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Orso Bugiani Lamezia 2015con l’aiuto di Marjo S. van der Knaap, Marianna Bugiani, Davide Pareyson, Jim Powers, e Internet
Demenzesecondariee Demenze
rare
Demenzesecondariee Demenze
rare
DemenzeClassificazione in base alla struttura e/o alla sequenza dei
sintomi
• Degenerative, primarie e associate
–Primarie, discendenti. Il deterioramento cognitivo e/o comportamentale costituisce il sintomo che predomina nel quadro clinico fin dall’esordio, e precede la comparsa dei sintomi motori
–Associate, ascendenti. Sequenza inversa: la disfunzione progressiva dei meccanismi posturali precede il deterioramento cognitivo
• Non degenerative: secondarie a malattia
–Vascolare, infiammatoria, immunomediata, metabolica, etc.
• Miste: la demenza è l’effetto cumulativo di due o più malattie
–Alzheimer, encefalopatia multiinfartuale con/senza leucoaraiosi, idrocefalo etc
Demenze, classificazione(Bugiani e Marcon, 2004)
• Primarie
–Alzheimer, Frontotemporale, a corpi di Lewy, Leucodistrofie tardive, da Prioni …
• Associate
–Parkinson, Huntington, Corticobasale, PSP, da Prioni, Alzheimer, Frontotemporale …
• Secondarie
–Encefalopatia multiinfartuale, Encefaliti e malattie immunomediate, Encefalopatie tossiche/carenziali/endocrine, Encefalopatia postraumatica, Tumori, Idrocefalo, Encefalopatia metabolica …
• Miste
–Alzheimer e Encefalopatia multiinfartuale, etc.
(Schuster et al 2009)
Caso # 1 F 79
Es. neuropsicologico: deficit mnesico selettivo.
Da due anni, vescica iperattiva con incontinenza occasionale. Da un anno è insicura nel camminare per equilibrio precario, gambe legnose, e testa vuota.
RM lieve idrocefalo, leucoaraiosi. CSF stroke volume 120 μL/sec e 190 dopo 1 anno (vn 40-70). Tilt-test: ipotensione ortostatica tardiva. DatScan normale.
Evans Ratio (ER): maximal ventricular width
divided by the largest biparietal distance.
ER > 0.30 = hydrocephalus.
PET/MRI fusion parametric images of quantitative 11C-raclopride BP in an iNPH patient before and after shunting. Teiji Nakayama et al. J Nucl Med 2007;48:1981-1986
(c) Copyright 2014 SNMMI; all rights reserved
Caso # 2 M 78
Sempre più confuso da tre anni, ma soggettivamente migliora molto da sdraiato. NPS: lieve calo in tutti i domini cognitivi.
“Flutter atriale in coronaropatico già rivascolarizzato per via percutanea e portatore di PM definitivo”, ipertensione, ipertrofia prostatica. Terapie sintomatiche.
Ipotensione ortostatica precoce e tardiva con iperreflessiasenocarotidea.
RM encefalopatia multiinfartuale, leucoaraiosi.
Amenza(Cap. VII Trattato delle Malattie mentali 1905 di E. Tanzi)
"Si chiama amenza (Meynert) […] una psicosi acuta, non sempre afeb-brile, di varia origine, caratterizzata da una specie di atassia mentale,che sconvolge i processi della percezione e dell'ideazione*, e […] puòsospenderli totalmente fino all'incoscienza. [...] Le cause […] risalgono aperturbazioni organiche talvolta gravi ed evidenti, talvolta lievi ed oscu-re, in ogni modo assai diverse per natura e per sede […]. Questa plura-lità d'origini [suggerisce] che l'amenza non sia una malattia a sé, ma unasindrome […]. I diversi disturbi somatici […] ne provocano lo scoppio […]perché convergono in un'azione comune, che si esercita di preferenzasulle funzioni percettive ed associative del cervello […]”.
*I sintomi che Tanzi elenca e descrive sono "il disorientamento di luogo e di tempo, di
persone e di cose", le allucinazioni, la "decomposizione delle parole", l'agitazione o ilsuo opposto, il delirio, i disturbi del sonno e della temperatura corporea.
Encefalopatia metabolica secondariadell’anziano
• Fisiopatologia: meno riserva metabolica e funzionale rispetto al giovane per
–perdita dell’autoregolazione del circolo cerebrale
–più permeabilità della barriera ematoencefalica
–minor rendimento della catena respiratoria
–meno sinapsi
• Sintomi
–confusione (amenza, delirium), coma
• Cause
–ipossia, ipossiemia, oligoemia, da carenza di substrato
–comorbilità tossica/infettiva/carenziale/disendocrina/autoimmune
–iperosmolarità plasmatica/liquorale
• Conseguenze
–più neurodegenerazione
Leukoaraiosis
W. Scholz 1952
HCHwA, Bugiani et al 2010
CADASILCerebral Autosomal Dominant Arteriopathy
with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy
Headache, stroke, and cognitive decline. Onset in the 40s
Heterozygous mutations in NOTCH3 (19p13.12).NOTCH3 is a transmembrane protein that
activates transcription factors
Smit
h e
t al
20
02
CARASILCerebral Autonomic Recessive Arteriopathy
with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy
Alopecia, spondilosis, spasticity and finallydementia
Onset in the 40s
Mutations in HTRA1 (10q26.3), which preventregulation of TGF-β, particularly at the level
of small vessels
Hara et al 2009
Sundal et al 2012
Caso # 3
Donna forse senza familiarità di demenza o disturbi del comportamento.
Età 34. Esordio di impulsività, comportamento infantile, aggressività, bulimia. Licenziata per mancanza di rendimento.
41. Ricovero in RSA. Peso +15 kg. Ingestibile senza neurolettici.
45. Epilessia GM.
46. Diventa mutacica e inerte. Muore.
(Mascalchi et al 2006)
Myelin Cholesterol esters
MAPT P301S(Bugiani et al 1999)
40X
MAPT P301S(Bugiani et al 1999)
Myelin Cholesterol esters
40X
FTLD, Ptau+ glial inclusions
coiled
tufted
globular
plaque-
like
Klüver Barrera
H. Spatz (1952) La maladie de Pick
Axon swellings
Neurofilaments
SMI31Toluidine
NIFID
Neuronal Intermediate
Filament Inclusion
Disease
FTD
MND
FTD-MND
Cairns et al, 2003, 2004
AJNR 2006
Klüver Barrera
Leukoencephalopathy with neuroaxonal
spheroids
and pigmented glia
(ALSP, CSF1R mutations)and
Nasu-Hakola disease
(NHD, TREM2 & TYROPB mutations)
CSF1R
•Colony Stimulating Factor 1 Receptor
–Cell-membrane protein encoded by CSF1R (5q32).
•Function
–Receptor for a cytokine that controls the production, differentiation, and activity of macrophages.
•Clinical role. Mutations associated with
–chronic myelomonocytic leukemia
–type M4 acute myeloblastic leukemia
–(mammary gland carcinogenesis)
–leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids and pigmented glia.
Leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids and
pigmented glia (ALSP)m
ildA
LS
P (
T2-w
i)severe
AL
SP
(F
LA
IR)
Age 57 58 59 60 61
FTLD
Leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids and
pigmented glia (ALSP, CSF1R)
Normal ALSP
Nasu-Hakola
NHD Nasu-Hakola(PLOSL, osteodisplasia lipomembranosa policistica con leucoencefalopatia
sclerosante)
Clinica
• < 1/1,000,000 (più in Finlandia e Giappone)
• Decorso–Stadio latente: infanzia normale
–S. osseo: esordio a 20-30 aa con dolori a polsi/mani, caviglie/piedi, poi fratture su aree policistiche
–S. neurologico precoce: sindrome frontale
–S. neurologico avanzato: demenza, epilessia GM
• Diagnosi–Cisti nelle ossa lunghe, declino
comportamentale e cognitivo, leucodistrofia, calcificazioni nei nuclei della base.
Biologia
• Trasmissione autosomica recessiva
• Mutazioni di–TYROPB (DAP-12), TYRO protein
tyrosine kinase-binding protein, Ch 19
–TREM2 triggering receptor expressedon myeloid cells 2, Ch 6
• Funzione delle proteine–Parte di un complesso di segnalazione
implicato in regolazione delle risposte immunitarie, differenziazione di cellule dendritiche e osteoblasti, attività fagocitica della microglia.
FDG-Pet
???
Caso # 4 F 7270: Eminegligenza spaziale sn72: Sindrome di BalintFamiliarità: padre e due sorelle
PSG
Sindrome di Balint
• Per lesione bilaterale della corteccia a cavallo fra lobo parietale e lobo occipitale
• Quattro sintomi
–Aprassia dello sguardo: il pz non riesce a fare i movimenti degli occhi necessari per seguire un bersaglio che si muove
–Atassia ottica o visuo-motoria: marcata imprecisione o impossibilità di prendere oggetti che si trovano nel suo campo visivo
–Deficit dell’attenzione: il pz non fa attenzione a oggetti che non sono quello che sta fissando o che si trovano nella metà sinistra del campo visivo
–Deficit di valutazione delle distanze: il pz non sa dire quale fra due oggetti sia il più vicino oppure non sa valutare la distanza fra due oggetti
MRI leukodystrophy patterns vs. normal
normal
• diffuse (confluent, bilateral and symmetric) vs. multifocal signal abnormalities
• distribution: deep and/or subcortical white matter
anterior/posterior vs. lobe predominance
± corpus callosum, ± internal/external capsulae
± brainstem/cerebellar/spinal cord
• white matter cavitations (vacuolization, cysts)
• disturbance of myelination as predominant finding
• gray matter involvement (brainstem, basal nuclei), cortical dysplasia
• cortical/subcortical atrophy
• calcifications
• contrast enhancement
(M. Bugiani 2015, modified from M. van der Knaap 1999)
Neuroimaging & the diagnosis of a leukodystrophy:
MR imaging pattern recognition
(Ahmed et al 2014)
MLD & Krabbe
KRABBE
MLD
Metachromatic Leukodystrophy
Normal T2-wi MLD T2-wi
MLD Klüver-PAS
Toluidina acida
MLD Pas
MLD nerve toluidine
Globoid cell leukodystrophy (Krabbe disease)
Klüver
Autosomal recessive, 14q24.3 – q32.1
GALC, galactocerebroside β galactosidase
Three subtypes: (early and late) infantile, juvenile, adolescent-adult
Ethnic mutations
Fairly good genotype-phenotype correlations (e.g., homozygous deletion = infantile)
Globoid cell leukodystrophy, infantile
GCL Pas
GCL Klüver-PAS
Adult-onset Krabbe disease
GCLD (Krabbe) and MLD
• Incidence 1/100,000
• Forms: infantile, juvenile, adult(1/1,000,000)
• Mutations, autosomal recessive–GALC (14q31)
• Protein–galactosylceramidase
• Load–galactosylceramide
–psychosine
• WM involvement–periventricular
–hemispheric posterior
–cerebellar
–pyramidal tracts in adult form
• Incidence 1/100,000
• Forms: late infantile, juvenile, adult (1/500,000)
• Mutations, autosomal recessive–ARSA (22q13.33)
• Protein–arylsulfatase A
• Load–sulphatide
• WM involvement–frontal
–periventricular
APBD Adult Polyglucosan Body Disease(Malattia di Andersen)
• Esordio a 40 anni, morte a 70
• Sintomi
–vescica iperattiva
–paraparesi spastica
–parestesie, atassia sensoriale
–deficit di attenzione e memoria, demenza
• Trasmissione autosomica recessiva
• Mutazioni di GBE (3p12.2)
• Glycogen binding enzyme
Alexander
- ≈ 500 cases reported
- GFAP 17q21
- Glial fibrillary acidic protein
- Forms: infantile, juvenile, adult
Normal Alexander disease
H&E
GFAP αB-crystallin (hsp27)
H&E
Alexander, infantile
H&E
Alexander, adult(Pareyson et al 2008)
VWM- ≈ 300 cases up to 2006
- Autosomal recessive
- EIF2B 1-5 (ch 1,2,3,12,14)
- Proteins involved in protein biosynthesis
- Prenatal to adult
Vanishing White Matter (and eIF2B-related leukoencephalopathies)
Prenata
l
Cre
e VWM Ovario-LD Dementia
glia
ovary, lens
liver/spleen
pancreas/kidney
spasticity
epilepsy
bulbar + RF
microcephaly
artrogriposis
microcephaly
epilepsy
bulbar + RF
ataxia
spasticity
(epilepsy)
mental retard
asymtomatic
± ataxia
± spasticity
± dementia
dementia
psychiatric dis
± ataxia
± spasticity
no myelination
WM oedema
atrophy
pallidum-thalami
leuko
WM oedema
diffuse cavitat
basal nn - thal
leuko
diffuse cavitat
leuko
anterior cavitat
leuko
anterior cavitat
atrophy
% G200V/P291S R195H % R113H-E213G % R113H
0 1-2
Fatal
infantile5-6 > 25
glia glia
ovaryglia glia
Age (y)
H&E / Luxol fast blue
Vanishing White Matter
White matter, H&E, normal and VWM
Vanishing White Matterchild
hood-o
nset
VW
M
T2-wi FLAIR FLAIR (end stage)
adu
lt-o
nset
VW
M
T2-wi FLAIR
norm
al contr
ol
T2-wi
VWM, adult form, natural history(Labauge at al, 2009)
• Inclusion criteria
–pathogenic mutation
–age > 16 yrs
• 16 pts from 14 families
• Male/female 3/13
• Mean age at onset 31.1 yrs (range 16-62)
• Follow-up 11.2 (2-22) yrs
• Mutations in families
–EIF2B5 (79% p.Arg113His) in 13
–EIF2B2 (p.Glu213Gly) in 1
• 1 pt asymptomatic
• Symptoms at onset
–neurologic, motor (n=11)
–psychiatric, frontal (n=2)
–ovarian failure (n=2)
• Onset precipitated by
–minor head trauma, delivery, stress
• 2 pts died during the follow-up
• 14 survivors
–63% cognitive decline
–79% motor decline
• MRI : cerebral atrophy, cysticleukoencephalopathy (81%), T2w hyperintensities in corpus callosum (69%) and cerebellum (38%)
Normal X-ALD
X-linked AdrenoLeukoDystrophy
X-ALD
- X-ALD, cerebral
- AMN, adrenomyeloneuropathy
- 1/20,000, recessive, X-linked
- Early and very severe in hemizygous males,
Late and slowly progressing in heterozygous females
- >1200 mutations in ABCD1 (xq28)
- ALDP, a protein carrying very long chain fatty acids
thru peroxisomal membrane
Phenotype Total ALD (%) Onset
(y)
Symptoms / signs Misdiagnosed as
Asymptomatic (normal MRI) Increasing 0 - >10 -- --
Asymptomatic (abnormal MRI) Increasing 2 - >10 -- (normal cognition) Other WM disorders
Addison only (normal MRI) 20 0 - >10 Primary adrenocortical insufficiency Other causes of Addison
Addison only (abnormal MRI) 1 0 - >10 Primary adrenocortical insufficiency Other causes of Addison
Cerebral, mild 45 3 - 10 Behaviour changes, school failure,
dementia, audiovisual
ADHD, autism, Asperger
Cerebral, severe 2 - 3 5 - adulthood Dementia, psychosis, paralysis, bulbar
palsy, loss of vision, epilepsy
Other degenerative
diseases, tumors,
epilepsy, psychiatric
Pure AMN 35 28 (sd 9) Paraparesis, sphincter and sensory
disturbances, incoordination, pain,
impotence
MS, progressive spastic
paraparesis, ALS
Cerebral AMN 15 28 (sd 9) Pure AMN + dementia, behavioural
disturbances, psychosis, epilepsy,
aphasia, visual loss, bulbar palsy
Other dementias or
degenerative diseases,
tumor, psychiatric,
cerebrovascular, drug
abuse, alcoholism
Cerebellar 2 - 3 Childhood
adolescence
Ataxia, brain stem disfunction OPCA
Asymptomatic heterozygous 50 (est.) Any age -- --
Symptomatic heterozygous 50 (est.) Usually > 30 Paraparesis, sphincter and sensory
disturbances, pain, incoordination,
fatigue
MS,
spastic paraparesis,
peripheral neuropathy
X-ALD: MRI and Tractography
T2-wi T1-wi with contrast
normal
X-ALD: advancing demyelinating edge
Woelcke-Heidenhain
Addison-Schilder, Bugiani & Balestreri 1971
Nissl
Oil red O
AMN Adrenomyeloneuropathy
Magnetization transfer
Adult-onset autosomal dominant
leukodystrophy
with autonomic symptoms
(ADLD)
- Autosomal dominant (31 families worldwide, 5 in Italy)
- LMNB1, LMNB1 lamin B1, a protein related to the nuclear lamina,
acting on nuclear stability, chromatin structure, gene expression
- LMNB1 duplications. Onset: 4th-6th decade
- Symptoms
- Orthostatic hypotension, bladder/bowel/erectile dysfuncion
- Ataxia, spasticity
Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy
with autonomic symptoms (ADLD)
Normal ADL
D
Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy
with autonomic symptoms (LMNB1)
H&E
LBSLLeukoencephalopathy with brainstem and
spinal cord involvement and lactate elevation
- Autosomal recessive, 3p21.3
- DARS2, mitochondrial aspartyl-tRNA syntase
- Ataxia, spasticity
- Subtypes: infantile, juvenile, adult
- High lactate levels
LBSL, leukoencephalopathy with brainstem
and spinal cord involvement and high lactate(Scheper et al 2006)
CLCN2-related
leukoencephalopathy
- Autosomal recessive
- Mutations in CLCN2 (3q27.1)
encoding CIC-2, a chloride channel
for brain ion and water homeostasis
- Idiopathic generalized epilepsy
- Leukoencephalopathy with ataxia
T2-wi
diffusion-wi Apparent Diffusion
Coefficient
CLCN2-related leukoencephalopathy
Leukodystrophies presenting in adulthood(Ahmed et al 2014)
• X-ALD, AMN
• CADASIL, CARASIL
• Krabbe
• Metachromatic Leukodystrophy
• Leukoencephalopathy w/ spheroids
• Adult polyglucosan body disease
• Alexander
• ADLD w/ autonomic symptoms
• VWM
• LBSL w/ lactate elevation
• Nasu-Hakola
• CLCN2-related leukoencephalopathy*
• Cerebrotendineous Xanthomatosis
• Mitochondrial disorders
• GM2-gangliosidosis
• Megalencephalic leukoenc w/ cysts
• MTHFR deficiency
• α-Mannosidosis
• Mucolipidosis type IV
• Adult sialidosis
• Organic acidurias (Canavan etc.)
• Pelizaeus-Merzbacher
• Recessive hypomyelinating disease
• Cockayne syndrome
Adult-onset leukodystrophies(Salsano & Pareyson 2015)
Age at onset >20
Main symptoms– Spasticity, ataxia
– Extrapyramidal signs
– Behavioral/cognitive
decline
– Autonomic failure
– Other–Hypotonia/Paresthesias
–Headache
–Amenorrhoea
Prevalence ≈5/100,000
Diagnosis– MRI, DNA, Nerve
Differential vs.–Vascular
–Inflammatory
–Tumoral
No therapy
Prognosis–Relentless progression