Hepatitis CHepatitis C

Diagnostik und TherapieDiagnostik und Therapie

30.8.2005Elke Roeb

Übersicht

• Epidemiologie• Definition• Indikationsstellung zur

Therapie• Standardtherapie• Vorgehen in

Problemsituationen

Epidemiologie

• In Deutschland meldepflichtig

• 170 Mio weltweit infiziert (WHO)

• 2-3% der Weltbevölkerung

• In Westeuropa 1%, in D 0,4 bis 0,7%

• 400-500.000 Virusträger in D

• Häufigste Indikation zur LTX

• Daten beruhen auf einer Konsensuskonferenz DGVS/HepNet von 1/2003 (update 2007)

Definition

• Akute Hepatitis C: akute nekroinflammatorische Hepatitis

durch HCV mit Symptomen und Nachweis veränderter

biochemischer Werte und Virus-RNA im Serum

• Chronische Hepatitis C: chronische nekroinflammatorische

Hepatitis mit Virusnachweis > 6 Monate

– ELISA, PCR, TMA (target medicated amplification), bDNA-Test

(branched DNA signal amplification); Sensitivität von RT-PCR und

TMA: 5-10 IE/ml

Diagnose

• Bei Immunkompetenten durch Nachweis von anti-HCV mit Enzymimmuno-Assay

• Absicherung durch qualitativen HCV-RNA Assay

• Bei V.a. akute HCV Hepatitis und neg. anti-HCV, Bestimmung von HCV-RNA

• Bei Immuninkompetenten: qualitativer HCV-RNA-Nachweis

• HCV-Genotypisierung (1-6) und HCV-RNA quant. nur bei Therapieplanung

Leberbiopsie• Wichtige Maßnahme zur

Diagnose und Verlaufsbeobachtung

• Feststellung der Hepatitis

• Chronizität (DD akute Hepatitis vs. Schub einer chronischen Hepatitis)

• Grading (Maß der entzündlichen Aktivität)

• Staging ( Fibroseausmaß)

• Klärung möglicher Co-Morbidität

• Nachweis von Neoplasien

EinzelzellnekrosenCouncilman-Bodies

warum Therapie ??

• Die unbehandelte Hepatitis C geht in 50-80% in eine chronische über.

• Bei einem Drittel dieser Patienten entwickelt sich eine Leberzirrhose.

• Bei Zirrhose beträgt die HCC Rate 2-5% pro Jahr.

• Virusparameter (Viruslast, Genotyp, Quasispezies) scheinen auf diesen Verlauf keinen Einfluss auszuüben.

• Virologische Ansprechraten

– Typ 1: 41-52%; Typ 2 und 3: bis zu 93%

Prognoseparameter für ungünstigen Verlauf

• Höheres Alter bei Infektion

• Männliches Geschlecht

• Alkoholkonsum

• Co-Infektion mit HIV oder HBV

• Höhe der Transaminasen (>3-5 fach)

• Stärkere Aktivität in der Histologie

• Fibrosestadium>2 (Scheuer) und >5 (Ishak)

• Steatosis hepatis

Infektionswege

• i.v. Drogenabusus

• Transfusion nach Blutprodukten

• Dialyse

• unklar

• Selten: – Tätowierung, Piercing,

– Akupunktur

– Sexualkontakte

– Vertikale Infektionen

Parameter zur Prognose des Therapieerfolgs

• Ungünstig– hohe Viruslast (>2 Mio Kopien/ml)

– HCV Genotyp 1 und 4

– höhergradige Fibrose

– Alter > 40 J

– männliches Geschlecht

– schlechte Compliance

• Keine prognostische Bedeutung– Ausmaß der Transaminasenerhöhung

– Nekroinflammatorische Aktivität der Biopsie

– Dauer der Infektion

– Dauerdialyse

– HIV-Co-Infektion bei gutem Immunstatus

Wer soll therapiert werden ?

• HCV-RNA positiv

+• und biochemische

und/oder histologische

Entzündungsaktivität

• signifikante Fibrosierung

(Scheuer >1)

• Kontraindikationen• T<50.000/µl,L<1500/µ• Aktuelle Depression• Aktuelle Abhängigkeit• Dekomp. Leber-CI• HCC oder extrahep.

Malignom• Z.n. HTX oder NTX• SS, Stillzeit, hohes Alter

• Individuelle Abwägung• Manifeste AI-Thyreoiditis• Andere

Autoimmunerkrankungen• Methadonprogramm• Depression in der

Anamnese• Krampfleiden• KHK

Keine KI - SD-Auto-AK ohne Funktionsstörung- andere AI-Phänomene ohne Hepatitis o. Erkrankung- Kompensierte Zirrhose- Z.n. LeberTX, HIV-Infektion (CD4>400/µl)

Wenig sinnvolle Therapie

• bei dauerhaft normalen Transaminasen– Kontrollbiopsie nach 4-5 Jahren

• bei fehlender Entzündungsaktivität (Histologie)

• Aber: extrahepatische Manisfestationen

(Kryoglobulinämie, GN, Vaskulitis) sind

Therapieoptionen

Hepatitis C: Therapieoptionen

• Interferone Interferon -2b (Intron A®) 3 x 3 Mio Interferon -2a (Roferon®) 3 x 3 - 4,5 Mio

PEG- Interferon -2b 0,5-1µg (12 kD, PegIntron®) PEG- Interferon -2a 180 µg (40 kD, Pegasys®)

Consensus-Interferon (Inferax®)• Ribavirin (Rebetol® 800-1200 mg) oder Copegus ® 1000/1200 mg/d

Standard-IFN 12 kD PEG 40 kD PEG

Schneller Abfall des Wirkspiegels in

subtherapeutischer Zone

keine kontinuierliche

Virussuppression

HCVRNA

IFN

Mo. Di. Mi. Do. Fr. Sa. So.

Standardinterferone

HCVRNA

IFN

Mo. Di. Mi. Do. Fr. Sa. So.

Gleichbleibend hoher Wirkspiegel

pausenlose Virussuppression

pegylierte Interferone

Interferon: Pharmakokinetik und Virussuppression

Therapie der akuten Hepatitis C

• Interferon als Monotherapie über 24 Wo• Therapieziel: fehlender Nachweis von HCV-

RNA 6 Mon. nach Therapieende

• 5 Mio INF tgl. über 4 Wo• dann 3 x 5 Mio über 20 Wo (Jaeckel NEJM)

Therapie der akuten Hepatitis C (I)

2 4 12 20 25 29 48 Woche

100

75

50

25

% 98%IFN-Therapie

Zeitabstand vomSymptombeginnbis zur Therapie:

89 Tage

Jaeckel NEJM 2001

Keine klare Empfehlung durchdie NIH Consensus-Konferenz!

DGVS und EASL empfehlen die Therapie der akuten Hepatitis CInfektion!

Therapie der chronischen Hepatitis C

• Therapieziel: fehlender Nachweis von HCV-RNA 6 Mon. nach Therapieende

• Diagnostik vor Therapie– Diff. BB– Transaminasen, Glukose, Nierenfunktion– anti-HCV-AK, HCV-RNA (quant.), HCV-Genotyp,

Koinfektionen? HCC? SD-Funktionsstörungen? – Leberbiopsie ist wünschenswert (bei Genotyp 2

und 3 umstritten)

Chronische HCV-Hepatitis

• Pegyliertes IFN + Ribavirin (A)• Bei KI gegen Ribavirin Peg IFN mono• Bei Genotyp 1 48 Wo, Ribavirin nach KG• Bei Genotyp 2/3 24 Wo, Ribavirin 800 mg/d• Genotyp 4,5,6 wie 1 behandeln

• PEG- Interferon -2b (12 kD, PegIntron®, Essex) kann KG abhängig appliziert werden (0,5-1µg Monotherapie; 1,5 µg/kg in Kombination mit Ribavirin).

• Ribavirin 800 mg < 65 kg, 1000 65-85 kg, 1200 >85 kg

Patienten mit Relapse Patienten mit Nonresponse

• Bei IFN Monotherapie Kombination mit Ribavirin• Bei Kombinationstherapie Einschluss in Studien

Therapieüberwachung

• Unter Therapie alle 4 Wo Klinik, BB, Transaminasen, Krea, Glukose,

• BB in den ersten 2 Mon 14-täglich• HCV RNA quant. vor und 12 Wo nach Therapiebeginn• HCV RNA qualitativ nach 24 Wo• Abbruch der Therapie bei Pat. bei denen nach 12 Wo die

Viruslast nicht um 2 log Stufen abgefallen ist• Abbruch der Therapie bei Pat. bei denen nach 24 Wo HCV

RNA noch nachweisbar ist (> 50 IU/ml)• SD-Fkt. alle 12 Wo oder bei klinischem Verdacht

Naive Patienten:PEG-IFN + Ribavirin

Genotyp 1 Genotyp 2, 3

Therapie24 Wochen

Basistherapie12 Wochen

Bestimmung der Viruslast in Woche 12

Frühansprecher

Therapiefortführungbis Woche 48

(HCV-RNA – Wo. 24 !!)

Kein Frühansprecher

Therapieabbruch oder Änderung des Therapieziels Zeuzem EASL 2002

NIH Consensus 2002

Hepatitis C: Therapiestandard

Nebenwirkungen

• Teratogenes Risiko von Ribavirin• Dosisreduktion bei BB Veränderungen• Max. Hb-Abfall meist nach 4 Wo• Evtl. Erythropoetin, G-CSF oder GM-CSF• Paracetamol zur Behandlung der grippalen Beschwerden• Bei Depression evtl. selektiver Serotonin-Re-uptake

hemmer (Psych. Konsil)• Suizidalität Abbruchindikation

Problempatienten• Niereninsuffizienz: Ribavirin kontraindiziert (bei Krea>2 mg/dl), IFN

kontraindiziert, außer bei Kryoglobulinämie-ass. GN• Bei Dialyse: IFN möglich; Ribavirin KI• Depression: KI für IFN falls akut oder instabil• LTX: nach 1 Jahr bei fehlender oder sehr geringer Abstoßung Therapie mit IFN

und Riba möglich• NTX: Behandlung i.d.R. kontraindiziert• Unbehandelte Hyperthyreose: KI für antivirale Therapie• Psoriasis vulgaris, Neurodermitis, andere Autoimmunerkrankungen, rel. KI• Sarkoidose mit Organbeteiligung (außer Haut): IFN kontraindiziert• DM, KHK: Abwägung • Hämoglobinopathien: rel. KI für Ribavirin• Tumorerkrankung: antivirale Therapie nicht sinnvoll• Alkohol und Drogenkonsum: absolute KI (nicht stabil Substituierte)• Abbruch der Therapie bei Eintreten einer SS, Ribavirin ist teratogen• HCV: keine KI für SS, keine Indikation für Sectio• Stillende nicht mit IFN oder Ribavirin behandeln

HepNet Studien• PRAMA: Amantadinsulfat vs Placebo zusätzlich zu

einer Standardtherapie aus Peginterferon-alfa-2 (40KD) und Ribavirin bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C Virus-Genotyp-1-Infektion

• REDD 2/3: Reduktion 24 vs. 16 Wo• Heidelberg Studie 2/3: 24 vs. 12 IFN mono + 12

Kombination IFN + Ribavirin• HBV/HCV Koinfektion• CIPPAD (Ecitalopram) • HCV longterm (niedrig dosierte IFN mono Therapie)• PIMODI (Peg IFN Monotherapie bei HCV infizierten

Dialysepatienten)

Andere Studien• Länger wirksame Interferone,

z.B. Albuferon, Fusionsprotein

aus Albumin und -INF

• Therapeutische Vakzine

(Fibroseminderung?)

• HCV-Protease-Inhibitoren (BILN

2041,VX-950), welche erstmals

direkte Hemmung HCV-

spezifischer Enzyme

ermöglichen

• HCV-RNA-Polymerase-

Inhibitoren (NM283)

HCV-RNA-Polymerase