Diabète de type 2

Prise en charge de l’hyperglycémie

A. Avignon,

CHU Montpellier, France

Université

Montpellier I

Diabetes in America.. NIH No. 95-1468. 1995:233-

257.

Causes de DC des Patients

Diabétiques

AVC

AutresInfections

Cancers

Diabètes

10%

13%

13%4% 5%

Coeur

55%

Causes de DC des Patients

Diabétiques

3%

13%

28%31%

21%

4%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

< 45 ans 45-54 ans 55-64 ans 65-74 ans 75-84 ans ≥ 85 ans

Type 2 (n=3894)

Moyenne : 66 ans

≥ 75 ans : 25 %

Age15% de DC en 5 ans

0

0,5

1

1,5

2

2,5

toutes

causes

M.

CérébroVasc

CancerC.

Isché

Digestif

Physiopathologie DT2

Cellule b des îlots de Langerhans

Sécrétion d’insuline

abaissée

Dysfonctionnement des

neurotransmetteurs

Diminution capture

de glucose

Cellule a des îlots de

Langerhans

Augmentation

de la sécrétion

de glucagon

Augmentationde la lipolyse

Augmentation de la

réabsorption de glucose

Augmentation

d’HGP

Diminution de l’effet incrétine

L’escalade thérapeutique demeure la règle

Progressivité de la maladie

Echappement du traitement

de l’HbA1c

Diététique et activité physique

Monothérapie orale

Bithérapie orale

Trithérapie orale ou Insuline

Insuline seule ± ADO

Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008;359:1577-1589; UKPDS Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559; ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572; Duckworth W, et al. N Engl J Med. 2009;360:129-139

Intervention précoce vs intervention tardive dans le DT 2

ÉtudeBras de la réduction intensive

de l’HbA1c

Nb patients/

Durée de l’étude

Gravité de la

maladie

Avantage

macrovascu-

laire

ACCORD

Objectif : <6,0 %

Aboutissant : 6,4 %

↓1,4 % par rapport au point de

référence (BL) en 4 mois

N=10 251

3,4 ans

Maladie

cardiovasculaire ou

2 facteurs de risque

10 ans après le

diagnostic de T2DM

NonADVANCE

Objectif : <6,5 %

Aboutissant : 6,5 %

↓0.6 % par rapport à la BL en

12 mois

N=11 140

5,0 ans

Maladie vasculaire

ou 1 facteur de

risque

8 ans après le

diagnostic de T2DM

VADT

Objectif : ↓1,5 % par rapport à

la norme

Aboutissant : 6,9 %

↓2.5 % par rapport à la BL en

3 mois

N=1 791

5,6 ans

12 ans après le

diagnostic de T2DM

UKPDS 80

Objectif : FPG <6,0 mmol/L

Aboutissant de

l’intervention : 7,0 %

Suivi : 7,7 %

N=4 209

17 ans

Diagnostic de T2DM

récentOui

Objectifs Thérapeutiques

HbA1c

6,0%

6,5%

7%

>8%

Sans hypoglycémie

Sans prise de poids

Les ADO : Sites d’Action

Ways to reduce hyperglycemia

Biguanides

TZDs

TZDs

Biguanides

GutDelay intestinal

carbohydrate absorption

Sulfonylureas

Glinides

Incrétines

Pancreatic β-cellsIncrease insulin secretion

LiverDecrease glucose production

α-glucosidase inhibitors(eg, acarbose)

TZD = thiazolidinediones

Adapted from Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372.

Muscle and Adipose TissueIncrease glucose uptake

Metformine

Production

Glucose

• Pas d’effet sur le poids (plutôt perte de

poids)

• Utilisée seule, n’entraîne pas

d’hypoglycémie

• Faible coût

• 1/3 des patients ont des nausées,

diarrhées, douleurs abdominales

UKPDS : Metformine chez les Patients en Surpoids

Production

Glucose

• 32% de réduction des évènements liés au

diabète p=0.0023

• 42% de réduction du risque de DC lié au

diabète p=0.017

• 36% de réduction du risque de mortalité

globale p=0.011

• 39% de réduction du risque d’IDM

p=0.01

?

Glitazones / Thiazolidines-diones

• Avandia 2, 4, 8 ; Avandamet

• Actos, 15, 30 ; Compétact

• Liaison à des récepteurs nucléaires PPAR-g

• Améliore la sensibilité périphérique à l’insuline

• Diminution de la glycémie et de l’insulinémie

Effets Secondaires

Gain de poids (1-4 Kg)

Graisse viscérale vs sous-cutanée ?

Rétention hydro-sodée (5-6%), IC

Délai avant effet maximal (Mois)

Coût élevé

Utilisation Glucose

PROACTIVE

?

CV hospitalization or CV death

Event rate 2.8% per annum

People at risk

Cumulativeincidence(%, SE)

Rosiglitazone 2220 2086 1981 1883 1795 1720 918

Metformin/SU 2227 2101 1995 1895 1798 1697 908

0

2

4

6

10

14

16

18

Time (years)

0 1 2 3 4 5 6

12

8

HR 0.99 (0.85,1.16) p=0.93

Rosiglitazone 321 events

Metformin/SU 323 events

?

Yki-Jarvinen, H. N Engl J Med 2004;351:1106-1118

Comparative Effects of Maximal Doses of Rosiglitazone (8 mg) and Pioglitazone (30 to 45 mg) on Serum Lipids and Lipoproteins in

Randomized, Controlled Trials

Inhibiteurs alpha glucosidase

AbsorptionNormal absorption of CHO

Without Acarbose

With Acarbose

Acarbose blocks proximal absorption

Duodenum Jejunum Ileum

Time (min)

140

–30 0 60 120 180 240

120

100

80

*

*

MealPlaceboAcarbose

* P<.05

Pla

sma

Glu

cose

(mg

/dL

)

Dimitriadis, et al. Metabolism. 1982;31:841-843.

pro

babili

té d

es é

vénem

ents

CV

Temps (jours)

Acarbose

Placebo

p=0,04 (Mobèle log)

p=0,03 (Modèle proportionnel de Cox)

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1.000 1.100 1.200 1.4001.300

0,05

0,03

0,01

0

0,06

0,04

0,02

Effet de l'acarbose sur la probabilité de rester indemne de maladie cardiovasculaire

STOPNIDDM Incidence évènements CV chez Intolérants

au Glucose

Chiasson JL et al. JAMA 2003?

Sulfamides hypoglycémiants

Sécrétion

Insuline

Amarel 1 à 4 mg (glimépiride)

Diamicron 30 (gliclazide)

Daonil 5 (glibenclamide)

Glimepiride

Diamicron MR

glibenclamide

glipizide

tolbutamide

repaglinide

acarbose

Metformin

Glimepiride

Diamicron MR

glibenclamide

glipizide

tolbutamide

repaglinide

acarbose

Metformin

Glimepiride

Diamicron MR

glibenclamide

glipizide

tolbutamide

repaglinide

acarbose

Metformin

Glimepiride

Diamicron MR

glibenclamide

glipizide

tolbutamide

repaglinide

acarbose

Metformin

8220 diabetic patients with a previous myocardial

infarction

Risk of death

according to oral glucose-lowering therapy

ESC Barcelona

2009

?

Glinides

Sécrétion

Insuline

Novonorm

GPP

????

Nauck M. Diabetologia 1986 (29) : 46-52Burcelin R. Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition 2008 (XII)Vilsboll T. Diabetologia 2004 (47): 357-366

Les incrétines : l’effet incrétine

Réponse au glucose administré par voie orale ou

intraveineuse

*p ≤ 0.05.

n = 8 volontaires sains

• La concentration d’insuline est plus importante après une administration orale de glucose qu’après une administration IV.

➔ contribution spécifique des incrétines à la réponse insulinique.

Perfusion de glucose isoglycémiqueCharge orale en glucose (50g/400 ml)

Glu

cose p

lasm

atiq

ue

(mm

ol /

l)

15

10

Glu

cose

pla

sm

atiq

ue (

mg

/dl)

IR-insulin

e (

mU

/l)

Effetincrétine

" L'effet incrétine " est diminué dans le diabète de Type 2

*p ≤ 0.05.

Adapted from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52.

Diabétiques de Type 2

5

Gly

cé

mie

(m

mo

l/L

)

0

–10

10

15

20

60 120 180–5 180

Gly

cé

mie

(m

mo

l/L

)

0

10

15

20

5

–10 60 120–5

20

Ins

uli

ne

(m

U/L

)

Temps (min)

0

40

60

80

–10 60 120 180–5

** * * * *

*

Effet incrétine Normal

Temps (min)

* **

0

40

60

80

Ins

uli

ne

(m

U/L

)

20

–10 60 120 180–5

Effet

incrétine diminué

Sujets contrôle

Isoglycémie par glucose IV

Glucose per os

GLP-1 : Effets Pléiotropes

?

Satiété

↑Insulino-sécrétion

↓Glucagon

↓Production glucose

↑Sensibilité

↓Vidange

GLP-1 et diabète de type 2 : Effets Glucodépendants

N = 10; Mean ±SEM; *P <.05.Nauck MA et al Diabetologia. 1993;36:741-744. Copyright © 1993. Reprinted with permission from Springer-Verlag

Glu

ca

go

n (

pm

ol/

L)

300

200

100

0

Ins

uli

ne

(p

mo

l/L

)

Temps (min)

-30 0 60 120 180 240

*** *

** *

*

Glu

co

se

(m

g/d

L) 270

180

90

0-30 0 60 120 180 240

*

*

*

*

** *

Temps (min)

-30 0 60 120 180 240

20

10

0

Temps (min)

***

*

PBOGLP-1

PBOGLP-1

PBOGLP-1

Placebo

GLP-1

GLP-1

LES INCRÉTINES

1. Inhibiteurs DPP IV

26

Docum

ent

scie

ntifiq

ue é

tabli

avec l’a

ide d

es la

bora

toires M

erc

k S

harp

& D

ohm

e-C

hib

ret,

réserv

é à

l’u

sage e

xclu

sif d

e l’o

rate

ur

et

pré

senté

sous s

a r

esponsabili

té

La Sitagliptine en addition à la Metformineaméliore le profil glucidique sur 24 heures

chez les patients diabétiques de type 2

Petit déjeuner Déjeuner Dîner

Temps

Fin de la période 1

Gly

cé

mie

(m

g/d

L)

100

120

140

160

180

200

220

240

0:00

Jour 28:00

Jour 1

13:00 19:00 7:30

Dose 1

7:30

Dose 2

18:30 Difference GMP moy.

sur 24 hr = -32.8 mg/dL

p<0.001

Brazg R et coll Diabetes, Obesity and Metabolism 2007 ; 9 : 186-193

Sitagliptine

Placebo

27

Docum

ent

scie

ntifiq

ue é

tabli

avec l’a

ide d

es la

bora

toires M

erc

k S

harp

& D

ohm

e-C

hib

ret,

réserv

é à

l’u

sage e

xclu

sif d

e l’o

rate

ur

et

pré

senté

sous s

a r

esponsabili

té

Population Per Protocole

Critére d’inclusion de l’étude 6.5-10 %.

Protocole 024.

Catégorie d’HbA1c

Sitagliptine 100 mg

Glipizide

n=112

n=82

n=21

n=179n=167

n=117

n=82

n=33

Mo

dif

ica

tio

n d

’A1

C p

ar

rap

po

rt à

l’i

nc

lus

ion

(%)

< 7 % 7 − < 8 % 8 − < 9 % ≥ 9 %

− 2,0

− 1,8

− 1,6

− 1,4

− 1,2

− 1,0

− 0,8

− 0,6

− 0,4

− 0,2

0

Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.

− 2,0

− 1,8

− 1,6

− 1,4

− 1,2

− 1,0

− 0,8

− 0,6

− 0,4

− 0,2

0

Efficacité de la Sitagliptine niveau d’HbA1c à l’inclusion

28

Docum

ent

scie

ntifiq

ue é

tabli

avec l’a

ide d

es la

bora

toires M

erc

k S

harp

& D

ohm

e-C

hib

ret,

réserv

é à

l’u

sage e

xclu

sif d

e l’o

rate

ur

et

pré

senté

sous s

a r

esponsabili

té

DPP IV Conclusions

• Efficcacité hypoglycémiante modérée• Pas de prise de poids• Pas d’hypoglycémie

• CI en cas d’IR modérée à sévère• Sitagliptine :

– 100 mg x 1 ; – pas de surveillance hépatique

• Vildagliptine : – 50 mg x 2– 50 mg x 1 en association aux sulfamides– Surveillance hépatique avant initiation, tous les 3 mois pendant 1 an, puis régulièrement

LES INCRÉTINES2. Analogues GLP1

Analogues du GLP-1

Analogue du GLP-1 humain97% d’homologie

Analogue GLP-1 d’origine animal 44 AA

53% homologie/ GLP-1 humain

0.2

-0.6*

*-0.8

0.1

-0.5*

*-0.9

Exenatide : A1C Results

5 mcg BID Exenatide

10 mcg BID Exenatide

Changes in body weight over time with exenatideM

ea

n w

eig

ht

ch

an

ge

(kg

±S

EM

)

Time (week)

Placebo-Controlled

Trials

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90-5

-4

-3

-2

-1

0

Placebo 10-μg exenatide bd

5 μg bd 10-μg exenatide bd

10 μg bd 10-μg exenatide bd

Open-Label Extension

(All subjects: 10 μg bd)

N=92; completer cohort; 82-week data; weight change was a secondary endpoint. Baseline weight: placebo=98

kg, 5 μg=98 kg, 10 μg=100 kg. Ratner et al. Diabetes Obes Metab. 2006; Data on file, Amylin Pharmaceuticals,

Inc.

Exenatide vs Liraglutide : LEAD-6

asso Met + SU

/vs Glargine

Diminution significative de la PAS sous liraglutide vs insuline glargine

Etude LEAD-5

(1) Data on file. Laboratoires Novo Nordisk®.

-4

-2

0

2

- 4,0 mmHg

-1,4 mmHg

+ 0,5mmHg

Evolution de la PAS à M6 vs inclusion (mmHg)

Diminution de la PAS = -4,5mmHg** (liraglutide 1,8mg

vs insuline glargine)

* p < 0,05 vs placebo

** p < 0,005 vs insuline glargine

Liraglutide 1,8mgPlacebo

Insuline

glargine

Effets Cardiaques : Liraglutide ?

Noyan-Ashraf MH, Diabetes 58:975–983, 2009

Effets Cardiaques : Exenatide ?

Timmers L, J Am Coll Cardiol 2009;53:501–10

Analogues GLP1 : Conclusions

Efficacité hypoglycémiante identique à insuline Perte de poids Injectable

2 x /j (exenatide) ; 1x j (liraglutide) Hypoglycémie si association aux sulfamides Immunogénicité (Exénatide > Liraglutide)

CI en cas d’IR (clairance < 30 ml/min) Nausées

SGLT1

(180 L/jour) (900 mg/L)=162 g/jour

10 %

Glucose

Aucun Glucose

S1

S3

Traitement du glucose par le rein

SGLT2

90 %

GLUT2 Recaptage

d’AMG

NGT T2DM NGT T2DM

AMG=methyl- -D-[U14C]-glucopyranoside (méthyl-α-D-[U14C]-

glucopyranoside) ; CPM=counts per minute (nombre de fois par minute).

Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-3434.

SGLT2

NGT T2DM0

2

4

8

0

500

1000

1500

2000

Tau

x d

es t

ran

sp

ort

eu

rs

de g

luco

se n

orm

alisés

CP

M

Augmentation des protéines et de l’activité

des transporteurs de glucose

dans le diabète de type 2

P<0,05

4

P<0,05

P<0,05

7,7 8,0 8,0 7,8 7,9 7,7

Toutes les comparaisons sont faites par rapport au placebo ; aucune comparaison statistique n’a été

faite avec la metformine.

List JF, et al. Diabetes Care. 2009;32:650-657.

P<0 01 P<0 01

P<0 01

Effet de la dapagliflozine sur la HbA1c

Δ HbA1c

(%)

P<0 01-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0DAPA

2,5

DAPA

5

DAPA

10

DAPA

50

PBO MET

XR

1500

HbA1c au point

de référence

(%)

Approche Multifactorielle : Etude Steno II

Hyperglycémie: Gliclazide Metformine Insuline

Dyslipidémie: Statines Fibrates

Hypertension: IEC ARA II Diuretiques Inhibiteurs calciques Beta-bloquants

Albuminurie: IEC

Autres: Aspirine

Steno 2 : New Engl J Med 2003, 383, 393.

Standard de la Prise en Charge du RCV

Diabétique

Contrôle de la Glycémie

Favoriser les molécules ne donnant pas d’hypo

Contrôle de la Pression Artérielle

Bloquer le SRAA

Contrôle des lipides

Arrêt du tabac

Anti-agrégants plaquettaires

Prévention primaire ???

Comparaison de différentes interventions sur les

évènements CV chez 200 patients diabétiques traités 5 ans