Definizione di invecchiamento

Da Kirkwood, in Evans and Williams Oxford Textbook of Geriatric Medicine, 1992

“L’invecchiamento è un progressivo e generalizzato declino funzionale che conduce alla perdita della risposta adattativa allo stress e a un aumento del rischio di malattie correlate all’età”

Giovani e anziani: “sensibilità” ai farmaci

gli anziani presentano una maggiore “sensibilità” ai farmaci (riduzione dell’indice terapeutico)

spesso, a parità di dosaggio, i livelli plasmatici nell’anziano sono superiori

spesso, a parità di livelli plasmatici e di uptake cellulare, gli effetti sono più intensi

l’aumento della sensibilità ai farmaci è dovuto soprattutto a modificazioni recettoriali e post-recettoriali nel [controverso].

Le 3 indicazioni degli AP nell’anziano

1) “Sintomi psichiatrici” nelle demenze (off-label): behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD;

prevalenza: 60% nei pazienti a domicilio, 80% nei pazienti istituzionalizzatisoprattutto agitazione, aggressività, deliri/allucinazioni.

2) Delirium o stato confusionale (off-label):delirium tipo iperattivo, in forma grave

3) disturbi mentali “maggiori” (ad esordio precoce o tardivo)schizofrenia, disturbo delirante, terapia acuta dell’episodio maniacale

Demenza e AP: dati di utilizzo e alternative

Nobili et al. (2008). Use and misuse of antipsychotic drugs in patients with dementia in Alzheimer Special Care Units. In press.

il 60% dei residenti è in terapia con AP (spt risperidone e promazina)dopo 1.5 anni il 52% è ancora in terapia con APl’82% inizia il trattamento poco dopo il ricovero (mediana 11 gg)

è possibile ridurre del 19% i pazienti anziani, con demenza, istituzionalizzati, trattati con AP (Fossey et al. BMJ 332: 756-761, 2006).

è possibile migliorare significativamente la qualità di cura e i sintomi psichiatrici di pazienti con AD a domicilio e dei caregivers, con interventi integrati, senza ricorrere a AP (Callahan et al., JAMA 295, 2148-2157, 2006).

AP nei “sintomi psichiatrici” delle demenze

indicati quando falliscono altre strategie

gli AP sono i farmaci di prima scelta, equivalenti per efficaciavs. BDZ, antidepressivi, betabloccanti, anticonvulsivanti, inibitori delle colinesterasi e memantina

seconda scelta (o potenziamento): carbamazepina (300 mg dì)

molti autori preferiscono olanzapina e risperidone ma…

AP e disturbi motori

il rischio di disturbi motori con AP atipici e tipici non è differente (Lee et a. JAGS 53:1374–1379, 2005)

gli AP atipici mostrano un minor rischio di effetti extrapiramidali, tuttavia il rischio di cadute è simile a quello degli AP tipici (Hien et al. JAGS 53:1290–1295, 2005:

attenzione a: demenza da corpi di Lewy e malattia di Parkinson

La prescrizione degli AP nell ‘anziano:

principi generali (I)

appropriatezza della prescrizione importanza della diagnosi; considerare la presenza di fattori precipitanti, es. delirium, comorbidità internistica, sintomatologia algica, assenza di stimoli e di strutturazione della giornata

descrizione accurata del problema e della sua gravità NB: deliri e allucinazioni non sempre vanno trattati

prudenza soprattutto nei sottogruppi a rischio es. patologia cerebrovascolare e cardiaca, Parkinson e demenza di Lewy

La prescrizione degli AP nell ‘anziano:

principi generali (II)

valutare affidabilità/adesione del paziente e del caregiver,

monoterapia

dose minima efficace (es. rischio di morte cardiaca correlato alla dose)

dose iniziale: anche 1/4 della dose iniziale nel giovane es. perfenazina 2mg/dì, risperidone 0.5mg, olanzapina 2,5mg

 prudenza ma... “start low and go slow, but go”

frazionare il dosaggio (picchi di concentrazione plasmatica)

dose di mantenimento: fare riferimento alle dosi minime nel giovane

La prescrizione degli AP nell ‘anziano:

principi generali (III)monitoraggio benefici/rischi: particolare attenzione nella fase iniziale della terapia (es. mortalità cardiaca)

spt. monitorare gli effetti indesiderati:-che producono conseguenze gravi (cardiotossicità, ipotensione, rischio di eventi cerebrovascolari, sindrome metabolica, disturbi posturali/dell’equilibrio, cadute), -insidiosi (es anticolinergici centrali; chiedere espressamente se più agitato/confuso)-potenzialmente irreversibili (es. TD)

se dopo 2-4 settimane la risposta è inadeguata sospendere/modificare la terapia

sospensione graduale: spt. per i farmaci prescritti per lungo tempo o ad alte dosi

Schneider et al. JAGS 1990; 38.553-563

meta-analisi (33 studi clinici con diversi gradi di controllo)

confronto tra NL diversi e tra NL e altri farmaci

casistica: soprattutto pazienti con grave demenza, in istituzione, con agitazione

conclusioni:i NL sono i farmaci di prima scelta, tra loro equivalenti

hanno un’efficacia superiore al placebo

il loro impatto clinico è tuttavia modesto (responders: placebo 41%, trattamento attivo 59%, δ 18)

Demenza, AP e sintomi psichiatrici: bibliografia essenziale (1)

Schneider et al. (1990). JAGS 38, 553-563.Meta-analisi. L’effetto dei NL è modesto ma non va sottovalutato; nessun NL è superiore agli altri.

1989 e 1994 : commercializzazione in USA della clozapina e del risperidone.

Seconda età anni ’90: primi studi positivi su AP atipici (es. olanzapina, anche memantina) seguiti dal “rapid shift” verso gli AP atipici.

2002-2005: report, warnings, additional warnings (Health Canada, FDA, UK Committee on Safety of Medicines, AIFA): rischio di eventi cerebrovascolari e mortalità da AP atipici usati off-label in pazienti anziani con demenza.

Lee et al. (2004). BMJ 329, 75-80. Meta-analisi. Le evidenze che giustificano la percezione di un vantaggio (efficacia e tollerabilità) degli AP atipici rispetto ai tipici sono limitate.

Atypical antipsychotic drugs in the treatment of behavioural and psychologicalsymptoms of dementia: systematic review

Lee et al. BMJ 329, 75-79, 2004

Gli autori conducono una revisione sistematica degli studi clinici in doppio cieco, randomizzati, controllati sugli antipsicotici “atipici” nella terapia dei BPSD.

Lee et al., BMJ 2004; 329; 75-79

77 studi pubblicati: soltanto 5 (6%) presentavano standardmetodologici affidabili

i 5 studi erano tutti finanziati dall’industria farmaceutica produttrice

….. valutavano risperidone (0.5-2 mg/dì) e olanzapina (5-15 mg/dì) vs. placebo (in un caso vs. aloperidolo)

le misure di esito erano rating-scales (es NPI)

responders: placebo 33-47%; trattamento attivo 45-66%

..

Lee et al., BMJ 2004; 329; 75-79

Conclusioni

Gli antipsicotici atipici vengono usati sempre più spesso ma pochi studi clinici randomizzati hanno valutato il loro impiego nei BPSD.

Le evidenze che giustificano la percezionedi un vantaggio (efficacia e tollerabilità) rispetto agli antipsicotici tipici sono limitate.

Clinical AP Trials of Intervention Effectiveness–AD (CATIE-AD). NEJM 355, 1525-38, 2006

Metodo. Studio multicentrico (n 42), in doppio cieco con controllo placebo;421 pazienti con AD moderata o grave, associata a psicosi aggressività o agitazione ;randomizzazione: olanzapina (dose media 5.5 mg), quetiapina (56.5 mg), risperidone (1.0 mg) o placebo; le dosi venivano modificate in base alla necessità; follow up: fino a 9 mesi

Misure di outcome: (a) permanenza in trattamento (sospensione per qualsiasi ragione); (b) N di pazienti con almeno un “miglioramento minimo” alla scala Clinical Global Impression of Change.

Schneider et al. (2006). N Engl J Med 355, 1525-38.

Effectiveness. Abbiamo utilizzato il tempo di permanenza in trattamento come misura pragmatica di outcome ….poiché essa contiene il giudizio del paziente, del caregiver, e del clinico rispetto all’efficacia e alla tollerabilità.

Sponsorship. Lo studio è stato finanziato dal NIMH. Le industrie farmaceutiche hanno messo a disposizione i farmaci e non sono state coinvolte nel disegno dello studio, nell’analisi dei dati e nell’interpretazione dei risultati.

Schneider et al. (2006). N Engl J Med 355, 1525-38.

Risultati.

La sedazione era più frequente nei pazienti in trattamento con gli AP atipici rispetto al placebo, soprattutto con olanzapina, il cui uso era associato anche a un aumento della confusione.

Con risperidone e olanzapina i sintomi extapiramidali erano un motivo frequente di sospensione della terapia.

…La rilevanza clinica della iperprolattinemida indotta di risperidone è incerta.

Nei pazienti in terapia con olanzapina e risperidone il peso è aumentato, nel placebo è diminuito. Il rischio di sindrome metabolica da AP negli anziani richiede ricerche ulteriori.

Schneider et al. (2006). N Engl J Med 355, 1525-38.

Risultati.

Nessuna differenza significativa rispetto a:1) tempo di permanenza in trattamento : olanzapinea (mediana 8.1 sett.), quetiapina (5.3), risperidone (7.4), and placebo (8.0) (P = 0.52).2) miglioramento alla scala CGIC.

Conclusioni. Nei pazienti Alzheimer con psicosi, aggressività e agiatzione gli effetti negativi degli AP atipici controbilanciano quelli positivi.

EditorialKarlawish J. Alzheimer’s Disease. Clinical Trials and

the Logic of Clinical Purpose. NEJM 355, 1604-1606, 2006

…Gli studi clinici controllati sono logicamente ed eticamente giustificati nella misura in cui riflettono la pratica clinica e contribuiscono al suo miglioramento. ….Se si sceglie un indicatore di esito che non viene utilizzato nella pratica clinica, i risultati saranno difficili da interpretare e non produrranno miglioramenti della pratica clinica.

(I risultati dello studio CATIE-AD) e i dati sull’efficacia di interventi integrati nella gestione dei problemi comportamentali della demenza di Alzheimer, indicano che gli AP atipici hanno un ruolo limitato, anche se a volte sono necessari. Questi farmaci devono probabilmente venire prescritti in contesti di cura che consentono di ottimizzare il rapporto benefici/rischi.

Farmaci antidemenza, nootropi, “cognitive enhancers”: 3 linee di

ricerca

- terapia delle demenze

-terapia del deficit cognitivo associato a schizofrenia, depressione maggiore, disturbo bipolaredeficit cognitivo come fattore di rischio di disabilità a lungo-termine

-potenziamento delle funzioni cognitive nei “sani” “stimolanti” di attenzione e funzioni esecutive (es. metilfenidato, modafinil).

La diagnosi di ATS è obsoleta

Hachinski V, Lassen N, Marshall J (1974).Multi-infarct dementia. A cause of mental deterioration in the elderly. Lancet ii, 207-209.

The streetlight fallacy

Spagnoli A and Tognoni G

(1983).

"Cerebroactive" drugs. Clinical

pharmacology and

therapeutic role in

cerebrovascular disorders.

Drugs 26, 44-69.

Summers W.K., Masjovski L.V., Marsh G.M. et al. (1986).

Oral tetrahydroaminoacridine in long-term treatment of senile dementia, Alzheimer type.

New England Journal of Medicine 315, 1241-1245.

Farmaci antidemenza (1)

Inibitori delle acetilcolinesterasi: aumentano l’attività colinergica centrale e periferica (fisostigmina, tacrina) donepezil, rivastigmina, galantamina

Memantina: inibizione dell'eccitotossicità da glutammato

effetti indesiderati più frequenti: - gastro-intestinali (nausea, vomito, diarrea, perdita di appetito, epatotossicità [metabolismo epatico], dolori addominali); - bradicardia- agitazione (memantina)

Pazienti a rischio: asma, BPCO, insufficienza renale, difetti di conduzione cardiaca, bradicardia, malattia ulcerosa

Farmaci antidemenza (2)

Donepezil (Aricept, Memac) dose iniziale 5 mg, una volta al dì; dopo 4-6 settimane, se necessario, passare a 10 mg in unica dose.

Galantamina (Reminyl) dose iniziale 4 mg x 2 dì; se necessario passare a 8-12mg x2 dì (dose di mantenimento).

Rivastigmina (Exelon, Prometax): dose iniziale 1.5 mgx2 dì; se necessario passare a 3 mgx2 o 4.5 mgx2 o 6 mgx2, con intervalli di 2 settimane.

Memantina (Ebixa, Namenda)dose iniziale 5mg x1 dì; dose mantenimento: 10 mgX2 dì

Demenza: il problema delle misure di outcome

indicatori biologici (es EEG, progressione dell’atrofia ippocampale)

deficit cognitivo (es. ADAS-Cog, MMSE) declino funzionale (es. CIBIC, ADL)

sintomi psichiatrici

qualità di vita (autovalutazione del paziente)

istituzionalizzazione

stress del caregiver

costi assistenziali

Due pareri recenti

American College of Physicians and American Academy of Family Physicians (2008). Current Pharmacologic Treatment of Dementia: A Clinical Practice Guideline …. Ann Intern Med. 2008;148:370-378; Ann Inter Med 148, 379-397.Conclusioni: la terapia della demenza con inibitori delle colinesterasi e con memantina può produrre risultati statisticamente significativi a livello cognitivo e funzionale ma di rilievo clinico marginale.

National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) (2005). The Clinical and Cost-Effectiveness of Donepezil, Rivastigmine, Galantamine, and Memantine for Alzheimer’s DiseaseNICE è un’organizzazione indipendente, finanziata dal governo, fondata nel 1999 che dà indicaioni al British National Health Service

NICE e farmaci antidemenza (1)

2001: NICE raccomanda al NHS di rendere rimborsabili donepezil, rivastigmine e galantamine per i pazienti con demenza di Alzheimer di grado lieve o moderato.

2004: AD2000 collaborative group (2004). Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer's disease: randomised double-blind trial. Lancet 2004; 363: 2105–15. Finanziato dal NHS, follow up di 3 anni, AD lieve o moderata (MMSE 10-26).

“…Non abbiamo visto differenze significative tra donepezil e placebo in relazione a rischio di istituzionalizzazione, progressione della disabilità, sintomi psicologici e comportamentali, psicopatologia dei caregiver, costi per le cure, tempo che il caregiver dedica all’assistenza diretta o alla supervisione del paziente, eventi clinici intercorrenti, mortalità, dosi differenti (donepezil 5mg e 10 mg).Interpretatione dei risultati. Donepezil non è “cost effective” e i benefici sono al di sotto della soglia minima di rilevanza clinica. La demenza di Alzheimer ha bisogno di terapie più “effective” degli inibitori delle colinesterasi.”

NICE e farmaci antidemenza (2)

2005: Draft of revised guidelines (28 rct più 6 meta-analisi) Donepezil, rivastigmina e galantamina non sono raccomandati nella terapia della demenza di Alzheimer lieve o moderata. Memantina non è raccomandata nel trattamento della demenza di Alzheimer “moderately severe to severe”.

2006: Final Appraisal Determination Donepezil, galantamina e rivastigmina sono raccomandati come opzioni nella gestione di pazienti con “mild to moderately severe AD” (MMSE 10-20); restrizioni: centri specialistici, follow up a 1, 3, 6 mesi; interrompere il trattamento quando MMSE <10

Memantina non è raccomandata.

Pelosi A, McNulty S, Jackson G (2006). Role of cholinesterase inhibitors in dementia care needs rethinking. BMJ 333, 491–493.

Il rilievo dato dal NHS alle “memory clinics” centrate sulla prescrizione di farmaci che rallentano il declino cognitivo sta sottraendo risorse ai servizi che offrono cure integrate a lungo-termine.

Il ruolo di queste cliniche deve essere rivisto assieme alla rimborsabilità dei farmaci anticolinesterasici.