste de la clozapine et de

lolanzapine sur le rcepteur 5HT2C augmente la prise alimentaire. Ce mcanisme est plus

actif que celui provoqu par le blocage des rcepteurs H1 retrouvs chez la chlorpromazine

[27].

1.2.4.1.3 Frquence

La prise de poids est plus marque chez les NL atypiques mais elle est aussi prsente

chez les NL classiques. Cet effet indsirable est de plus trs frquent, de 15 75% des

patients tant touchs [8]. En effet, sous clozapine environ 70% des patients prsentent un

gain de poids durant les premires semaines de traitement [29] dont 25% avec un gain de

poids de plus de 20% par rapport au poids initial [7]. Pour l'olanzapine, 40% des patients

constatent une prise de poids de plus de 7% [7]. Sous rispridone, environ 34% des patients

auraient un gain de poids de 4 kilos en 12 semaines [29]. Cet effet indsirable est moins

prsent avec l'aripiprazole puisque moins de 8% des patients ont un gain de poids de plus de

7% par rapport au poids initial. Enfin, la chlorpromazine serait responsable d'un gain de poids

de 3kg environ [7].


48


Des conseils hygino-dittiques ayant pour but de modifier les habitudes

alimentaires, ainsi quun suivi, sont indispensables pour limiter le gain pondral. Enfin, un

changement de NL peut tre envisag [7, 30], surtout si la prise de poids est suprieure ou

gale 7% du poids initial [24]. La prsence dun diabte doit aussi tre recherche en cas

d'une prise de poids suprieure 7% du poids initial [31]. Enfin, la prise de poids

saccompagne dune augmentation du primtre abdominal. Elle permet de dtecter une

obsit abdominale qui correspond laccumulation de graisse dans la rgion priviscrale.

Lobsit abdominale est dailleurs souvent associe une insulinorsistance, du diabte, une

dyslipidmie et des maladies cardio-vasculaires [24].

1.2.4.2 Le diabte

1.2.4.2.1 Types de diabte retrouvs chez les patients

sous neuroleptiques

Certaines tudes ont retrouv un taux de diabte sucr plus lev chez les patients

schizophrnes que dans la population gnrale (1,5 2 fois) [31] et cela mme lorsquil ny

avait pas de traitement antipsychotique prescrit. Le patient schizophrne prsente donc une

vulnrabilit face cette pathologie [32].

De plus, la prise de NL peut provoquer laggravation dun diabte ou son apparition.

Le diabte de type 2 ou non insulino-rsistant est dans 80% des cas li un surpoids

ou une obsit. Nanmoins, chez les patients schizophrnes, le diabte prsente des causes

complexes et nest pas li systmatiquement un gain de poids ou la dose de NL utilise. Il

a t observ des acidoctoses et des comas entranant parfois un dcs et ces complications

graves sont normalement retrouves lors de diabte de type 1. En effet, deux types de diabtes

ont t observs chez les patients sous NL. Le tableau 3 prsente les particularits de ces deux

diabtes.


49

Tableau 3 : Comparaison des deux types de diabtes observs avec les antipsychotiques

atypiques daprs Scheen A et al [15].

Diabte apparent au type 2 Diabte apparent au type 1

Frquence Non exceptionnelle Exceptionnelle

Anomalies biologiques

Prcdes par une intolrance au

glucose Risque acidoctose

Relation avec la prise de poids Frquente Sans relation vidente

Sujets prdisposs Facteurs de risque classiques Non connus

Mcanisme principal Insulinorsistance Carence insulinoscrtoire

Anomalies associes Syndrome mtabolique Rarement pancratite aigu

Complications Risques cardio-vasculaires Coma, dcs

Mesures mises en place Mesures hygino-dittiques

Antidiabtiques oraux

Arrt du traitement

Insuline si besoin

Le diabte apparent au type 2 survient beaucoup plus frquemment ; il est li une prise de

poids et est d une insulinorsistance comme le diabte de type 2. Le diabte apparent au

type 1 est beaucoup plus rare.

1.2.4.2.2 Facteurs de risque

Les diabtes apparents aux diabtes de type 2 qui font partie des effets indsirables

des NL sont favoriss par de nombreux facteurs :

La prsence d'un surpoids ou d'une obsit qui, comme vu prcdemment, peut

tre due aux NL [32].

Une dyslipidmie qui peut aussi tre un effet indsirable des NL [32].

Dans la moiti des cas pour lolanzapine et un tiers des cas pour la clozapine,

des antcdents familiaux de diabte de type 2 ont aussi t retrouvs [29].

Une mauvaise hygine de vie des patients schizophrnes (sdentarit,

alimentation non quilibre, tabagisme) [7, 32].

Pour le diabte sapparentant au diabte de type 1, les facteurs de risque ne sont pas

connus. Nanmoins, ce type de diabte touche principalement des patients qui ne prsentent

pas de surpoids ou d'obsit. Ainsi, les facteurs de risque du diabte de type 2 ninterviennent

pas.


50

1.2.4.2.3 Mcanisme

Le diabte apparent au diabte de type 2 serait d une insulinorsistance alors que

le diabte apparent au diabte de type 1 serait provoqu par une diminution de la scrtion

dinsuline [27].

Ces effets indsirables seraient dus laffinit des NL pour les rcepteurs H1, M3 et 5HT2C

[15]. Leffet antagonisme de la clozapine sur les rcepteurs M3 inhiberait la stimulation

cholinergique de la scrtion de linsuline. Les rcepteurs 5HT2C sont impliqus dans

lhomostasie du glucose, donc leurs blocages la drglent [27].

1.2.4.2.4 Frquence

Cet effet indsirable est frquent. Daprs Mitchell A. et al qui ont ralis une mta-

analyse de 14 tudes chez des patients schizophrnes de 18 65 ans, 11% souffraient de

diabte [33]. En France, environ 13% des patients sch

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