胃esdにおける粘膜下注入材としての0.6％アルギン酸ナトリウム …

Vol. 56 （6）, Jun. 20142028

Gastroenterological Endoscopy

資　料

胃 ESDにおける粘膜下注入材としての 0.6％アルギン酸ナトリウムの検討

草野　徹 1) 　衛藤　剛 1) 　赤木智徳 1) 　上田貴威 2) 　白下英史 1)

安田一弘 3) 　佐藤正博 4) 　白石憲男 2) 　猪股雅史 1) 　北野正剛 5)

1) 大分大学消化器・小児外科， 2) 大分大学医学部付属地域医療学センター外科分野， 3) 天心堂へつぎ病院， 4) カイゲンファーマ株式会社， 5) 大分大学

要　　旨

【背景・目的】われわれは ESD時の粘膜下注入材として，アルギン酸ナトリウム（sodium alginate：SA）溶液に着目してきた．当時用いたSA溶液は高粘度で，操作性などに課題を残した．今回，SA溶液の物性調整を行い，基礎的検討に加え，臨床的に安全性を評価した．【方法】0.4％ヒアルロン酸ナトリウム（sodium hyaluronate：SH）溶液を対照に，0.3～0.8％ SA溶液のカテーテル通過性と粘膜隆起能を評価した．次に臨床研究として早期胃癌患者 10 名を対象に，0.6％ SA 溶液を用いて ESDを施行した．【結果】0.6％ SA溶液は 0.4％ SH溶液と比べ，カテーテル通過性に有意な差は認められなかったが，粘膜隆起能は有意に優れていた．臨床研究では，有害事象は全例に認められなかった．【結論】0.6％ SA溶液は粘膜下注入材として安全性が確認され，今後さらに多数例で有効性を検討するに値することが示唆された．

Key words　早期胃癌／内視鏡的粘膜下層剝離術／内視鏡用粘膜下注入材／アルギン酸ナトリウム

Ⅰ　緒　　言

　消化管の早期癌に対する治療法として，EMRが広く行われてきたが，大きな病変では分割切除になる場合があり，EMR後の遺残再発が問題となっていた 1) ， 2) ．その後，根治性を損なわず，より大

きな病変に対しても一括切除を可能とする ESDが開発され，急速に普及してきた 3) ～ 6) ．しかし，ESDは高度な技術レベルが要求されるとともに，より大きな病変が対象となるため，施行時間の延長や出血・穿孔のリスクが高くなる可能性がある 7) ．　これらの観点から，ESDをより容易かつ安全に施行するためには，病変とその周囲に対して十分な粘膜の隆起を維持させることが重要である．現在，内視鏡用粘膜下注入材として 0.4％ヒアルロン酸ナトリウム（sodium hyaluronate：SH）溶液が広く使用されているが，保険適用価格が高いといった問題がある．そのためわれわれは，0.4％ SH溶液と比較して，より安価で粘膜隆起能が損なわ

Gastroenterol Endosc 2014；56：2028-37. Toru KUSANO Evaluation of 0.6％ Sodium Alginate as an Endoscopic Submucosal Injectant for Gastric Neoplasm.

別刷請求先：〒 879-5593 由布市挾間町医大ヶ丘 1-1 　　　　　　大分大学消化器・小児外科　草野　徹

本論文は 2014 年 3 月 24 日，Digestive Endoscopy にオンラインパブリケーション（http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/den.12268/abstract）された「Evaluation of 0.6％ sodium alginate as a submucosal injection material in endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer」の第 2出版物（Second Publication）であり，Digestive Endoscopy 誌編集委員会から掲載許可を得ている．また，本論文は和文誌編集委員会からの推薦を経て審査，改訂の後，採用されたものである．

資料■胃ESDにおける粘膜下注入材としての 0.6％アルギン酸ナトリウムの検討 2029Vol. 56 （6）, Jun. 2014


れない内視鏡用粘膜下注入材として，粘性を有するアルギン酸ナトリウム（sodium alginate：SA）に着目してきた．　SAは 1883 年に海藻 algae より抽出されたアルギン酸のナトリウム塩 8) であり，経口，静脈内および腹腔内投与した急性毒性はいずれの投与経路でも低いことが報告されている 9) ．本邦では 1957年に食品添加物として指定され，米国ではGener-ally Recognized as Safe（GRAS）として使用が認められている 10) ．食品分野では増粘安定剤や凝固剤等として幅広く使用されており 11) ，医薬品分野では粘膜保護作用 12) に基づく消化性潰瘍用剤や血

小板凝集 13) ，フィブリン形成促進 14) 作用等に基づく止血剤として古くから臨床応用されている．　2011 年，われわれは SA溶液を用いた ESD時の新規内視鏡用粘膜下注入材としての有用性を報告した 15) ．しかし，検討に用いた 3％ SA溶液は非常に高い粘度を有しており，局注時の操作性が悪く，また，稀に粘膜の隆起が歪に形成されたり，胃粘膜の収縮が生じたりする等の課題を残していた．これらの観点から，本研究では SA溶液の物性調整を行い，基礎検討として，カテーテル通過性，粘膜隆起能および組織傷害性試験を実施した．さらに前向き臨床研究として，SA溶液の安

被験物質等粘度（mPa・s） pH 浸透圧比※

0.3％ SA溶液 9.4 7.4 1.00.4％ SA溶液 17.0 7.3 1.00.5％ SA溶液 28.9 7.4 1.00.6％ SA溶液 45.9 7.4 1.00.7％ SA溶液 69.8 7.3 1.00.8％ SA溶液 101.6 7.3 1.00.4％ SH溶液 67.8 7.5 1.1

※：生理食塩液に対する比SA；Sodium alginateSH；Sodium hyaluronate

Table 1　各濃度のSA溶液および 0.4％ SH溶液の示性値．

Figure 1　0.3～0.8％ SA溶液のカテーテル通過性（VASを用いた 0.4％ SH溶液との比較試験）．

Vol. 56 （6）, Jun. 2014日本消化器内視鏡学会雑誌2030


全性を評価した．

Ⅱ　対象・方法

1 ．試験材料　 1）被験物質　SEC-MALLS（Size Exclusion Chromatography with Multiple Angle Laser Light Scattering De-tection）による重量平均分子量が約 250,000 の SAをリン酸緩衝生理食塩液に溶解した後，0.2μmのメンブランフィルターを用いて濾過滅菌し，無菌的にバイアル瓶に充塡して，各濃度の SA溶液を製した．なお，すべての使用器具等は高圧蒸気滅菌あるいは乾熱滅菌したものを使用し，微生物およびエンドトキシンの混入を避けて製した．SA溶液のカテーテル通過性および粘膜隆起能を評価する試験には，比較対照として 0.4％ SH溶液（ムコアップ ® ；生化学工業）を用い，参考物質として生食（局方生理食塩液；大塚製薬工場）を用いた．組織傷害性を評価する試験には，被験物質として0.6％ SA溶液を用い，陰性対照として生食，陽性対象として 50％グルコース溶液（大塚糖液 50％；大塚製薬工場）を用いた．また，臨床研究には被験物質として 0.6％ SA溶液を用いた．

　 2）使用動物　SA溶液の粘膜隆起能を評価する試験には，ブタ摘出胃を用い，摘出 2時間以内に試験を開始した．組織傷害性を評価する試験には，三元交雑雌豚（生後 3～ 4カ月，使用時体重範囲 38～42kg）を用いた．

2．試験方法　 1）SA溶液のカテーテル通過性　臨床で施行される ESDと同等の条件として，10ml の注射筒（テルモシリンジ ® ；テルモ）と 25Gの内視鏡用穿刺針（トップ内視鏡用穿刺針スーパーグリップ；トップ）を使用し，0.3～0.8％ SA溶液および0.4％SH溶液のカテーテル通過性を評価した．評価スケールにはVisual Analogue Scale （VAS）を用い，男女各 6名によるブラインドで行った．　 2）SA溶液の粘膜隆起能　0.3～0.6％ SA溶液および 0.4％ SH溶液を 2.5mlの注射筒（テルモシリンジ ® ；テルモ）に充塡し，23G の注射針（テルモカテラン針 ® ；テルモ）を用い，胃標本の辺縁から粘膜下へ水平に 1 ml ずつ注入した（n＝ 8）．注入部位は人の胃壁の厚さに近いと報告されている胃上部 1/3 を使用し 16) ，胃標

Figure 2　0.3～0.6％ SA溶液投与による粘膜隆起高の経時変化（ブタ摘出胃を用いた 0.4％ SH溶液との比較試験）．



本は約 7× 7 cmの正方形とした．胃標本とデジタルカメラ（Nikon D5000；ニコン）をステージに固定し，距離と角度が同一になるように設置した上で 5分毎に撮影した．撮影後のデジタル画像をパソコンに取り込み，画像解析ソフト（Image-Pro ® PLUS Version 7.0；Media Cybernetics）を用いて粘膜隆起高を測定した．粘膜隆起高は非投与部位の粘膜表面を基準として，隆起頂点までの高さとした．　 3）SA溶液の組織傷害性　セボフルラン（セボフルラン吸入麻酔液「マイラン」）吸入麻酔下（濃度 4.0％流量 3.0L/min）で人工呼吸器管理とし，胃上部 1/3 の大彎側に 0.6％SA溶液，生食および 50％グルコース溶液を別々の部位の粘膜下に 2 ml 注入し，注入部位の近位にクリッピングを施した．急性組織傷害の評価として 30 分後に，遅発性組織傷害の評価として 1週間後に犠死させ（各 1匹），胃を摘出し，10％中性緩衝ホルマリン液に固定した後，パラフィン包埋した．パラフィンブロックから組織学的検査用の切片を作製し，HE染色標本を作製した．これらは当院での動物実験等に関するガイドラインに沿って施行した．

　 4）臨床研究　当院臨床研究審査委員会での承認を経て，2011年 12 月から 2012 年 8 月までの間に同意が得られた 10 名の被験者に対して，0.6％ SA溶液を用いて ESDを施行した．対象は胃癌治療ガイドライン 17) に沿って，ESDの絶対適応および適応拡大となる早期胃癌病変または腺腫を有する症例とした．また，ESDデバイスとして 25G の内視鏡用穿刺針（トップ内視鏡用穿刺針スーパーグリップ；トップ），IT knife2（KD-611L；オリンパス），Flex Knife（KD-630L，オリンパス）を用い，日本消化器内視鏡学会が認定した指導医 2名が ESDを施行した．なお，本試験の主要評価項目はCommon Terminology Criteria for Adverse Events Ver-sion 4.0 に基づき，有害事象の中で grade 2 以上の術中出血，術後出血および胃穿孔とした．副次的評価項目は手術時間・一括切除率・再発率・周術期合併症，病理学的治癒切除率，ESD施行後の潰瘍治癒過程とした．　当院ではESD施行に際し，クリニカルパスを導入しており，臨床研究時も同様のクリニカルパスに沿って行った．ESD前日より proton pump in-hibitor の投与を開始し，術後 8週目まで継続投与

Figure 3　粘膜隆起像の典型例．a：0.6％ SA溶液注入直後と 30 分後．b：0.4％ SH溶液注入直後と 30 分後．0.6％ SA溶液は 0.4％ SA溶液と比較し，注入直後に優れた粘膜隆起高を示した（p＜0.01）．30 分後の計測時点においても 0.6％ SA溶液は 0.4％ SA溶液と比較し，有意な粘膜隆起高を維持した（p＜0.05）．



した．ESD翌日に切除部位からの出血の有無を確認する上部消化管内視鏡（Esophagogastroduode-noscopy：EGD）を行った後，食事を開始した．ESD 後の人工潰瘍の治癒過程を確認するため，ESD施行後 2週目， 8週目に EGDを行った．なお，本臨床研究はUniversity Hospital Medical In-formation Network（No.000009000）へ登録するとともに臨床研究に関する倫理指針 18) を遵守した．

　 5）統計解析　すべての試験データは平均値±標準偏差で表した．カテーテル通過性および粘膜隆起能の試験においては，対照群である 0.4％ SH溶液投与群と各SA溶液投与群との平均値の差の検定として，パラメトリックのDunnett多重比較検定法を用いて行った．なお，すべての項目の統計解析にはSPSS ® Statistics 17.0 を用い，有意水準は両側 5％未満とし，以下の略語で表示した．

50％グルコース溶液

0.6％SA溶液

生食

a

b

c

Figure 4　粘膜下注入 30 分および 1週後における 0.6％ SA溶液の組織に及ぼす影響．a：50％グルコース溶液（HE染色，×10）．b：0.6％ SA溶液（HE染色，×10）．c：生食（HE染色，×10）．



** ：p＜0.01， * ：p＜0.05，N.S.：有意差なし

Ⅲ　結　　果

1 ．SA溶液のカテーテル通過性　各濃度の SA溶液および 0.4％ SH溶液の粘度，pHおよび浸透圧比の違いを Table 1 に，カテーテル通過性試験の結果を Figure 1 に示した．カテーテル通過性は SA溶液の濃度に依存して抵抗を示した．0.4％ SH 溶液のVAS スコアの平均値は 3.69±1.02 であるのに対して，0.3 及び 0.4％ SA溶液では，0.89±0.52，1.47±0.51 と有意に低く（p＜0.01），0.5 及び 0.6％ SA溶液では，2.56±0.68，

4.19±1.40 と有意な差はなく（それぞれ p＝0.07，p＝0.76），さらに 0.7 及び 0.8％ SA溶液では，5.96±1.55，6.85±1.46 と有意に高い結果であった（p＜0.01）．0.4％ SH溶液との比較から0.3～0.6％ SA溶液はカテーテル通過性に支障のないことが示された．

2．SA溶液の粘膜隆起能　ブタ摘出胃の胃粘膜下に SA溶液を注入したときの粘膜隆起能は SA濃度に依存して増加した（ Figure 2 ）．0.3～0.5％ SA溶液の粘膜隆起高は注入直後から 30 分後のすべての計測時点において，0.4％ SH溶液と有意差は認められなかった．一方，0.6％ SA溶液においては，注入直後に優れた粘膜隆起高を示した（p＜0.01）．その後，30 分後までのすべての計測時点において有意な粘膜隆起高を維持した（p＜0.05）．なお，0.6％ SA溶液および0.4％SH溶液の典型的な粘膜隆起像を Fig-ure 3 に示した．

3．SA溶液の組織傷害性　上記試験 1および 2の結果から，カテーテル通過性に支障がないと判断され，粘膜隆起能が最も優れた 0.6％ SA溶液を用いて，急性および遅発性の組織傷害性を検討した．陽性対照とした 50％グルコース溶液投与 30 分後における病理組織像からは，筋層の浮腫が認められ，投与 1週後においては筋層の浮腫に加えて異物性肉芽腫の所見が

No. 年齢性別部位肉眼型 ULの有無

切除標本径（mm）

切除腫瘍径（mm）

切除標本数

切除時間（分）

組織型深達度 LM VM ly v 治療関連合併症の有無

1 77 M M 0-Ⅱc なし 31 4 1 35 well M - - 0 0 なし2 67 F L 0-Ⅰ なし 30 15 1 65 adenoma - - - - - なし3 67 M L 0-Ⅱc なし 48 22 1 240 mod M - - 0 0 なし4 72 M L 0-Ⅱc なし 30 22 1 165 well M - - 0 0 なし5 77 M L 0-Ⅱa＋Ⅱc あり 48 21 1 330 mod SM2 - - 0 0 なし6 66 M L 0-Ⅰ なし 40 20 1 130 pap M - - 0 0 なし7 69 M L 0-Ⅱa＋Ⅱc なし 30 7 1 75 well M - - 0 0 なし8 65 F L 0-Ⅱc なし 30 21 1 75 mod SM2 - - 0 0 なし9 56 M L 0-Ⅱc なし 33 14 1 120 mod M - - 0 0 なし10 76 M M 0-Ⅱc なし 34 17 1 70 mod M - - 0 0 なし

pap, Papillary adenocarcinoma ; well, Well differentiated tubular adenocarcinoma ;mod, Moderately differentiated tubular adenocarcinoma

Table 2　0.6％ SA溶液を用いた臨床研究における患者背景およびESD施行結果．

Figure 5　0.6％ SA溶液を用いたESDの 1症例．0.6％ SA溶液を粘膜下へ注入し，良好な隆起高を認める．



認められた．一方，0.6％ SA溶液および陰性対照とした生食投与 30 分後と 1週後における病理組織像からは，組織傷害性を示唆する所見は認められなかった（ Figure 4 ）．

4．臨床研究　同意が得られた被験者 10 名の背景とESD施行結果の概要を Table 2 に示した．平均年齢は69.2±6.6 歳，男女比 8： 2，平均切除標本径は35.4±7.3mm，平均腫瘍径は 16.3±6.4mmであった．主要評価項目とした術中・術後出血，胃穿孔はすべての症例において認めなかった．副次的評価項目とした手術時間は 130.5±92.1 分，全例一括切除で，観察期間（中央値：14.5 カ月）は短いものの全例再発を認めていない．さらに，肝機能異常や腎機能異常を含めた周術期合併症も認めなかった．また，切除病理所見にて水平・垂直断端とも全例陰性であった．深達度 SM2を認めた 2例に対しては， 1例は追加外科切除として腹腔鏡補助下幽門側胃切除術を施行し，他の 1例は，十分な説明のもと，本人の希望により経過観察とした．　0.6％ SA 溶液を用いた ESD 時の内視鏡像を Figure 5 に示した．0.6％ SA溶液の投与により，良好な粘膜隆起高と視認性が確保された．また，ESD 後の人工潰瘍の治癒過程の内視鏡像を Fig-ure 6 に示した．ESD後の人工潰瘍の治癒に関し

ては，全例，ESD後翌日の EGDにおいて，止血処置が必要となる露出血管や出血は認められず，術後 8週目の EGDにおいても，人工潰瘍の治癒は良好であり，全例に瘢痕化を認めた．

Ⅳ　考　　察

　これまでに，粘膜下の隆起形成を目的として，生食 19) ，グルコース溶液 20) ，グリセリン溶液 21) および SH溶液等の局注が検討されてきたが，なかでも，SH溶液は有効性および安全性が高く 22) ， 23) ，広く臨床で使用されている．しかし，SH溶液は高いコストが課題であり，より安価な内視鏡用粘膜下注入材の開発が望まれてきた．　Eun らは， 1％ SA 溶液の粘膜隆起能が 0.5％SH溶液のそれと同等であることを示し，SAが粘膜下注入物質として有効であるとの考えを報告している 24) ．しかし，Eun らが検討に用いた SA溶液は潰瘍用剤として認可されている内用液剤を生食で希釈したものであり，内視鏡用粘膜下注入材としての SA溶液の本質的な性能評価に課題を残しているものと考えられる．　Fujishiro らは，様々な粘膜下注入材となり得る局注液の組織傷害性を検討し，高張液では細胞の脱水が起こり，EMRの切除検体や人工潰瘍の治癒に影響を及ぼすことを指摘している 25) ．このことからも，SA溶液を等張溶液とした上で物性調

a bFigure 6　0.6％ SA溶液を用いたESD後の潰瘍の治癒過程．a：ESD施行後．b：ESD後 8週目：粘膜の発赤は認めるものの，潰瘍の治癒が認められる．



整し，SA溶液の基礎的検討に加え，臨床的に安全性を検討することとした．　2011 年，われわれは新規粘膜下注入材としてのSA溶液の有用性を報告した 15) ．今回の研究は，SA溶液の物性調整により，当時の報告で示された 3つの課題を解決したものである．第一の課題は注入時の高い抵抗性であった．0.6％ SA溶液を用いることで，0.4％ SH溶液と同等のカテーテル通過性が得られた．0.4％ SH溶液の粘度実測値は67.8（mPa・s）であるのに対して，0.6％ SA溶液のそれは 45.9（mPa・s）と低値であるにもかかわらず，カテーテル通過性の試験では統計学的に同等であり，これは SA溶液と SH溶液の異なる流動特性に基づいた結果と考えられた．　第二の課題は注入後の粘膜の隆起が歪に形成され，さらに，粘膜下の適度なクッション性が失われるものであった．この適度なクッション性は粘膜の隆起形成や切離時において重要な因子とされている 26) ．SA溶液の至適濃度を 0.6％としたことにより，十分な粘膜隆起の形成と理想的な隆起形状が得られ，さらに，粘膜下には適度なクッション性が得られた．　第三の課題は粘膜の収縮であった．今回，0.6％SA溶液を等張溶液としたことで，全例において粘膜の収縮は認められず良好な粘膜の隆起形成を維持した．また，切除検体からの組織傷害性の所見は認められず，病理診断への影響が認められなかったことから，0.6％ SA溶液の等張化は妥当なものと考えられた．　普段，われわれは 0.4％ SH 溶液を用いて ESDを施行しているが，今回の前向き臨床研究における 0.6％ SA溶液を用いた ESDの実際の手技においても，カテーテル通過性や粘膜切離時を含めた一連の操作性に関して，不都合を感じることはなかった．一括切除率や切除断端陰性率といった技術的な観点からも，0.6％ SA溶液は満足できるものであった．また，UL（＋）かつ粘膜下層に繊維化を伴った粘膜隆起が得られにくい病変に対しても，十分な粘膜の隆起が得られることも確認しており，0.6％ SA溶液の優れた粘膜隆起能は基礎的検討を含め臨床的にも実感することができるものであった．　また，ESDの主な治療関連合併症として，穿孔と術後出血があげられる．穿孔の頻度は 3％前

後，術後出血の頻度は 1～ 6％程度と報告されており，術後出血の 95％は術後 6時間以内に生じるとされている 27) ， 28) ．今回の結果では，穿孔や術後出血をはじめとした治療関連合併症は全例において認められなかった．さらに，ESD後の人工潰瘍の治癒過程を確認するため，EGDを術後 8週まで施行した結果，全例において，治癒の遷延を認めなかった．これらのことからも，0.6％ SA溶液は優れた粘膜隆起能を有する組織傷害性のない粘膜下注入材であることが明らかとなった．

Ⅴ　結　　論

　SAは様々な分野で汎用されている安価な天然物質であり，われわれが物性調整した 0.6％ SA溶液は，カテーテル通過性に支障がなく，優れた粘膜隆起能を有していた．今回，少数例ではあるが，前向き臨床研究で安全性が確認されたため，今後さらに多数例で有効性を検討するに値することが示唆された．

　本論文の要旨は第 85 回日本消化器内視鏡学会総会（平成 25 年 5 月，京都）で報告した．

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論文受付　平成25年 4 月24日同　受理　平成25年 9 月11日



EVALUATION OF 0.6% SODIUM ALGINATE AS AN ENDOSCOPIC SUBMUCOSAL INJECTANT FOR GASTRIC NEOPLASM

Toru KUSANO 1), 　Tsuyoshi ETOH 1) ,　Tomonori AKAGI 1) ,Yoshitake UEDA 2) ,　Hidefumi SHIROSHITA 1) ,　Kazuhiro YASUDA 3) ,Masahiro SATOH 4) ,　Norio SHIRAISHI 2) ,　Masafumi INOMATA 1)

AND Seigo KITANO 5)

1) Department of Gastroenterological and Pediatric Surgery, Oita University. 2) Center for Community Medicine, Oita University Faculty of Medicine. 3) Tenshindo Hetsugi Hospital. 4) Kaigen Pharma CO.,Ltd. 5) Oita University.

Background : We have been studying the potential use of sodium alginate solution in endoscopic submucosal dissection (ESD). Previous sodium alginate solutions were too viscous to handle. This time, we conducted a basic experiment to optimize the physical property of sodium alginate solu-tion and conducted a clinical study to evaluate the safety of the optimized solution.Methods : Sodium alginate solutions of concentrations varying from 0.3％ to 0.8％ were prepared and evaluated in terms of ease to inject through a catheter and to raise the mucosa, using a 0.4％ sodium hyaluronate solution as control. A prospective clinical study was then conducted using a 0.6％ sodium alginate solution for ESD in 10 patients with gastric neoplasm.Results : Compared with the 0.4％ sodium hyaluronate solution, the 0.6％ sodium alginate solution showed no significant difference in ease to inject through a catheter, but it was significantly supe-rior regarding raising of the mucosa. No adverse events occurred in any subjects in the clinical study.Conclusions : The 0.6％ sodium alginate solution proved to be safe as a submucosal injectant, suggesting that a larger clinical study to confirm its usefulness is warranted.

胃esdにおける粘膜下注入材としての0.6％アルギン酸ナトリウム …

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