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INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

ESCUELA SUPERIOR DE INGENIERÍA QUÍMICA E INDUSTRIAS EXTRACTIVAS

“SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE NUEVAS β-LACTAMAS OBTENIDAS MEDIANTE LA REACCIÓN DE

STAUDINGER”

DIRECTOR DE TESIS: DRA. DELIA QUINTANA ZAVALA

T E S I S PARA OBTENER EL TÍTULO DE

INGENIERO QUIMICO INDUSTRIAL P R E S E N T A:

SANDRA ELIZABETH AVILÉS ZEPEDA

MÉXICO, D.F. 2008

Esta tesis se realizó en el Laboratorio de Química Orgánica del Centro de Investigación en

Ciencia Aplicada y Tecnología Avanzada del Instituto Politécnico Nacional, Unidad

Legaria (CICATA-IPN-Legaria), con apoyo de los proyectos SIP-20070010 y SIP-

20080495, bajo la dirección de la Dra. Delia Quintana Zavala.

DEDICATORIAS

Señor: tú que en silencio me has acompañado a lo largo de mi vida y sin pedirme nada a cambio, hoy me regalas la alegría de ver realizado uno de mis sueños, hazme ver lo que para todos es realidad y no permitas que mi mente viaje sola y me traicione guíame día con día hacia el camino de la honestidad.

Juan Carlos: tu que también me has acompañado a lo largo de mi vida y que con tu adiós me demostraste

que tu cariño es eterno hoy comparto contigo este nuestro gran sueño.

A mis grandes amigos: Taro, Rhys y Arion por enseñarme Que la amistad verdadera es aquella que me acompaña en mis alegrías, me consuela en mis tristezas y mira con indulgencia mis errores.

A mi mejor amigo:Gilberto Hay tres cosas en la vida que no vuelven jamás:

La palabra pronunciada, la flecha lanzada y La oportunidad perdida. Por todo lo que vivimos juntos

me fue imposible no recordar tu fortaleza, tus errores, tu paciencia, tus virtudes, tu sinceridad

y sobre todo tu entrega.

RECONOCIMIENTOS

AL INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL: Por permitirme terminar este gran sueño e impulsarme a buscar otros. Gracias IPN por ser mi alma mater, siempre te llevaré en mi corazón.

A ESIQIE: Por dignificarme y darme la oportunidad de crecer y ofrecerme las herramientas adecuadas para ser una profesionista con éxito, siempre te llevaré con orgullo porque soy Politécnico por convicción y no por circunstancias. A CICATA-LEGARIA: Por otorgarme las facilidades requeridas para la elaboración de esta tesis y permitirme continuar en la búsqueda de otros sueños. A ESM: por permitirme combinar la Ingeniería con la medicina, por que en tì he alcanzado conquistas universales y por darme alojamiento para continuar con lo que más me gusta hacer: la investigación

AGRADECIMIENTOS

A la Dra. Delia Quintana: porque sin su ayuda, apoyo y dedicación jamás ubiera podido realizarlo sola, gracias por todo y sobre todo por su amistad sincera. Al Dr. José Trujillo: “Perdonar es nobleza y con el tiempo da grandeza”, gracias por sus consejos, su apoyo, su comprensión sus palabras para levantarme el ánimo, en los tiempos más difíciles para mí, por creer en mí y brindarme otra oportunidad. Al Dr. Norberto Farfán: por que sin su apoyo no ubiera podido regresar y continuar. A la QFB Flor del Monte y al IQI Sergio Hernández por el tiempo dedicado a la revisión de esta tesis y por sus contribuciones realizadas. Al M.C. Noe Sánchez: por tu tiempo dedicado a la realización de esta tesis, tus enseñanzas y por ofrecerme tu amistad. Al IQI. David Zárate: porque has estado conmigo en todo momento, cuando lloro, cuando río, por ser un excelente amigo y preocuparte por mi. A la IQI. Fabiola: por ser mi amiga, ayudarme en los tiempos más difíciles y demostrarme que eres una persona excepcional.

A mis amigos de la ESIQIE: Miriam, Margarita, Nacho, “El compadre”, Karla, Blanca, Yamin, Salvador, Emmanuel: por todos los triunfos y fracasos compartidos, por nuestra solaridad y apoyo y también por todas nuestras parrandas.

A mis amigos de la ESM: Araceli, Chucha y Eunice, por permitirme conocerlos, por confiar en mí y ofrecerme su sincera amistad y apoyo.

ÍNDICE Pág.

RESUMEN

INTRODUCCIÓN………………………………………………………………... 1

I. ANTECEDENTES

I.1 Aldehídos y cetonas…………………………………………………………. 4

I.2 Tautomerismo ceto-enol…………………………………………………….. 6

I.3 Iminas………………………………………………………………………. 8

I.4 β-lactamas……………………………………………………………………. 11

II. PARTE EXPERIMENTAL

II.1 Instrumentación …………………………………………………………….. 28

II.2 Disolventes y reactivos……………………………………………………... 29

II.3 Procedimiento y metodología ……………………………………………… 30

III. RESULTADOS Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS

III.1 Formación de iminas (1a-lc)………………………………………….. 39

III.2 Obtención de la NH-β-lactama 2a……………………. 53

III.3 Obtención de la N-fenil-β-lactama 2a 56

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES 62

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 64

ANEXOS 67

“SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE NUEVAS β-LACTAMAS OBTENIDAS MEDIANTE LA REACCIÓN

DE STAUDINGER” RESUMEN

La Química como la ciencia de la materia y la energía que se ocupa de la composición,

la estructura y las propiedades de las substancias y sus transformaciones que

experimentan, es fundamental para entender la biología, la geología, la ciencia de los

materiales, la medicina, muchas ramas de la ingeniería y otras ciencias más. Un aspecto

fundamental de la Química es su aplicación a la síntesis de compuestos químicos

nuevos, con propiedades y características que pueden mejorar a las de los compuestos

ya existentes.

En el presente trabajo se llevó a cabo la síntesis de 3 iminas, la preparación de estas

iminas fue indispensable para la posterior preparación de 2 nuevas β-lactamas. Estos

últimos compuestos son de gran interés en la actualidad, debido a que tienen

aplicaciones tanto a nivel químico (retos sintéticos) como a nivel farmacológico

(antibióticos). En la síntesis de las 3 iminas se tiene como materia prima a la 2,4-

pentanodiona. Estas iminas provienen de la reacción de las aminas primarias; isopropil-

amina, y anilina, así como la derivada del amoniaco con la acetilacetona. Las

condiciones de reacción se optimizaron dando como resultado rendimientos del orden

del 85%.

La ruta de síntesis de las 2 nuevas β-lactamas se llevó acabo mediante la “reacción de

Staudinger” (cicloadición [2+2]). Que es reconocida como un método fundamental y

versátil para la síntesis de derivados β-lactámicos (2-azetidinonas) en un solo paso.

Obteniéndose rendimientos del orden del 30-65%. Para la caracterización y asignación

de todos los compuestos sintetizados, se utilizaron técnicas espectroscópicas de

resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H y 13C, espectroscopia infrarroja (IR), y

espectrometría de masas (EM). Estas técnicas instrumentales permitieron establecer

tendencias y diferencias entre los compuestos obtenidos. Así mismo, el infrarrojo fue

complemento importante para la identificación de grupos funcionales que están

presentes en las moléculas.

Finalmente la espectrometría de masas permitió establecer el peso molecular y patrones

de fragmentación de las moléculas. Adicionalmente para el compuesto 1c, se efectuaron

técnicas especiales de RMN de 1H y 13C tanto unidimensional como bidimensional con

correlación heteronuclear.

El valor agregado en la síntesis de estos compuestos β-láctamicos es probar en un futuro

su potencial actividad antibiótica.

“SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE NUEVAS β-LACTAMAS OBTENIDAS MEDIANTE LA REACCIÓN DE STAUDINGER”

1

INTRODUCCIÓN

La Química como la ciencia de la materia y la energía, se ocupa de la composición, la

estructura y las propiedades de las substancias y las transformaciones que experimentan estas,

es fundamental para entender la biología, la geología, la ciencia de los materiales, la medicina,

muchas ramas de la ingeniería y otras ciencias más. Un aspecto fundamental de la Química es

su aplicación a la síntesis de compuestos químicos nuevos, con propiedades y características

que pueden mejorar a las de los compuestos ya existentes.

Sin duda alguna, muchos descubrimientos tienen que ver con el azar y la suerte. A menudo los

resultados y conocimientos científicos surgen por accidente. Se requiere creatividad y

discernimiento para transformar un afortunado accidente en resultados útiles y emocionantes.

Por ejemplo en 1928 se produjo uno de los accidentes más famosos en la historia de la ciencia,

el descubrimiento de los antibióticos por Alexander Fleming,1 bacteriólogo francés. Uno de

los cultivos del hospital-laboratorio del doctor Alexander Fleming, se contaminó

accidentalmente con un hongo verde el cual se reproduce por esporas, denominado

Penicillium notatum. Fleming observó que los gérmenes del área contaminada morían, por lo

que concluyó que el hongo contenía una substancia que las destruía, que fue llamada

“penicilina”. Posteriormente en 1938, Howard Walter Florey, patólogo australiano y Ernest

Boris Chain purificaron parcialmente la penicilina de Fleming, probando su potencia y amplio

espectro. En 1945 fue otorgado a Fleming, a Florey y a Chain el Premio Novel de Medicina.

Aun después de más de 70 años del descubrimiento de la penicilina, los antibióticos β-

lactámicos se mantienen como una de las contribuciones más importantes de la ciencia a la

humanidad.2


2

Por lo anterior la importancia de sintetizar nuevos compuestos monobactámicos, mediante la

reacción de Staudinger utilizando para ello materias primas de fácil acceso.

Se sintetizaron y caracterizaron 3 iminas derivadas de la acetilacetona y aminas primarias

alifáticas y aromáticas, y para la asignación inequívoca de las iminas se llevó acabo un

estudio de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) con técnicas especiales de una dimensión

como DEPT, y de dos dimensiones como COSY, HETCOR y FLOCK.

Por lo tanto la contribución de este trabajo radica en la síntesis de 2 nuevos compuestos del

tipo monobactámico. Utilizando precisamente la metodología que involucra a la reacción de

Staudinger en la formación del anillo β-lactámico, con la finalidad de hacer posteriormente su

evaluación biológica, en otras palabras, aportar un poco en la química de los antibióticos β-

lactámicos.


CAPÍTULO 1

3


I. ANTECEDENTES I.1 Aldehídos y Cetonas

Los aldehídos y cetonas se encuentran dentro de los compuestos de mayor importancia, tanto

en bioquímica como en la industria química. En el laboratorio, los aldehídos pueden ser

elaborados mediante la ruptura oxidativa de alquenos terminales, por oxidación de alcoholes

primarios o por reducción parcial de cloruros de ácidos o ésteres. Las cetonas se producen de

manera similar por ruptura oxidativa de alquenos, por oxidación de alcoholes secundarios, o

por adición de diorganocupratos a cloruros de ácido.

El grupo funcional característico de los aldehídos y cetonas es el grupo carbonilo. Para los

aldehídos, el carbono carbonilo es un carbono terminal y se encuentra enlazado a un

hidrógeno, mientras que en las cetonas nunca será un carbono terminal ya que debe estar

enlazado a otros dos átomos de carbono. En la Figura 1 se muestran las estructuras de estos

compuestos carbonílicos.

R H

O

R R'

O

Aldehído Cetona Figura 1. Estructura química de un aldehído y una cetona

Las reacciones para los aldehídos y las cetonas, son esencialmente de 3 tipos: de adición

nucleofílica, de oxidación y de reducción. Dichas reacciones se efectúan sobre el grupo

carbonilo. Debido a su mayor electronegatividad, el oxígeno atrae el par electrónico más hacia

él, como consecuencia, la distribución electrónica del enlace no resulta simétrica; el oxígeno

es ligeramente negativo y el carbono ligeramente positivo. El grupo carbonilo puede

representarse como dos formas resonantes, Figura 2.

CH3

CCH3

O-

CH3

CCH3

O+δ + δ -

Figura 2. Formas resonantes del grupo carbonilo

4


La reacción de adición nucleofílica es la más importante de los aldehídos y las cetonas, siendo

posible elaborar una gran cantidad de productos mediante este tipo de reacción. Estas

reacciones son aplicables tanto a cetonas como aldehídos, pero en general estos últimos son

más reactivos por razones estéricas y electrónicas. En la Figura 3 se muestran algunas

reacciones de este tipo. La reacción de obtención de Iminas se tratará con más detalle

adelante.

NaBH4

RNH2

R2NH

C H

OH

CH3 CH3

CH3

C

CH3

NR

NR2C

CCH3

CH3

CH3

Enamina

CH3 CH3

O

Cetona/Aldehído

RMgX

C R

OH

CH3

CH3

HCN

C

OH

CH3 CN

CH3

Cianohidrina

Ph3PCR2

RR

CH3 CH3Alqueno

Alcohol

ROH

C OR

OR

CH3

CH3

N2H4KOH

NH2OH

C H

H

CH3

CH3Alcano

CR2

NOH

R1

Oxima

Alcohol

Imina o base de schiff

Cetal ó Acetal

Figura 3. Algunas reacciones con cetonas y aldehídos.

5


I.2 Tautomerismo ceto-enol El tautomerismo se refiere a un equilibrio entre dos estructuras diferentes del mismo

compuesto. Tautómero es una palabra que deriva del griego tauto=igual y meros= parte, se

denomina a dos isómeros que se diferencian sólo en la posición de un grupo funcional.

Los tautómeros son compuestos diferentes que normalmente se interconvierten a gran

velocidad, y que en principio se pueden aislar como compuestos separados y demostrar que su

estructura es distinta. Un compuesto que contiene un grupo carbonilo (C=O) normalmente es

rápidamente equilibrado en su tautómero enol el cual contiene un doble enlace carbono

carbono adyacente al grupo hidroxilo (C=C−OH).

Específicamente un tauromerismo ceto-enol (Figura 4) se refiere al equilibrio químico que

existe entre la forma ceto (de una cetona o un aldehído) y la forma enol, y a estas formas ceto

y enol se les conoce con el nombre de tautómeros. La interconversión de estas dos formas

involucra el movimiento de un protón y el cambio de los electrones de enlace, por lo tanto el

isomerismo califica como un tautomerismo.

CH3C

CH

CH3CH3

O

CH3

CC

OH

CH

CH3

3Ceto Enol

Figura 4. Equilibrio ceto-enol

El tautomerismo ceto-enol es un equilibrio desplazado en la mayoría de las veces hacia la

forma ceto, aunque la cantidad de cada forma depende de la estabilidad relativa de ambos

tautómeros. El tautomerismo ceto-enol es importante en varias áreas de la bioquímica. El alto

potencial de transferencia del fosfato del fosfoenolpiruvato resulta del hecho de que el

6

http://es.wikipedia.org/wiki/Is%C3%B3mero


compuesto fosforilado es “atrapado” en su forma enol menos estable y después en la

desfosforilación este puede asumir su forma ceto.

En los ácidos nucleicos este fenómeno de tautomerización cambia totalmente la capacidad de

formar reconocimientos específicos de las bases. Las bases nitrogenadas de los nucleósidos se

encuentran en su forma ceto. La forma enol de las bases Guanidina y la Timina puede llevar a

mutaciones porque se ven alteradas las propiedades de sus pares de bases. Como

consecuencia, cambios tautoméricos pueden alterar totalmente la reactividad y funcionalidad

de las bases. En biología molecular; de acuerdo al modelo del ADN de Watson & Crick hoy

sabemos que el código genético se mantiene en tanto que los tautómeros ceto-amino son más

estables que los enol-imino

Para compuestos β-dicarbonílicos dos factores incrementan los enlaces de la forma enol

relativo a los de la forma ceto. Primero el doble enlace carbono- carbono esta conjugado al

doble enlace del carbonilo, lo que implica un incremento en el enlace estimado de 17 kJ/mol.

Segundo el hidrógeno del hidroxilo forma un enlace por puente de hidrógeno con el oxígeno

del carbonilo, lo cual forma un anillo de seis miembros estable. La fuerza de un enlace de este

tipo es de alrededor de 25 kJmol. Adicionalmente, el intermediario desprotonado en la

interconversión de las dos formas, es referido como un anión enolato, el cual es importante en

la química de los carbonilos, en gran medida por que es un nucleofílo fuerte. Figura 5.

R CH3

O OH

R CH

O OH

3

Figura 5. Forma enol estabilizada por la formación de un puente de hidrógeno

La 2-4-pentanodiona ó acetilacetona (Acac). Es un sistema modelo para el estudio de puente

de hidrógeno intramolecular, es un compuesto 1,3-dicarboxilico el cual a temperatura

7


ambiente se encuentra en estado líquido como una mezcla en equilibrio dinámico de sus dos

formas tautoméricas la ceto y la enol 25% y 75% respectivamente.3 Figura 6.

CH3 CH2 CH3

O O

CH3 CH CH3

OH O

Forma ceto (25%) Forma enol (75%)

Figura 6. Forma ceto-enol de la Acac

El equilibrio termodinámico de la reacción de tautomerización ceto-enol de la Acac es un

ejemplo clásico que se estudia por resonancia magnética nuclear RMN, debido a que las

cantidades relativas de estos dos tautómeros se pueden monitorear usando la espectroscopia de

RMN de 1H porque la velocidad de interconversión es lo suficientemente lenta como para que

las señales puedan ser observadas por separado para los protones en ambas formas isoméricas.

La integración del área bajo la curva de las señales de los hidrógenos de ambas formas ceto y

enol se usa para el cálculo de la constante de equilibrio a diferentes temperaturas.

Variables termodinámicas tales como la Entalpía, la Entropía y energía libre de Gibss pueden

también ser calculadas de estos datos cinéticos porque la constante de equilibrio es una

función de la temperatura. Por tanto, la tautomería es un fenómeno muy general e importante,

tanto en química orgánica, y en particular en química heterocíclica, como en biología

molecular (modelo de ADN de Watson-Crick).

I.3 Iminas

La reacción del amoniaco o de una amina primaria con un aldehído o una cetona forma una

imina, conocida también como una base de Schiff. La estructura general de este grupo es

8


RR’C=NR’’ donde R’ puede ser un hidrógeno o un radical alquilo. De forma análoga al doble

enlace de los alquenos las iminas pueden presentar isomería cis/trans (Z/E), de manera tal que

los criterios de estabilidad relativa de un isomero respecto al otro serán los mismos que con los

alquenos, donde el impedimento estérico juega un papel importante.

Síntesis de Iminas

El mecanismo de formación de la imina, comienza con la adición nucleofílica del nitrógeno de

la amina sobre el carbonilo parcialmente positivo del aldehído o cetona para generar un

intermediario iónico dipolar tetraédrico. La rápida desprotonación del nitrógeno y la

reprotonación del oxígeno producen una especie neutra llamada hemiaminal o carbinolamina,

pero como este intermediario esta en un medio prótico se puede protonar una vez más, ya sea

en el oxígeno o en el nitrógeno. La protonación en el nitrógeno no es productiva, pero la que

se produce en el oxígeno prepara el escenario para la pérdida de agua y la formación de un

enlace C=N con el par de electrones no compartido del nitrógeno. El ión iminio resultante

pierde un protón para formar una especie neutra la imina. Figura 7.

O

CH3 CH3 NH2 CH3

ORH2N:+

RH2N:

CetonaNH2 CH3

O-RH2N:+

NH2 CH3

ORHN: H+H+

NH2 CH3

O+

RHN: H

H

+H+

N+

CH3 CH3

HH

Ion iminio

:N

CH3 CH3

H

Imina

-H2O

hemiamina

Figura 7. Formación de Imina

La reacción habitualmente requiere catálisis ácida. Como puede verse es una reacción que esta

en equilibrio, para desplazar esta hacia el producto se debe eliminar el agua del medio de

9


reacción de manera azeotrópica o mediante agentes deshidratantes. Las iminas derivadas de

los aldehídos con el amoniaco son especialmente inestables, no se aíslan con facilidad y en

presencia de agua se convierten de inmediato en el aldehído y la imina inicial. La formación

de iminas está favorecida cuando existe conjugación del doble enlace carbono-nitrógeno con

algún sustituyente, típicamente grupos arilo. En estos casos, la imina es relativamente estable.

Algunas de las reacciones de las iminas son las siguientes:

La imina puede ser reducida a amina (Reducción).

La imina puede ser hidrolizada con agua a los correspondientes compuestos

carbonilo y amina (Hidrólisis).

La imina reacciona con cianuro en la síntesis de Strecker de aminoácidos.

Las sales de iminio resultantes de la protonación de iminas pueden ser

intermediarios, reaccionando con nucleófilos de tipo enol, en la reacción de

Knoevenagel y en la reacción de Mannich.

Bases de Schiff en la química de carbohidratos

En el campo de los hidratos de carbono se conocen iminas procedentes de la condensación de

aldehídos de azúcares con aminas y otros resultantes de la condensación de aminoazúcares con

aldehídos. Ambos tipos han sido utilizados en síntesis asimétrica en las que el resto del

carbohidrato actúa como inductor quiral.

En otro ejemplo, más reciente Martín y col,4 prepararon la 1,6-didesoxi-L-nojirimycina (4) a

partir de la imina 2, realizando alquilaciones altamente estereoselectivas con diversos

derivados organometálicos, tales como metil litio. Figura 8.

10


OO

OBnCH3

OCH3

CH3

OO

OBnCH3

OCH3

i

11

OBn

O O O

BnN=HC

OBn

O O O

i ii

OO

OBn

OCH3

CH3

CH3

CH3CH3

OBn

O O O

BnNH

H Me1 2 3

NCH3CH3 OH

CH3

HMe

HO HO

4

Reactivos: i = BnNH2; ii = MeLi; iii = H3O+; iv= H2 Pd/C

iii iv

Figura 8. Síntesis de la 1,6-didesoxi-L-nojirimycina

Las bases de Schiff también son intermedios en la síntesis de aminas; así Hang y col,5

preparan el ω-aminoazúcar 7 por reducción de la imina 6 procedente de la condensación del

aldehído 5 con amoniaco. Figura 9.

O

OBn

CHO

OO

CH3CH3

OAc

O

iii

5 6 7

Reactivos: i = NH3, MeO; ii = H2 Pd/C

O

OBn

CH=NH

OO

CH3CH3

O

OAc

O

OBn

CH2NH2

OO

CH3CH3

OAc

O

Figura 9. Síntesis del ω-aminoazúcar

I.4 β-lactamas

Las β-lactamas son moléculas de importancia tanto a nivel de síntesis química como

farmacológico; las reacciones de antibióticos β-lactámicos y sus derivados han sido

extensamente estudiados. Los antibióticos β-lactámicos constituyen la familia más amplia de

los antibióticos; en la estructura química de estas moléculas se encuentra un anillo β-

lactámico, que es el responsable de su actividad biológica.


Actúan inhibiendo la síntesis de la pared bacteriana; bloquean la actividad transpeptidasa de

las proteínas fijadoras de penicilinas (PBPs) de la membrana citoplasmática, inhibiendo

además la síntesis del peptidoglucano y produciendo la muerte de la bacteria por efectos

osmóticos y por la digestión de enzimas autolíticas.

Los antibióticos β-lactámicos (Figura 10) presentan escasa toxicidad, tienen un amplio margen

terapéutico y se clasifican en: penicilinas, cefalosporinas, carba-penemas y monobactámicos.

N

SCH3

CH3

O

R NH

O

COOH

H H

NO

R NH

O

S

R

COOH

X H

1) Penicilina (1940)2) X = H, Cefalosporina (1950)

3) X = OMe, Cefamicinas (1971)

4) X = NHCHO, Cefabacidas sintéticas (1984)

NO

R NH

O

COOH

H OH

5) Norcardicinas, (1976)

N

O

O

COOH

HOH

6) Ácido clavulánico (1976)

N

COOH

H H

S

NH2OH

H

Me

ON

O

CH3

COOH

H H

SNHAc

OR

H

7) Carbapenemos (Tianamicina), (1977) 8) Ácido olivánico (1977)

N

SR

O

COOH

HR

N SO3HO

R NH

O

H

9) Penemos síntesis Woodward. (1976) 10) Monobactamas (1981)

Figura 10. Antibióticos más comúnmente empleados en medicina.

12


13

Por otro lado, las β-lactamas, no son otra cosa que derivados cíclicos de los β-aminoácidos se

puede decir, que éstos no son muy abundantes comparados con sus análogos α, pero también

se encuentran presentes en productos naturales, y en forma libre tienen efectos farmacológicos

interesantes son importantes en la nutrición de hombres y animales, y son componentes de

muchos agentes terapéuticos, agroquímicos, cosméticos, etc.

Los β-amino ácidos están también presentes en la naturaleza, como componentes de péptidos

activos biológicamente,6 y su incorporación como péptidos de interés farmacológico.

Frecuentemente se han encontrado ventajas en términos de actividad biológica y estabilidad

metabólica.7 La Bastatina y el Taxol son dos moléculas activas biológicamente que contienen

una molécula de β-aminoácido en su estructura, el taxol es un compuesto líder que es aplicado

en la quimioterapia del cáncer y la Bastatina es un inhibidor enzimático.8

Los mecanismos de defensa que han desarrollado muchas bacterias, haciéndose resistentes a

los tratamientos con antibióticos β-lactámicos, hoy en día es uno de los mayores problemas

para la salud.9

Consecuentemente debido al crecimiento de la resistencia de bacterias hacia los antibióticos β-

lactámicos y de la necesidad de medicamentos con una actividad antibacteriana mas

especifica, se han sintetizado y semi-sintetizado algunos antibióticos β-lactámicos en la

industria farmacéutica.

La 2-azetidinona (Figura 11), también llamada β-lactama, es una amida cíclica de cuatro

miembros, fue sintetizada por primera vez por Staudinger en 1907,10 y debido al

descubrimiento de la penicilina en 1929 por Fleming y tras la confirmación de este compuesto

a través de la cristalografía de rayos X,1 la importancia biológica de los compuestos β-

láctamicos ha sido investigado con mucho interes.11


NHO

R4

R3 R2

R1

Figura 11. Sistema cíclico de la β-lactama (2-azetidinona).

Además de su importancia biológica las β-lactamas en forma enatioméricamente puras, son

indispensables para la síntesis de una gran variedad de productos naturales, tales como los β-

aminoácidos, oligopéptidos, péptidos y azetidinas.12

Antibióticos β-lactámicos

La presencia de un anillo β-lactámico define químicamente a esta familia de antibióticos, de la

que se han originado diversos grupos: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas,

monobactamas e inhibidores de las betalactamasas.

Las penicilinas son un grupo de antibióticos que contienen un anillo β-lactámico y un anillo de

tiazolidina, formando el ácido 6-aminopenicilánico, estructura que deriva de la condensación

de una molécula de valina y una cisteína para dar lugar al doble anillo característico. Además

tienen una cadena lateral, que varía de unas penicilinas a otras en la posición 6 del anillo β-

lactámico.

Las cefalosporinas son fármacos estructuralmente similares a las penicilinas, cuya

característica básica está constituida por el núcleo Cefem que consiste en la fusión de un

anillo dihidrotiazínico (en lugar del anillo tiazolidínico característico de las penicilinas) y un

14


15

anillo β-lactámico. La introducción de modificaciones en las cadenas laterales da origen a las

diversas cefalosporinas.

En la actualidad únicamente se emplean en clínica inhibidores de las β-lactamasas de

estructura química β-lactámica. Como por ejemplo; el ácido clavulánico el cual tiene un

núcleo similar al ácido penicilánico de las penicilinas con la sustitución del átomo de azufre en

posición 3 por un átomo de oxígeno (que incrementa la reactividad de la molécula y

proporciona una afinidad mayor por las β-lactamasas), y la falta de la cadena lateral acilamino

en posición 6. El sulbactam es una sulfona semisintética del ácido penicilánico. El tazobactam

se diferencia del sulbactam por la presencia de un grupo triazol en posición 3.

Antibióticos monobactámicos

Historia y desarrollo. El primero monobactámico, denominado “SQ 261180”, se obtuvo a

partir de una cepa de C. Violaceum, en 1978, en una muestra de tierra procedente de New

Jersey.13 Su estructura es β-lactámica sencilla, se trata del ácido 3-aminomonobactámico, con

un grupo metoxi en posición 3, sin el segundo anillo que tienen los demás antibióticos del

grupo. El nitrógeno amídico del anillo β-lactámico está unido a un radical sulfónico que activa

el núcleo. De la estructura base, que se puede obtener por síntesis, se han podido estudiar más

de 1000 derivados, pero sólo algunos han llegado a la fase de desarrollo clínico.

“El aztreonam”, el único monobactan comercializado (Figura 12), se obtuvo por síntesis

mediante la fusión del ácido sulfónico con el aminoácido treonina; esta molécula incorpora un

radical metilo en la posición 4 del anillo β-lactámico que aumenta la estabilidad a las β-

lactamasas bacterianas, así como una cadena lateral aminotiazol-carboxipropiloximino, en la

posición 3, a la que debe su actividad frente a las bacterias gramnegativas incluyendo


Pseudomonas. Otras monobactamas son el carumonán y el tigemonán, éste último formulado

como un derivado, en forma de éster se absorbe por vía oral.

Aztreonam

NO SO3H

NH OCH3C

CH3

O

NO SO3H

NH CH3C

O

NO

N

S

H3N+

CH3 CH3CH3

SQ 261180

Figura 12. Antibióticos monobactámicos

Otra característica del aztreonam es que tiene buena actividad in vitro frente a bacterias

aerobias gramnegativas, comparable a los aminoglucósidos y cefalosporinas de la tercera

generación. Es muy activo frente a todas las cepas de E. coli, Serratia marcescens, Proteus

spp, Salmonella spp, Providencia spp, H. influenzae y Neisseria spp independientemente de la

producción o no de β-lactamasas ya sean pencicilinasas o cefalosporinasas. El mecanismo de

acción del aztreonam es similar al de las penicilinas y las cefalosporinas. Como todos los

antibióticos β-lactámicos, atraviesa la pared de las bacterias gramnegativas a través de los

canales de las porfinas.

Métodos para la síntesis de β-lactamas: Como ya se menciono anteriormente los sistemas cíclicos de cuatro miembros característicos

de las β-lactamas, han sido reconocidos durante mucho tiempo como el centro de la actividad

de antibióticos tales como las penicilinas y las cefalosporinas. Recientemente, se encontró que

algunas β-lactamas son potencialmente inhibidores de adsorción del colesterol.14

16


Inspirado por las aplicaciones farmacológicas de las β-lactamas y debido a las limitaciones

asociadas con su biosíntesis, la síntesis química de este tipo de compuestos ha llamado la

atención en los últimos 80 años.15

El anillo de cuatro-miembros constituye la estructura central de todos los antibióticos β-

lactámicos, y es el principal reto sintético en la síntesis de estos derivados β- lactámicos. El

anillo de cuatro miembros de la β-lactama puede obtenerse mediante la formación de los

cuatro enlaces simples o mediante una cicloadición [2+2]. Figura 13.

N

R1

R3

R2

O

N

R1

R3

R2

O

X

NH

R1

R3

R2

O

X

NH

R1

R3

R2

O OH

N

R1

R3

R2

O

X

CH3 CH3+ O C NR3

C

O

R2

N

R3

R1

+

Formación del enlace N-C4

Formación del enlace C3-C4

Formación del enlace N-C2

Formación del enlace C2-C3

[2+2]

[2+2]

Olefina e Isocianato

Imina y Cetena

Reacción de Staudinger

1

2

43

Fig

Figura 13. Métodos para la formación del anillo de β-lactama

17


La metodología más obvia es la formación del enlace amida N1-C2 es y fue la utilizada en la

síntesis de la penicilina.16 La formación del enlace simple C1-C2 es muy rara. Se ha

reportado.17 una metodología que involucra un cierre de anillo mediado por tri-n-butil estaño,

para obtener el enlace C2-C3. A pesar de que su rendimiento es pobre, este método es una

alternativa para la obtención de β–lactamas quirales considerando que la materia prima puede

prepararse de β-amino ácidos disponibles.

Para la formación del enlace C3-C4, en un sentido simple, la formación del enlace C-C

involucra la formación de un centro nucleofílico a C3 y un centro electrofílico sobre C4, o

viceversa.18 Respecto a la manera biosintética de la síntesis de β–lactamas esta se enfoca

principalmente en la formación del enlace C4-N1.19

Muchas investigaciones se han desarrollado para construir este enlace. La idea es el

desplazamiento intramolecular de un grupo saliente unido al C4 con el nitrógeno activado,20

Figura 14.

NH

GS

RO

GS = grupo saliente

1

4

Figura 14. Formación del enlace C4-N1

La síntesis de 2-azetidinonas α,α-sustituidas ha sido realizada empleando esencialmente dos

vías de síntesis:

La ciclación de clorhidratos de cloruros de ácidos 3-amino propiónicos α–sustituidos

mediante la acción de una base orgánica como amoniaco o trietilamina.

18


La ciclación de ésteres de ácidos aminopropiónicos α–sustituidos mediante la acción

de un reactivo de Grignard.

En ambos casos, el reactivo de partida es un cianoacetato de etilo disustituidos que es

convertido en el aminoéster por hidrogenación catalítica; el clorhidrato del cloruro de ácido se

obtiene mediante la hidrólisis y tratamiento del aminoéster con cloruro de acetilo y

pentacloruro de fósforo (PCl5). Ambas vías de reacción se muestran en la Figura 15.

H2/Ni

Raney C

CH2NH2

COOC2H5

R1

R2

C

CH2NH2

COOH

R1

R2

HCl

NH

OR1

R2

RMgX

C

CN

COOC2H5

R1

R2

C

CH2NH2.HCl

COCl

R1

R2

PCl5/CH3COCl

NH3o TEA

Figura 15. Síntesis de 2-azetidinona α-sustituida

Cuando la ciclación se realiza a partir del aminoéster, los mejores resultados se alcanzan a

temperaturas comprendidas entre 0 y 5 °C, ya que a temperaturas superiores se obtiene la

formación del polímero.

Las 2-azetidinonas sustituidas en la posición 4, especialmente las β-β-disustituidas, son

difíciles de obtener por ciclación de ésteres con compuestos organomagnésicos. Sin embargo,

19


estas β-lactamas pueden ser obtenidas en forma satisfactoria mediante la reacción de adición

del clorosulfonilisocianato (CSI) a olefinas sustituidas, Figura 16.

C C

CH3

CH3

N C OClO2S

C+

NO

ClO2S

CH3

CH3

-N

CH3

CH3

ClO2S ON

CH3

CH3

H O

Figura 16. Síntesis de 2-azetidinonas β-sustituídas, empleando CSI.

El CSI es un compuesto volátil que resulta ser muy reactivo frente a un gran número de

nucleófilos, y de modo particular con las olefinas sustituidas, con las cuales se producen

directamente las β-lactamas. Una gran variedad de β-lactamas con rendimientos moderados y

altos, se ha obtenido aplicando esta ruta sintética con olefinas sustituidas21 y con sustancias

vinílicas.22 Mejoras posteriores del método, con rendimientos entre el 80% y 97% han sido

descritas por Hauser y Ellenberger.23 El producto intermedio que se obtiene en la reacción, la

N-clorosulfonil β-lactama, es en muchos casos térmicamente inestable, pero puede ser

convertida fácilmente en la β-lactama correspondiente mediante una hidrólisis reductiva en la

que se pueden emplear diferentes reactivos bajo condiciones controladas de temperatura.(21, 23)

Síntesis asimétrica de β-lactamas

En relación a la síntesis estereoselectiva de β-lactamas enantioméricamente puras, se ha

reportado la preparación de β-lactamas ópticamente activas24 mediante la adición 1,4 de

aminas a un sintón quiral disponible el 5(R) –Mentiloxy-2[5H]-furanona 8, vía β-aminolactona

9. La ciclación del β-amino ácido 10 para obtener la β-lactama 11, se realizo siguiendo el

procedimiento de Mukaiyama y colaboradores25 con un rendimiento del 52% después de la

20


purificación. Como puede observarse la β-lactama 11 posee un grupo protector fácilmente

removible en el nitrógeno de la amida, lo cual hace a esta β-lactama un precursor atractivo

para la síntesis de antibióticos del tipo carbapem. Figura 17.

M*O O O M*O O O

NHR

RNH2DMF

9

1

2MeO OH

OMe

RNH O

10

N

H

OMeMeO

RO

Mukaiyama

11

M*O= mentiloxi

8

p-TsOH/MeOH

NaOH/MeOH

5(R)-metiloxi-2[5H]-furanona

Figura 17.- Ruta de síntesis para β-lactamas ópticamente activas.

Recientemente se ha utilizado una mezcla de alcaloides naturales la quinina y la quinidina

protegidos con trimetilsilano (TMS) como catalizador en la síntesis asimétrica de β-lactamas

14 mediante una ciclocondensación [2+2] entre halogenuros de ácido 12 e iminas 13 activadas

con el grupo bencensulfonil (N-bencensulfonil-Iminas), con bajas diastereoselectividades.26

Figura 18. Además la adición de un ácido de Lewis para incrementar la reactividad del

sustrato imina no tuvo un efecto considerable.

21


NR3O

R1 R2

O

Cl

R1

N

HR2

R1

+ TMS - Q

Ac. LewisIsp2NEt

N

OTMS

N

OMe

CH2

TMS-QuininaTMS-Quinidina

N

MeO

TMSO

N

CH2

12 13 14

TMS-Q= TMS-Quinina/TMS-QuinidinaNs= 1-sulfonil-4-nitrobenceno ó 1-sulfonil-2-nitrobenceno

Figura 18- Síntesis de β-lactamas catalizada con TMS-Q.

Cicloadición 1,3-dipolar

La reacción de cicloadición entre un compuesto alquino terminal 15 y una nitrona 16, que es

un compuesto 1,3-dipolar, en la presencia de cantidades catalíticas de un metal (cobre)

proporciona la 2-azetidinona 17, y es conocida como la reacción de Kinugasa-Miura,27 Figura

19.

C H

R

N+

H R 1

O R 2_+ N

R 1

R 2O

R

C u (1).L*

(C 6H 11)2N M e

M eC N15 16 17

Figura 19.- Reacción de Kinugasa-Miura.

22


Una variación enantioselectiva de este proceso ha sido recientemente presentada por Fu y

colaboradores, donde se preparan algunas β-lactamas utilizando en la síntesis ligandos quirales

del tipo bis(azaferrocenos).28

Por otra lado, si el biciclopropiliden 18 es usado como el dipolarofilo en la cicloadición con la

nitrona 16 se obtiene como único producto la isoxazolidina 19, la cual sufre un rearreglo

térmico al ser tratada con ácido trifluoroacético a 70oC para obtener la correspondiente β-

lactama 3-espiro ciclopropanato 20, en un buen rendimiento global de las dos reacciones.

Figura 20.

N+

H R1

O R2_+

N

R2

R1 O

18 19 2120

.

NO

R2

R1

H+ , Δ

Figura 20. Síntesis de β-lactamas vía rearreglo térmico de isoxazolidinas.

Reactividad de compuestos β-lactámicos

Las β-lactamas son amidas excepcionalmente reactivas, capaces de acilar una diversidad de

reactivos nucleofílicos. La considerable tensión en el anillo de cuatro miembros parece ser la

fuerza impulsora de la gran reactividad de las β-lactamas.

Mediante la adición de un nucleófilo sobre el carbonilo de la β-lactama el anillo se abre y se

libera la tensión. Figura 21.

23


N

H

H

H

H

OH

N

H

H

H

H

HO

Nu

Nu:

H H

Nu

OH

NH

H

HO

H

H H

Nu

OH

NH2

H

:

Figura 21. Adición nucleofìlica sobre la β-lactama

Debido a la alta tensión que presenta el anillo de cuatro miembros de las β-lactamas, es

posible la ruptura de cualquiera de los cuatro enlaces.

Así por ejemplo el enlace N1-C2 se puede romper fácilmente por la acción de nucleófilos

(tales como, oxígeno, nitrógeno, y carbono), para obtener como productos derivados de β-

aminoácidos.29 Por otro lado cuando R2 es un grupo amino y R3 es un grupo aromático, la

reacción de hidrogenólisis catalizada con Paladio es la mejor manera de romper el enlace N1-

C4, obteniéndose en este caso derivados peptídicos de α–aminoácidos.10b

La apertura del anillo en el enlace formado por C2-C3 proporciona compuestos α–hidroxi-β-

lactámicos los cuales también pueden producir derivados de α–amino ácidos, vía un

anhídrido intermediario del tipo N-carboxi α aminácido.30 Figura 22.

24


N

R2 R3

R1OOH R3

O

R2

NHR1

3 4

21

N

NH2Ar

R1O

3 4

21

Ruptura N1-C4

Ruptura N1-C2

R1NH

Ar

O

25

NH2

N

OH R2

R1OOH

R2

O

NHR1

R2OH

O NR1

O

[-CO2][O] [O]

Ruptura C2-C3

β−aminoácidos

α−αminoácidos

α-aminoácidos

Figura 22. Derivados obtenidos por la ruptura de enlaces en β-lactamas.

Comparada con la metodología que involucra la formación de un enlace simple en la síntesis

de las β-lactamas la cicloadición de cetena-imina la cual incluye la inserción de un carbenoide,

es conocida también como la “reacción de Staudinger” (cicloadición [2+2]). Es reconocida

como un método fundamental y versátil para la síntesis de derivados β-lactámicos (2-

azetidinonas) en un solo paso. Figura 23.

CH3

C

CH3

O

NO

CH3

CH3

X

R'CH3

N

R'

X

+

cetena Imina 2-Azetiodinona

Figura 23. Reacción de Staudinger


26

Aunque la reacción de Staudinger entre cetenas e iminas es conocida desde 190710 la

naturaleza de su mecanismo no era muy aceptada hasta recientemente.16 Este problema se

complica con el desarrollo de diferentes variantes en la reacción. Quizás la metodología más

ampliamente utilizada es la que involucra un cloruro de ácido con una imina, una gran

variedad de investigaciones de este tipo han sido reportadas.

Existen varias investigaciones experimentales y teóricas sobre la reacción de Staudinger en

décadas pasadas y el proceso mas ampliamente aceptado de esta reacción es el siguiente:

1.- La reacción de cicloadición de la cetena-imina, más que una reacción concertada es una

reacción paso a paso.

2.- La reacción se inicia con el ataque nucleofílico de la imina a la cetena dando un “zuiter-

ión” como intermediario.

3.- Un cierre de anillo electrocíclico conrotatorio del “zuiter-ión” intermediario produce la β-

lactama como producto final.

Gracias a la disponibilidad de iminas y cetenas, la reacción de Staudinger ha mantenido un

acercamiento útil y barato, esta reacción es la más eficaz para construir el anillo de cuatro

miembros de la β–lactama directamente.

Debido a que las β-lactamas han figurado prominentemente tanto en síntesis orgánica, por su

versatilidad estructural, como a nivel farmacológico por sus propiedades medicinales como

agentes quimioterapéuticos, el desarrollo de métodos eficientes para su preparación juega un

papel muy importante.


CAPÍTULO 2

27


28

II. PARTE EXPERIMENTAL

II.1 Instrumentación

Para realizar la síntesis, se empleó material de fácil acceso en los laboratorios de química

orgánica: vasos de precipitado, probetas, matraces para aforar, tubos de ensaye, embudos,

embudos de separación, pipetas, cristalizadores, refrigerantes, equipo de destilación, barras de

agitación, jeringas desechables, cánulas, soportes; el material de vidrio usado fue secado en

una estufa a 180°C durante 24 h antes de usarse. Todos los productos sintetizados se

concentraron usando un rotavapor Buche Water Bath B480 adaptado a una bomba de vacío.

La purificación de los compuestos sintetizados se llevó a cabo mediante cromatografía en

columna tipo flash31, utilizando sílica gel Merck de 230-240 mallas (0.040-0.063mm),

destilación fraccionada y recristalización fraccionada según el producto obtenido. La

cromatografía en capa fina se efectuó sobre cromatoplacas Merck-DC-F254; empleando una

lámpara de luz ultravioleta (UV) para identificar y revelar los productos.

Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Fisher Scientific usando láminas de vidrio

abierto sin corregir. Los espectros de infrarrojo se determinaron en pastillas de KBr y

cloroformo con un espectrómetro Spectrum One FT-IR de Perkin Elmer, las frecuencias de

absorción se reportan en cm-1. Los espectros de masas de impacto electrónico se obtuvieron en

un equipo GC-MS Perkin Elmer con un voltaje de ionización de 70 eV y una corriente de

filamento de 100 pA, las señales de fragmentación se reportan en m/z.

Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) se determinaron en un espectrómetro

JEOL modelo GSX-270. Para 1H a 270 MHz y los de 13C a 67.89 MHz. Las determinaciones


se llevaron a cabo utilizando como disolvente cloroformo deuterado (CDCl3) y

tetrametilsilano (TMS) como referencia interna.

Para indicar la multiplicidad de las señales en 1H se utilizaron las siguientes abreviaturas: (s)

simple, (d) doble, (t) triple, (m) múltiple, los valores de los desplazamientos químicos (δ) se

presentan en partes por millón (ppm) y las constantes de acoplamiento (J) se describen en

Hertz (Hz). En los casos en que no se pudo determinar la multiplicidad de una señal se reporta

el intervalo de desplazamiento químico en el que aparecen. Los espectros de 13C se asignaron

utilizando las tablas del libro “Determinación de estructuras de compuestos orgánicos” 32.

Los espectros de RMN bidimensionales de correlación; Heteronuclear Carbono-Hidrógeno

(HETCOR) Homonuclear Hidrógeno-Hidrógeno (COSY), fueron obtenidos con el

espectrómetro, Bruker Avance 300.

II.2 Disolventes y Reactivos

El diclorometano (CH2Cl2) se secó utilizando sulfato de calcio como indicador (Driedrita).

Agitándose por lo menos 6 h a reflujo en atmósfera inerte de nitrógeno (N2) y destilándose

previa utilización. El hexano y el acetato de etilo utilizados para la purificación de los

compuestos fueron destilados antes de usarse.

Los reactivos utilizados en la presente tesis fueron:

2,4-pentanodiona 99% (C5H8O2). Peso molecular 100.12 g/gmol. Densidad 0.97 g/mL.

Isopropilamina 99.5% (C3H9N). Peso molecular 59.11 g/gmol.

Cloruro de cloroacetilo 98% (C2H2Cl2O). Peso molecular 112.94 g/gmol.

Trietilamina (C2H5)3N. Peso molecular 101.19 g/gmol. Densidad 0.73 g/mL.

29


Hidróxido de amonio (NH4OH), 27% como NH3. Peso molecular 36 g/gmol. Densidad

0.896 g/mL.

Tolueno (C6H5CH3). Peso molecular 92.14 g/gmol. Densidad 0.865 g/mL.

Sulfato de sodio anhidro (Na2SO4). Peso molecular 142 g/gmol.

Bicarbonato de sodio. Peso molecular 84.01 g/gmol.

Cloruro de metileno (CH2Cl2)

II.3 Procedimiento y metodología

Síntesis de la 4-imino-2-penten-2-ol (Imina 1a)

En un matraz balón se agregaron 12.8 mL (0.097 mol) de hidróxido de amonio, 10 mL (0.0998

mol) de 2,4-pentanodiona en 25 mL de tolueno y 1 mL de ácido clorhídrico, la reacción se

mantuvo en agitación magnética y a reflujo durante 8 h. La solución resultante fue filtrada a

vació, el precipitado se lavó con hexano, al líquido obtenido se le evapora el disolvente, se

concentra en el rotavapor y finalmente se destilo utilizando vació y una temperatura de 90°C,

obteniéndose un líquido amarillo claro que tiende a cristalizar con un rendimiento del 85%.

Figura 24.

CH3 CH3

OH NH

12

34

51a

Figura 24. 4-imino-2-penten-2-ol (Imina 1a)

IR v (KBr, cm-1); 3339.4 (O-H), 3177.3 (N-H), 2922.94 (=C-H), 1618.6 (C=C), 1536.1

(C=N), 1415.1 (-CH3) y 1290.3 (-CH3).

30


1H-RMN ( 300 MHz; CDCl), δ (ppm); 9.71 (1H, sa, =C-OH), 5.43 (1H, sa, C=NH), 5.03 (1H,

s, =CH), 2.03 (3H, s, CH3-C(OH)=C), 1.92 (3H, s, CH3-C=N). 13C-RMN ( 75 MHz; CDCl), δ (ppm); 196.53 (=C(OH)), 161.37 (C=NH), 95.48 (=CH), 29.03

(CH3-C(OH)=C), 22.03 (CH3-C=N).

Peso molecular: 99.13 g/gmol

Espectro de masa: GC-MS, m/z; 99 (56.1%) [M+], 84 (100%) [M+ -15], 44 (7%) [M+ -55], 42

(68%) [M+ -57], 40 (5%) [M+ -59].

Síntesis de la 4-fenilimino-2-penten-2-ol ( fenilimina 1b)

En un matraz balón se agregaron 10 mL (0.109 mol) de anilina, 10.3 mL (0.1 mol) de 2,4-

pentanodiona en 25 mL de tolueno y 1 mL de ácido clorhídrico, la reacción se mantuvo en

agitación magnética y a reflujo durante 8 h. La solución resultante fue filtrada a presión

reducida, el precipitado se lavó con hexano, el líquido obtenido es evaporado, concentrado y

destilado a 90°C, obteniéndose un líquido amarillo, con rendimiento del 85%. Figura 25.

CH3 CH3

OH N

12

34

51b

Figura 25. 4-fenilimino-2-penten-2-ol ( fenilimina 1b)

IR v (KBr, cm-1); 3431.2 (O-H), 2998.2 (=C-H),1596.5 (C=C),1573.5 (C=N),

1510.5(C=Caromático), 1439.6 (-CH3) y 1438.02 (-CH3), 751.10 Armono.

31


1H-RMN ( 270 MHz; CDCl), δ (ppm); 7.2-7.3 (2H, m, =C-Haromático), 7.0-7.2 (3H, m, =C-

Haromático), 5.13 (1H, s, =CH), 3.65 (1H, sa, O-H), 2.05 (3H, s, CH3-C(OH)=C), 1.91 (3H, s,

CH3-C=N).

13C-RMN ( 67.89 MHz; CDCl), δ (ppm); 196.15 (=C(OH)), 160.40 (C=NPh), 138.73 (=Cipso),

129.19 (=Corto), 125.6 (=Cpara), 124.69 (=Cmeta), 97.8 (=CH), 29.3 (CH3-C(OH)=C), 19.9

(CH3-C=N).

Peso molecular: 175.22 g/gmol.

Espectro de masa GC-MS, m/z; 175 (32%) [M+], 160 (100%) [M+ -15], 132 (53%) [M+ -

43],118 (31%) [M+ - 57], 77 (60%) [M+ - 98], 43 (46%) [M+ - 132].

Síntesis de la 4-isopropilimino-2-penten-2-ol ( isopropilimina 1c)

En un matraz balón se agregaron 10 mL (0.118 mol) de isopropilamina, 10.3 mL (0.1 mol) de

2,4-pentanodiona en 25 mL de tolueno y 1 mL de ácido clorhídrico, la reacción se mantuvo en

agitación magnética y a reflujo durante 8 h. La solución resultante fue filtrada a presión

reducida, el precipitado se lavó con hexano, el líquido obtenido es evaporado, concentrado y

destilado a 90°C, obteniéndose un líquido amarillo con un rendimiento del 85%. Figura 26.

CH3 CH3

OH N CH3

CH3

12

34

51c

Figura 26. 4-isopropilimino-2-penten-2-ol ( isopropilimina 1c)

32


33

IR v (KBr, cm-1), 3450.56 (O-H), 2972.92 ((CH3)2C-H), 2931.54 (=C-H), 1610.27 (C=C),

1579.18 (C=N), 1513.6 (-CH3), 1440.24 (-CH3), 1355.25 (-CH3) y 1306.05 (-CH3).

1H-RMN ( 270 MHz; CDCl), δ (ppm), J (Hz); 10.47 (1H, sa, =C-OH), 4.54 (1H, s, =CH),

3.36 (1H, m, (CH3)2CH), 1.59 (3H, s, CH3-C(OH)=C), 1.58 (3H, s, CH3-C=N), 0.85 (6H, d,

J3H-H=6.43, (CH3)2CH).

13C-RMN ( 67.93 MHz; CDCl), δ (ppm); 193.82 (=C(OH)), 161.45 (C=NH), 94.61 (=CH),

44.26 ((CH3)2CH), 28.37 (CH3-C(OH)=C), 23.54 ((CH3)2CH), 18.21 (CH3-C=N).

Peso molecular: 141.21 g/gmol .

Espectro de masa GC-MS, m/z; 141 (61%) [M+], 126 (54%) [M+ - 15], 124 (23%) [M+ -17],

108 (36%) [M+ - 33], 98 (56%) [M+ - 43], 84 (100%) [M+ - 57], 58 (23%) [M+ - 83], 44

(23%) [M+ - 97].

Síntesis de la 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)- azetidin-2-ona (NH-β-lactama 2a)

En un matraz balón de fondo redondo, se agregaron 2.05g (0.021 mol) de la NH-imina (1a) y

30 mL de diclorometano, esta solución se mantuvo bajo agitación magnética en atmósfera de

nitrógeno y en un baño de hielo seco/acetona para alcanzar una temperatura de –78°C. A esta

mezcla se le adicionó vía cánula en condiciones inertes y gota a gota una solución de 4.9 mL

(0.062 mol) de cloruro de cloroacetilo en 30 mL de diclorometano, posteriormente se agregó

vía cánula en condiciones inertes y gota a gota una solución de 8.6 mL (0.062 mol) de

trietilamina en 30 mL de diclorometano.


Terminada la adición, se mantuvo 2 h a esta temperatura y posteriormente se agitó a

temperatura ambiente por 48 h. Finalizado el tiempo de reacción, la solución resultante fue

filtrada a vacío, para quitar el clorhidrato de la trietilamina formado, el cual se lavó con

diclorometano; el líquido obtenido del filtrado fue tratado con una solución de bicarbonato de

sodio (NaHCO3) al 10% haciéndose 3 extracciones con esta solución y 2 extracciones con

agua destilada, la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhídro (Na2SO4), se filtro y se

destiló todo el disolvente, recuperando después una tercera parte de destilado.

El producto se purificó por columna tipo flash empleando una mezcla de disolventes 9:1 de

hexano/acetato de etilo. Se obtuvo un sólido blanco con un p.f = 62-63°C, con un rendimiento

de 65%. Figura 27.

N

CH3 OCH3

H

Cl

O

2a

1 2

34

Figura 27. 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)- azetidin-2-ona (NH-β-lactama 2a)

IR v (KBr, cm-1), 3452.11 (N-H), 2988.27 (CH3-CO), 2948.37 y 1139.41 (C-CH3), 1737.20

(N-C=O), 1636.90 (C=Ocetona), 1484.40 (CH2-C), 620.7(C-Cl).

1H-RMN ( 300 MHz; CDCl), δ (ppm); 12.94 (1H, s, NH), 5.43 (1H, s, Cl-CH), 4.07 (2H, s,

CH2-Cl), 2.37 (3H, s, CH3-CO), 2.15 (3H, s, CH3-C).

13C-RMN ( 75 MHz; CDCl-d6), δ (ppm); 199.90 (CH3-CO), 166.28 (HN-CO), 153.56 (CH2-

C-CH3),107.36 (Cl-CH-CO), 43.22 (CO-CH2-C), 30.55 (CH3-CO), 21.70 (CH2-C-CH3).

Peso molecular: 175.6 g/gmol ;

34


35

Espectro de masa GC-MS, m/z; 175 (8.0%) [M+], 160 (8.0%) y 162 (1.5%) [M+ - 15 con 35Cl y 37Cl respectivamente],134 (25%) y 132 (75%) [M+ - 43 con 35Cl y 37Cl], 84 (100%) [M+

- 91], 49 (19%) [M+ - 126], 43 (93%) [M+ - 132].

Síntesis de 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)-1-fenil-azetidin-2-ona

(N-fenil-β-lactama 2b)

En un matraz balón de fondo redondo, se agregaron 2.84g (0.016 mol) de la n-fenil-imina (1b)

y 30 mL de diclorometano, esta solución se mantuvo bajo agitación magnética en atmósfera

de nitrógeno y en un baño de hielo seco/acetona para alcanzar una temperatura de -78°C. A

esta mezcla se le adicionó vía cánula en condiciones inertes y gota a gota una solución de 3.9

mL (0.048 mol) de cloruro de cloroacetilo en 30 mL de diclorometano, posteriormente se

agregó vía cánula en condiciones inertes y gota a gota una solución de 6.7 mL (0.048 mol) de

trietilamina en 30 mL de diclorometano.

Terminada la adición, se mantuvo 2 h a esta temperatura y posteriormente se agitó a

temperatura ambiente por 48 h. Finalizado el tiempo de reacción, la solución resultante fue

filtrada a vacío, para quitar el clorhidrato de trietilamina formado, el cual se lavó con

diclorometano; el líquido obtenido del filtrado fue tratado con una solución de bicarbonato de

sodio (NaHCO3) al 10% haciéndose 3 extracciones con esta solución y 2 extracciones con

agua destilada, la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhídro (Na2SO4), se filtro y se

destiló todo el disolvente, recuperando aproximadamente una tercera parte de destilado.

El producto se purificó por columna tipo flash empleando una mezcla de disolventes 9:1 de

hexano/acetato de etilo. Se obtuvo un sólido blanco con un p.f= 150°C, con un rendimiento de

30%. Figura 28.


N

CH3 OCH3

Cl

O

H

H

2a

1 2

34

Figura 28. 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)-1-fenil-azetidin-2-ona (N-fenil-β-lactama 2b)

IR v (KBr, cm-1), 3452.11 (N-Caromático), 2940.44 y 1081.26 (C-CH3), 1685.0 (N-C=O),

1661.24 (CH3-C=O), 1494.32 (CH2-C), 619.55(C-Cl).

1H-RMN ( 500 MHz; CDCl), δ (ppm), J (Hz); 7.4 (3H, m, =C-Haromático), 7.1 (2H, m, =C-

Haromático), 4.86 (1H, s, Cl-CH), 3.99 (1H, d, JgemH-H= 12, CHa-C-), 3.78 (1H, d, Jgem

H-H= 12,

CHb-C-), 2.43 (3H, s, CH3-CO), 1.8 (3H, s, CH3-C).

13C-RMN ( 125.78 MHz; CDCl), δ (ppm); 202.59 (CH3-CO), 165.2 (PhN-CO), 140.93

(=Cipso), 130.0 (=Corto), 129.43 (=Cmeta), 120.18 (=Cpara), 75.29 (CH2-C-CH3), 60.41(Cl-CH),

47.24 (CO-CH2-C), 32.88 (CH3-CO), 19.08 (CH2-C-CH3).

Peso molecular: 251 g/gmol ;

Espectro de masa GC-MS, m/z; 212 (100%) [M+ - 39], 176 (18%) [M+ - 75], 118 (20%) [M+

- 133], 104 (13%) [M+ - 139], 77 (65%) [M+ - 174], 43 (55%) [M+ - 208].

36


CAPÍTULO 3

37


III. RESULTADOS Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS

Se plantea la siguiente ruta de síntesis para la obtención de las monobactamas, teniendo como

materia prima la 2,4-pentanodiona. En primer lugar se obtienen y caracterizan tres iminas, las

cuales provienen de las aminas primarias: isopropilamina, y anilina, así como la derivada del

amoniaco con la acetilacetona y finalmente por medio de la reacción de “Staudinger” se

obtienen dos monobactamas. Figura 29.

CH3 CH3

OO

+N

R O

ClCH3CH3O

R'NH2

R = H, Ph

2,4-pentanodiona

R' = H, Ph, Isp

β- Lactama

Figura 29. Síntesis de monobactamas

La 2,4-pentanodiona (Acac) es ligeramente ácida tiene un pKa = 9, existe en estado líquido

como una mezcla tautomérica ceto-enol que depende del disolvente. La forma tautomérica

enol se favorece con disolventes orgánicos apróticos, y como se vió en los antecedentes esta

forma tautomérica esta estabilizada mediante un enlace por puente de hidrógeno. Figura 30.

CH3CH3

O OH

H

CH3 CH3

O OH

H

Lento RápidoCH3 CH3

O O

H H

OOH

CH3 CH3

HEnol

Figura 30. Equilibrio tautomérico de la acetilacetona

38


39

La Acac es un compuesto ampliamente utilizando en síntesis, debido a la diversidad de

reacciones que pueden ocurrir sobre esta molécula; por ejemplo la reacción de adición de

electrófilos en las posiciones 3 y 5 vía formación de aniones, con un anión enolato y un 1,3-

dianión, respectivamente. Otras reacciones que involucran la formación del monoanión de la

acac y homólogos con compuestos carbonílicos, son las adiciones conjugadas sobre

compuesto α,β-insaturados33 (reacción de Michael), así como, reacciones aldol34 y

Knoevenenagel.35 Adicionalmente la funcionalidad de la 2,4-pentanodiona ha sido usada

frecuentemente en la síntesis de compuestos heterocíclicos de interés como pirazoles,

oxazoles, pirroles y pirimidinas.36

Una aplicación útil de esta molécula es la formación de complejos; quelatos de alta

cristalinidad con metales de transición, como acetilacetona cobre II, tris acetoacetonato de

fierro III, acetilacetonato de manganeso III, acetilacetonato de níquel II, y acetilacetonato de

paladio II, entre otros.

III.1 Formación de iminas (1a-1c)

Al igual que la formación de acetales, la reacción de aldehídos y cetonas con aminas primarias

del tipo RNH2 y ArNH2 ó Amoniaco (NH3), es un proceso en dos etapas. Como ya se

mencionó anteriormente, la primera etapa es una adición nucleofílica de la amina al grupo

carbonilo, para formar un compuesto llamado carbinolamina. La segunda etapa es la

deshidratación para obtener el producto aislado de la reacción, una imina N-alquil, N-aril ó N-

H sustituida.

Obtención de la 4-imino-2-penten-2-ol (Imina 1a).

Para la ruta de síntesis planteada se optimizaron los rendimientos, modificando tiempo de

reacción y temperatura. La reacción de la 2,4-pentanodiona con una solución acuosa de


hidróxido de amonio, utilizando tolueno como disolvente y con ácido clorhídrico como

catalizador, se mantuvo a reflujo durante 8 horas, para obtener la 4-imino-2-penten-2-ol

(Imina 1a). Debido a que esta es una reacción reversible fue necesario eliminar el agua

formada para desplazar el equilibrio hacia la formación de la imina. El producto obtenido fue

un líquido amarillo claro, el cual se caracterizó como imina 1a, Figura 31.

NH4OHCH3 CH3

OH NH

CH3 CH3

OH O

+ + H2Oadición eliminación

Carbinolamina

CH3 CH3

OH OH

NH2Acac Hidróxido de amonio

Imina 1a

Figura 31. Ruta de síntesis planteada pala la formación de la 4-imino-2-penten-2-ol .

En el espectro de RMN 1H de la imina 1a se pudo observar a 9.71 ppm una señal ancha

correspondiente al hidrógeno (OH) del enol, otra señal ancha para el protón de la imina en

5.43 ppm, para el hidrógeno vinílico se presenta una señal simple en 5.03 ppm, para el metilo

unido directamente al carbono imínico se muestra una señal simple en 1.92 ppm, mientras que

el metilo unido al carbono del enol aparece como una señal simple en 2.03 ppm. Figura 32.

9.71

5.43

5.03

1.922.03 CH3 CH3

OH NH

H

Figura 32. Asignación de las señales de RMN 1H en ppm, del 4-imino-2-penten-2-ol

40


En la caracterización de este compuesto por RMN de 13C aparecen en la región de frecuencias

altas, es decir campos bajos, los desplazamientos correspondientes al Carbono con hibridación

sp2 al cual está unido directamente el OH en 196.5 ppm, y el del Carbono imínico aparece en

161.4 ppm, por otro lado a frecuencias bajas (campos altos) aparecen en 29.0 ppm y 22.0 ppm

los desplazamientos correspondientes a los metilos unidos al carbono del enol y el carbono

imínico respectivamente. Figura 33.

CH3 CH3

OH NH

29.03

95.48

22.03

161.37196.53

Figura 33. Asignación de las señales de RMN 13C en ppm del 4-imino-2-penten-2-ol

Por otro lado, en el espectro de infrarrojo se observa una banda de absorción en 1536.1 cm-1

característica del grupo imina, en 3339.4 cm-1 la absorción del grupo OH, en 3177.3 cm-1 la

banda del NH, así como las correspondientes a los metilos en 1415.1 cm-1 y 1290.3 cm-1

respectivamente.

41


En la espectrometría de masas del compuesto 1a, se determina el ión molecular de 99 m/z, y el

pico más abundante aparece en 84 m/z. A continuación se muestran los fragmentos

representativos de este compuesto. Figura 34.

42

CH3 CH3

OH NH

C5H9NOm/z 99(56 %)

CH3

OH NH

+

C4H6NOm/z 84(100 %)

CH3

NH

+

C2H4N

m/z 42(68 %)

CH3

OH+

C2H4Om/z 44(7 %)

Figura 34. Fragmentación propuesta para la 4-imino-2-penten-2-ol

Obtención de la 4-fenilimino-2-penten-2-ol (fenilimina 1b)

Las mismas condiciones se utilizaron para la obtención de la 4-fenilimino-2-penten-2-ol, ver

figura 35. Se utilizó como amina primaria una aromática, la fenilamina o mejor conocida

como anilina, la cual debe utilizarse recién destilada. Figura 35.


CH3 CH3

OH O

+ + H2O

Fenilimina 1b

Tolueno

Reflujo, 8h

NH2

AnilinaAcacCH3 CH3

OH N

F

igura 35. Ruta de síntesis pala la formación de la 4-fenilimino-2-penten-2-ol

En el espectro de RMN 1H de la imina 1b se pudo observar en 7.2-7.3 ppm una señal

múltiple correspondiente a 2 protones aromáticos, en 7.0-7.2 ppm aparece otra señal múltiple

correspondiente a 3 protones aromáticos, para el hidrógeno vinìlico se presenta una señal

simple en 5.13 ppm, el hidrógeno del OH del enol aparece como una señal ancha en 3.65 ppm,

finalmente el metilo unido directamente al carbono imínico se muestra como una señal simple

en 1.91 ppm, mientras que el metilo unido al carbono del enol aparece en 2.05 ppm como una

señal simple. Figura 36.

3.65

5.13

1.912.05 CH3 CH3

OH N

H

7.2-7.3

7.0-7.2

Figura 36. Asignación de las señales de RMN 1H en ppm del 4-fenilimino-2-penten-2-ol

43


En la caracterización del compuesto 1b por RMN de 13C aparecen en la región de frecuencias

altas, los desplazamientos correspondientes al Carbono con hibridación sp2 al que está unido

directamente el OH en 196.15 ppm, y el del Carbono imínico aparece en 160.40 ppm, en

relación a los Carbonos del grupo fenilo estos aparecen en 138.73 ppm la señal del Cipso, en

129.19 ppm la señal del Corto, en 125.6 ppm la del Cpara y en 124.69 ppm la del Cmeta, en 97.8

ppm se muestra la señal del Carbono vinílico, por otro lado a frecuencias bajas aparecen en

29.3 ppm y 19.9 ppm los desplazamientos correspondientes a los metilos unidos al carbono del

enol y del carbono imínico respectivamente Figura 37.

CH3 CH3

OH N

196.15

160.40

98.70

136.73

129.19124.69

125.6

29.3

19.9

138.73

97.8

Figura 37. Asignación de las señales de RMN 13C en ppm del 4-fenilimino-2-penten-2-ol

Adicionalmente con la determinación del espectro de carbono trece acoplado a hidrógeno se

pudo determinar que las señales en 196.15 ppm y 97.8 ppm corresponden a carbonos

metínicos es decir que tienen un hidrógeno (CH) ya que sus señales aparecen como dobles, y

que la señal en 160.40 ppm es un simple.


característica del grupo imina, asì como en 3431.2 cm-1 la banda correspondiente al OH del

enol.

44


En la espectrometría de masas del compuesto 1b, se observa el ión molecular en 175 m/z, y el

pico más abundante en 160 m/z. A continuación se presenta la fragmentación propuesta para

este compuesto. Figura 38.

CH3 CH3

OH N

HC CH3

N

+

C11H13NO

C9H9N

CH3

OH N

C10H10NO

+OH

CH3

+ +

C6H6

+

C8H8N

CH3

N

C2H3O

+

(53%)(46%)

(60%)

(31%)

(100%)

m/z 132m/z 43

m/z 160

m/z 175

m/z 77

m/z 118

Figura 38. Fragmentación propuesta para la 4-fenilimino-2-penten-2-ol

45


Obtención de la 4-isopropilimino-2-penten-2-ol ( isopropilimina 1c)

La obtención de la 4-isopropilimino-2-penten-2-ol, fue a través de las condiciones ya

mencionadas, empleando en este caso isopropilimina como la amina primaria, para desplazar

el equilibrio hacia la obtención de la imina 1c, fue indispensable eliminar el agua formada,

para lo cual se empleó una trampa de Dean stark. Figura 39.

CH3 CH3

OH N CH3

CH3

CH3 CH3

OH O

+ + H2O

Isopropilimina 1c

Tolueno

Reflujo, 8hCH3 CH3

NH2

Acac Isopropilamina

Figura 39. Ruta de síntesis pala la formación de la 4-isopropilimino-2-penten-2-ol

Para la asignación inequívoca de este compuesto (1c), ver figura 40 y 41 se utilizaron técnicas

de RMN unidimensional como “Distortionless Enhancemente by Polarization Transfer”

(DEPT) y de dos dimensiones tales como “homonuclear CORrelation SpectroscopY” (H,H

COSY), “HETeronuclear chemical Shift CORrelation” (H,C HETCOR) y FLOCK “Múltiple

Bird long Range Correlation Spectroscopy”.

En el experimento homonuclear hidrógeno hidrógeno COSY se observan picos cruzados, los

cuales son generados a través de la transferencia de magnetización que surge del acoplamiento

escalar (J) entre los protones. En particular para el análisis del COSY de este compuesto 1c

podemos observar la correlación a 4 enlaces entre el hidrógeno vinílico (=CH) 4.54 ppm y los

hidrógenos de los metilos imídico (CH3-C=N) 1.58 ppm y enólico (CH3-C(OH)=C) 1.59 ppm.

Así como la correlación entre el hidrógeno base del isopropilo (CH-(CH3)2) 3.36 ppm y los

hidrógenos de los metilos (CH-(CH3)2) 0.85 ppm. Figura 40.

46


CH3 CH3

OH N CH3

CH3

12

34

5

47

1c

Figura 40. Espectro de RMN H-H COSY del compuesto 1c

La correlación entre un protón con un núcleo diferentes en este caso carbono trece,

proporciona una información muy útil acerca de cual carbono esta unido a cual protón, de

manera tal que la asignación de un protón nos indica automáticamente la asignación del

carbono trece al que esta unido y viceversa. Por lo que se utilizó un experimento HETCOR

para establecer la conectividad entre carbonos y sus protrones unidos directamente,

observándose la correlación entre en hidrógeno vinílico (=CH) 4.54 ppm y el carbono vinílico

(=CH) 94.61ppm. La correlación entre el hidrógeno base del isopropilo (CH-(CH3)2) 3.36 ppm

y la señal del carbono al que esta unido (CH-(CH3)2) 44.26 ppm. La correlación entre los

hidrógenos de los metilos imídico (CH3-C=N) 1.58 ppm y enólico (CH3-C(OH)=C) 1.59 ppm,

con los carbonos imídico (CH3-C=N) 28.37 ppm y enólico (CH3-C(OH)=C) 18.21 ppm. Y

finalmente la correlación de los hidrógenos de los metilos del isopropilo (CH-(CH3)2) 0.85

ppm con sus propios carbonos (CH-(CH3)2) 23.54 ppm. Figura 41.


48

CH3 CH3

OH N CH3

CH3

12

34

51c

Figura 41. Espectro de RMN 1H-13C HETCOR del compuesto 1c

Por otro lado, los resultados de FLOCK que es un experimento de detección directa que

muestra la correlación a dos o a tres enlaces de distancia entre núcleos diferentes (hidrógeno-

carbono) y suprime las correlaciones a un enlace de distancia, nos indica la del hidrógeno

vinílico (=CH) 4.54 ppm a dos enlaces con los carbonos enólico (CH3-C(OH)=C) 193.82 ppm

e imídico (CH3-C=N) 161.45 ppm. Así como la correlación entre los hidrógenos de los

metilos imídico (CH3-C=N) 1.58 ppm y enólico (CH3-C(OH)=C) 1.59 ppm, a dos enlaces con

el carbono vinílico (=CH) 94.61ppm y a 3 enlaces con los carbonos enólico (CH3-C(OH)=C)


193.82 ppm e imídico (CH3-C=N) 161.45 ppm respectivamente. Y finalmente la correlación

de los hidrógenos de los metilos del isopropilo (CH-(CH3)2) 0.85 ppm a dos enlaces con el

carbono (CH-(CH3)2) 44.26 ppm y a 1 enlace con sus propios carbonos (CH-(CH3)2) 23.54

ppm. Figura 42.

49

Figura 42. Espectro de RMN 1H-13C FLOCK del compuesto 1c

Con el experimento DEPT a 45 grados se corroboró la asignación de los carbonos

cuaternarios. Así pues con los diferentes experimentos se realizó la asignación de todos los

picos y confirmación de la estructura. Figura 43 y 44.

CH3 CH3

OH N CH3

CH3

12

34

51c


CH3 CH3

OH N

CH3

CH3H

H

10.470.85

3.36

1.581.59

4.54

Figura 43. Asignación de las señales de RMN 1H en ppm, del 4-isopropilimino-2-penten-2-ol

CH3 CH3

OH N

CH3

CH3

23.54

44.26

161.45

18.1594.61

28.37

193.82

Figura 44. Asignación de las señales de RMN 13C en ppm, del 4-isopropilimino-2-penten-2-ol


característica del grupo imina, en 3450.6 cm-1 el OH, en 2972.92 cm-1 el CH del isopropilo,

también se localizan los metilos en 1513.6 cm-1, 1440.24 cm-1, 1355.25 cm-1 y 1306.05 cm-1

respectivamente.

50


Para la espectrometría de masas del compuesto 1c, se observa el ión molecular en 141 m/z, y

el pico base aparece en 84 m/z.

CH3 CH3

OH N

CH3

CH3

CH3 CH3

OH N

+

CH3

OH

CH3

OH

CH

+

C8H15NO

C5H8NO

C2H4O

C3H5OCH3

OH N

CH3

CH3

C7H12NO

+

CH3 CH3

OH

C5H8O

CH3

N

CH3

CH3

CH3

+

C8H14N

+

+

m/z 4423%

m/z 84100%

m/z 12461%

m/z 12654%

m/z 5823%

m/z 141

m/z 9856%

Figura 45. Fragmentación propuesta para la 4-isopropilimino-2-penten-2-ol

En las tablas 1 y 2, se resumen todos los datos de RMN de 1H y de 13C de las tres iminas

sintetizadas, donde se puede observar que la señal simple del protón vinílico en los tres

51


compuesto varia en menos de 1 ppm, mientras que la señal simple del metilo enólico varia

solamente en el compuesto que tiene isopropilo.

CH3 CH3

OH NH

CH3 CH3

OH N

CH3 CH3

OH N CH3

CH3

1a 1b 1c

Tabla 1. Datos de RMN de 1H para los compuestos 1a, 1b y 1c

Comp.

NHImina

OHEnol

CH3-C(OH)=

=CH

CH3-C=N

CH-(CH3)2

CH-(CH3)2

Haromático

1a

5.43

9.71

2.03

5.03

1.92

------

------

------

1b

------

12.64

2.05

5.13

1.91

------

-------

7.0 a7.2 7.2 a7.3

1c

------

10.47

1.59

4.54

1.58

3.36*

0.85

__

* J3H-H = 6.43 Hz

Tabla 2. Datos de RMN de 13C para los compuestos 1a, 1b y 1c Comp.

CH3-C(OH)=

CH3-C(OH)=

=CH

CH3-C=N

CH3-C=N

CH-(CH3)2

CH-(CH3)2

Caromatico Ipso, orto, para y meta

1a

29.03

196.53

95.48

161.37

22.03

------

-------

-------

1b

29.30

196.15

97.80

160.40

19.90

------

-----

138.73,

129.19,

125.60,

124.69

1c

28.37

193.82

94.61

161.45

18.15

44.26

23.54

-------

52


A continuación se muestra en la Tabla 5 los datos de Espectroscopia de Infrarrojo de los

compuestos 1a, 1b y lc.

CH3 CH3

OH NH

CH3 CH3

OH N

CH3 CH3

OH N CH3

CH3

1a 1b 1c

Tabla 3. Datos de IR de los compuestos 1a, 1b y lc

Comp.

v (NH)

v (OH)

v (C=N)

v (CH)alqueno

v (CH)alcano

v (Armono)

v (CH3)

1a

3177.21

3339.37

1618.6

2922.94

------

------

1415.09

1b

-------

3431.18

1596.50

2998.17

-------

821.74

1438.02

1c

-------

3450.56

1579.18

2972.92

2931.54

------

1440.24

III.2 Obtención de la NH-β-lactama 2a

La síntesis de la NH-β-lactama 2a se llevó a cabo mediante una cicloadición [2+2 ] entre una

imina y una cetena, mejor conocida como la reacción de “Staudinger”; para la obtención in

situ de la cetena se utilizó el cloruro de cloro acetilo, y como base trietilamina para abstraer el

hidrógeno ácido α al grupo carbonilo, utilizando un baño de acetona hielo/seco para alcanzar

una temperatura de –78°C, la reacción se mantuvo a esta temperatura por 2 h y posteriormente

48 h a temperatura ambiente. Figura 46.

53


CH3 CH3

OH NH

+ Cl

O

Cl

NHO

CH3

CH3 Cl

OCloruro de cloroacetilo

CH2Cl2, NEt3

- 78oC

1a 2a

Figura 46. Síntesis de la 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)- azetidin-2-ona

Después de purificar por columna flash se obtuvo un sólido blanco de punto de fusión 64°C el

cual se caracterizo por RMN 1H, y 13C.

En el espectro de RMN 1H del compuesto 2a aparecen solo señales simples, debido a que

como se puede ver en la estructura de este compuesto ninguno de los protones tiene

hidrógenos vecinos por tanto no hay ningún acoplamiento, incluso los hidrógenos del metileno

(–CH2-) son magnéticamente iguales por lo tanto solo se observa una señal simple para los dos

hidrógenos la cual aparece en 4.07 ppm ver figura 47.

NO

CH3 CH3Cl

OH

H

H H

1 2

4 3

7.24

5.43

2.154.07

2.37

Figura 47. Asignación de RMN 1H para la 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)-azetidin-2-ona.

54


En el espectro de 13C aparecen las 7 señales correspondientes a los siete átomos de Carbono

que conforman la estructura del compuesto 2a y que son magnéticamente diferentes. En la

región de frecuencias altas se encuentran en 199.90 ppm la señal correspondiente al carbono

carbonilico de la β-lactama (-CO-NH), en 166.28 ppm aparece la señal del carbono carbonilo

de la cetona (Me-CO-CH2), en 153.55 ppm se observa el carbono α que es el cuaternario de la

β-lactama (HN-C-Me), y a frecuencias más bajas en 43.22 ppm aparece otra señal

correspondiente al metileno α a la cetona (CH2-CO), así como los dos metilos restantes el α a

la cetona (CH3-CO) y el que esta unido al carbono cuaternario (CH3-C-) en 30.55 ppm y 21.70

ppm respectivamente. Figura 48.

N

CH3 OCH3

H

Cl

O

1 2

34

199.90

166.28153.56

107.36

43.22

30.55

21.70

Figura 48. Asignación de 13C para la 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)-azetidin-2-ona.

En la espectrometría de masas del compuesto 2a, se observa el ión molecular en 175 m/z con

una intensidad del 8.19%, y el pico base en 84 m/z en un 100%, en esta técnica

espectroscópica se evidencia la presencia de los isótopos de cloro, 35Cl y 37Cl los cuales

tienen una abundancia natural de 75.77% y 24.23% respectivamente, así por ejemplo se

observa también un ión molecular en 177 con un 2.64%, así mismo aparecen fragmentos tanto

en 160 y 162, como en 134 y 132 los cuales tienen una proporción similar lo que nos indica la

presencia de cloro en esos fragmentos, mientras que el fragmento correspondiente al ión

molecular mas abundante no contiene ya al átomo de cloro, en la Figura 49 se representa el

mecanismo de fragmentación que se propone para este compuesto.

55


N

H

Cl

CH3 O

CH3

O

+

C7H10ClNO2

( 8.19% y 2.64%)

NH

Cl

CH3 O

O+

C6H7ClNO2

N

H

ClH2CCH3

O

56

C5H7ClNO

(33.64% y 83.18%)

( 13.29% y 4.46%)

CH3 O

+

CHNO

NH

CH3

O+

C4H6NO

+

(100%)

m/z 160, 162

m/z 132, 134m/z 175, 177

m/z 84

Figura 49. Fragmentación propuesta para la 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)- azetidin-2-ona

III.3 Obtención de la N-fenil-β-lactama 2b

Para la síntesis de la N-fenil-β-lactama 2b se utilizo el compuesto Fenilimina-1b bajo las

mismas condiciones de reacción ya establecidas en el laboratorio ver Figura 50.


+ Cl

O

ClCloruro de cloroacetilo

CH2Cl2, NEt3

- 78oC

1b 2b

CH3 CH3

OH N NO

CH3

CH3 Cl

O

Figura 50. Síntesis de la 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)-1-fenil-azetidin-2-ona

En esta reacción se obtuvieron varios subproductos además de la β-lactama deseada, por lo

que después de purificar por columna flash se obtuvo un sólido blanco de punto de fusión

150°C, con un rendimiento del 30%, el cual se caracterizo por RMN de 1H y 13C.

La asignación de las señales en el espectro de RMN 1H para el compuesto 2b se presenta en la

Figura 51. Aparece una señal simple en 4.78 ppm que corresponde al hidrógeno α al carbonilo

de la β-lactama (ClCH-CO), ahora los hidrógenos del metileno α al carbonilo de la cetona son

magnéticamente distintos por lo que se observa una señal doble con una constante de

acoplamiento geminal de 12 Hz para cada uno, con un desplazamiento en 3.99 ppm uno y el

otro en 3.78 ppm, respecto al desplazamiento de los metilos uno aparece en 2.45 ppm como

una señal simple, mientras que el otro sale en 1.78 ppm también como una señal simple.

N

CH3 O

CH3Cl

O

H

H H

4.86

1.782.45

3.78

3.99

7.107.40

Figura 51. Asignación de RMN 1H de la 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)1-fenil-azetidin-2-ona.

57


En el espectro de 13C aparecen las 11 señales correspondientes a los once átomos de Carbono

magnéticamente diferentes del compuesto 2b. En la región de frecuencias altas se encuentran

en 202.4 ppm la señal correspondiente al carbono carbonilico de la β-lactama (-CO-NPh), en

165.20 ppm aparece la señal del carbonilo de la cetona (Me-CO-CH2), en 75.29 ppm se

observa al carbono β que es el cuaternario de la β-lactama (-C-Me), y a frecuencia más bajas

en 47.24 ppm aparece la señal correspondiente al metileno alfa a la cetona (CH2-CO), así

como la de los dos metilos restantes, el α a la cetona (CH3-CO) y el que esta unido al carbono

cuaternario (CH3-C-) en 32.88 ppm y 19.08 ppm respectivamente. Figura 52.

NO

CH3

CH3 Cl

O202.59

165.2140.93

130.0129.43

120.18

75.29

60.4147.24

32.88

19.08

Figura 52. Asignación de las señales de 13C para la N-fenil-β-lactama 2a.

58


Para la espectrometría de masas del compuesto 2b, no se observa el ion molecular, se observa

el pico base en 212 m/z. Figura 53.

N

Cl

CH3 O

CH3

O

N

H2CCH3

O

Cl

+

C13H14NO2m/z 212C13H14ClNO2

m/z 251

NO

+

CH3 O

+

N

Cl

O

+

+

C6H5m/z 77(65%)

C2H3Om/z 43(55%)

(100%)

C7H5NOm/z 118(20%) C9H8ClNO

m/z 181(18%)

Figura 53. Fragmentación propuesta para la 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)-1-feni-azetidin-2-ona

59


A continuación se muestran las tablas 4 y 5 de datos espectroscópicos de RMN de 1H y 13C de

los compuestos NH-β-lactama 2a y N-fenil-β-lactama 2b.

NO

CH3 CH3Cl

OH

H

H H

NO

CH3Cl

H

CH3

O

HH

2a 2b

Tabla 4. Datos de RMN de 1H para los compuestos 2a y 2b.

Comp. NHβ-lactama Cl-CH

60

CH2-C CH3-CO CH3-C- C-Haromático

2a

7.24

5.43

4.07

2.37

2.15

------

2b

------

4.88

3.99*

3.78

2.50

1.803

7.4 7.1

* Jgem

H-H= 12 Hz.

Tabla 5. Datos de RMN de 13C de los compuestos 2a y 2b.

Comp.

CH3-CO

-N-CO

N-C-CH3

CO-CH2-

Cl-CH-

CH3-CO

-C-CH3

Cipso Corto

Cmeta, Cpara

2a

199.89

166.28

153.55

43.22

107.36

30.55

21.69

-----

2b

202.59

165.2

75.29

47.24

60.39

32.88

19.08

140.93,

130,

129.43,

120.18


61

A continuación se muestra en la tabla 6 los datos de espectroscopia de Infrarrojo de los

compuestos 2a y 2b.

Tabla 6. Datos de IR de los compuestos 2a y 2b. Comp. v (NH) v (N-C=O) v (-C=O)cetona v (C-CH3) v (CH2-C) v (C-C1) v (Armono)

2a

3452.11

1737.20

1636.90

2948.37

1139.41

1484.40

620.7

--------

2b

-------

1685.00

1661.25

2940.38

1081.26

1494.32

619.54

777.17

736.92

703.48


62

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES La síntesis de las tres iminas se llevo a cabo con buenos rendimientos a pesar de que en todos

los casos la purificación se realizó por destilación, en relación a la caracterización de estas

iminas básicamente se utilizó espectrometría de masas, espectroscopia de infrarrojo y

espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear de protón y carbono trece.

Las iminas sintetizadas fueron las siguientes: 4-imino-2-penten-2-ol (1a), 4-fenil-imino-2-

penten-2-ol (1b), 4-isopropil-2-penten-2-ol (1c), Las dos primeras iminas 1a y 1b se utilizaron

para la posterior síntesis de las 2 nuevas β-lactamas.

A partir del análisis de experimentos de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) con técnicas

especiales en una dimensión como DEPT, y de dos dimensiones como COSY, HETCOR y

FLOCK, se corroboró la asignación de las iminas sintetizadas utilizando para ello el

compuesto isopropil-imina 1c, es decir el 4-isopropilimino-2-penten-2-ol.

Se establecieron las condiciones adecuadas para la realización de la reacción de Staudinger en

el laboratorio de Química Orgánica del CICATA-Legaria y posteriormente se llevo a cabo la

síntesis de dos nuevos compuestos mono β-lactámicos; la 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)-1-

fenil-azetidin-2-ona (NH-β-Lactama 2a) y la 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)-1-fenil-azetidin-

2-ona (N-fenil-β-Lactama 2b).

La espectrometría de masas permitió establecer patrones de fragmentación característicos de

todos los compuestos, así como obtener su peso molecular. Adicionalmente usando esta

técnica espectroscópica para las β-Lactamas NH-2a, y N-fenil-2b, además de observar el ión

molecular se tiene evidencia de la presencia de los isótopos de cloro, 35Cl y 37Cl los cuales

tienen una abundancia natural de 75.77% y 24.23% respectivamente.


63

Como ya se mencionó los anillos β-lactámicos son los centros reactivos de las penicilinas y

cefalosporinas, sustancias de amplia aplicación como antibióticos. Durante décadas se ha

enfocado el esfuerzo de muchas investigaciones en la síntesis y evaluación de estos

compuestos a fin de buscarles usos como antibióticos, antidepresivos o sedantes. Estos

materiales también ofrecen la posibilidad de diseñar moléculas parecidas a las proteínas,

sistemas moleculares complejos, y para ello es necesario sintetizar estructuras más elaboradas

de las que se disponen hoy en día.

Debido a la naturaleza estructural de estos compuestos β-lactámicos NH-2a y N-fenil-2b para

darle un valor agregado a esta síntesis se recomienda hacerles algunos pruebas

microbiológicas ya que potencialmente pudieran tener actividad biológica específicamente

antibiótica.

En estos tiempos es evidente la necesidad del Ingeniero Químico Industrial de ser

multidisciplinario, y con ello conocer las diversas áreas en las que puede laborar, y dentro de

estas áreas podemos citar muy específicamente la Química Orgánica en la que se adquiere la

pericia de hacer síntesis de compuestos, se obtiene conocimiento mas detallado sobre las

técnicas espectroscópicas necesarias, se aplican muchos de los conocimientos fisicoquímicos,

analíticos e ingenieriles adquiridos durante la formación académica. Además se debe contar

con la infraestructura adecuada y el apoyo necesario para la realización de trabajos de este

tipo.


64

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ANEXOS

67


ANEXOS

1. Índice de figuras

2. Índice de tablas

3. Índice de compuestos

4. Espectro de RMN 1H del compuesto 1a en 300 MHz

5. Espectro de RMN 13C del compuesto 1a en 75 MHz

6. Espectro de masas del compuesto 1a

7. Espectro de infrarrojo del compuesto 1a

8. Espectro de masa del compuesto 1b

9. Espectro de infrarrojo del compuesto 1b

10. Espectro de RMN 1H del compuesto 1c en 270 MHz

11. Espectro de RMN 13C del compuesto 1c en 67.93 MHz

12. Espectro de masa del compuesto 1c

13. Espectro de infrarrojo del compuesto 1c


15. Espectro de RMN 13C del compuesto 2a en 67.93 MHz

16. Espectro de masa del compuesto 2a

17. Espectro de infrarrojo del compuesto 2a

18. Espectro de RMN 1H del compuesto 2b en 500 MHz

19. Espectro de RMN 13C del compuesto 2b en 125.78 MHz

20. Espectro de infrarrojo del compuesto 2b

68


Figura 1. Estructura química de un aldehído y una cetona…………………………………………………... 4 Figura 2. Formas resonantes del grupo carbonilo…………………………………………………………… 4 Figura 3. Algunas reacciones con cetonas y aldehídos…………………………………………………… ... 5 Figura 4. Equilibrio ceto-enol……………………………………………………………………………….. 6 Figura 5. Forma enol estabilizada por la formación de un puente de hidrógeno……………………………. 7 Figura 6. Forma ceto-enol de la Acac……………………………………………………………………….. 8 Figura 7. Formación de Imina……………………………………………………………………………...... 9 Figura 8. Síntesis de la 1,6-didesoxi-L-nojirimycina………………………………………………………... 11 Figura 9. Síntesis del ω-aminoazúcar……………………………………………………………………… .. 11 Figura 10. Antibióticos más comúnmente empleados en medicina…………………………………………. 12 Figura 11. Sistema cíclico de la β-lactama (2-azetidinona)…………………………………………………. 13 Figura 12. Antibióticos monobactámicos……………………………………………………………………. 16 Figura 13. Métodos para la formación del anillo de β-lactama……………………………………………… 17 Figura 14. Formación del enlace C4-N1…………………………………………………………………….... 18 Figura 15. síntesis de 2-azetidinona α-sustituida……………………………………………………………. 19 Figura 16. Síntesis de 2-azetidinonas β-sustituidas, empleando CSI……………………………………….. 20 Figura 17. Ruta de síntesis para β-lactamas óptimamente activas………………………………………….. 21 Figura 18. Síntesis de β-lactamas catalizadas con TMS-Q………………………………………………….. 22 Figura 19. Reacción de Kinugasa-Miura……………………………………………………………………. 22 Figura 20. Síntesis de β-lactamas vía rearreglo térmico de isoxazolidinas…………………………………. 23 Figura 21. Adición nucleofîlica sobre la β-lactama…………………………………………………………. 24 Figura 22. Derivados obtenidos por la ruptura de enlaces en β-lactamas…………………………………… 25 Figura 23. Reacción de Staudinger………………………………………………………………………….. 25 Figura 24. 4-Imino-2-penten-2-ol (Imina 1a)………………………………………………………………... 30 Figura 25. 4-Fenilimino-2-penten-2-ol (Fenilamina 1b)……………………………………………………. 31 Figura 26. 4-Isopropilmino-2-penten-2-ol (Isopropilimina 1c)…………………………………………….. 32 Figura 27. 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)-azetidin-2-ona (NH-β-lactama 2a)………………………….... 34 Figura 28. 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)-1-fenil-azetidin-2-ona (N-fenil-β-lactama 2b)……………….. 36 Figura 29. Síntesis de monobetalactamas…………………………………………………………………… 38 Figura 30. Equilibrio tautomérico de la acetilacetona………………………………………………………. 38 Figura 31. Ruta de síntesis planteada para la formación de la 4-Imino-2-penten-2-ol ………….………….. 40 Figura 32. Asignación de las señales de RMN 1H en ppm del 4-imino-2-penten-2-ol …………..…………. 40 Figura 33. Asignación de las señales de RMN 13C en ppm del 4-imino-2-penten-2-ol …………..………… 41 Figura 34. Fragmentaciòn propuesta para la 4-imino-2-penten-2-ol ………….…………………………..... 42 Figura 35. Ruta de síntesis para la formación de la 4-imino-2-penten-2-ol…………………………………. 43 Figura 36. Asignación de las señales de RMN 1H en ppm de la 4-fenilimino-2-penten-2-ol ………….…… 43 Figura 37. Asignación de las señales de RMN 13C en ppm de la 4-fenilimino-2-penten-2-ol ………….…... 44 Figura 38. Fragmentación propuesta para la 4-fenilimino-2-penten-2-ol…………………………………… 45 Figura 39. Ruta de síntesis para la formación del 4-isopropilimino-2-penten-2-ol…………………………. 46 Figura 40. Espectro de RMN H-H COSY del compuesto 1c……………………………………………….. 47 Figura 41. Espectro de RMN 1H-13C HETCOR del compuesto 1c…………………………………………. 48 Figura 42. Espectro de RMN 1H-13C FLOCK del compuesto 1c……………………………………………. 49 Figura 43. Asignación de las señales de RMN 1H en ppm del 4-isopropilimino-2-penten-2-ol…………...... 50 Figura 44. Asignación de las señales de RMN 13C en ppm del 4-isopropilimino-2-penten-2-ol……………. 50 Figura 45. Fragmentación propuesta para el 4-isopropilimino-2-penten-2-ol……………………………… 51 Figura 46. Síntesis de la 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)-azetidin-2-ona…………………………………… 54 Figura 47. Asignación de RMN 1H para la 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)-azetidin-2-ona……………….. 54 Figura 48. Asignación de RMN 13C para la 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)-azetidin-2-ona………………. 55 Figura 49. Fragmentación propuesta para la 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)-azetidin-2-ona…………….. 56 Figura 50. Síntesis de la 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)-1-fenil-azetidin-2-ona………………………… 57 Figura 51. Asignación de RMN 1H para la 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)-1-fenil-azetidin-2-ona………. 57 Figura 52. Asignación de RMN 13C para la 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)-1-fenil-azetidin-2-ona……... 58 Figura 53. Fragmentación propuesta para la 3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)-1-fenil-azetidin-2-ona……… 59

69

1. Índice de figuras

1. Índice de figuras Pág


2. Índice de tablas

Pág.

Tabla 1. Datos de RMN de 1H para los compuestos 1a, 1b y lc………….. 52

Tabla 2. Datos de RMN de 13C para los compuestos 1a, 1b y lc………… 52

Tabla 3. Datos de IR de los compuestos 1a, 1b y lc……………………… 53

Tabla 4. Datos de RMN de 1H de los compuestos 2a y 2b…………..…… 60

Tabla 5. Datos de RMN de 13C para los compuestos 2a y 2b …………… 60

Tabla 6. Datos de IR de los compuestos 2a y 2b 61

70


3. Índice de compuestos

CH3 CH3

OH N

CH3 CH3

OH NH

1

23

45 1

23

45

71

1a1a4-imino-2-penten-2-ol 1a

1b1b4-fenilimino-2-penten-2-ol 1b

CH3 CH3

OH N CH3

CH3

1

23

45 1c1c

4-isopropilimino-2-penten-2-ol 1c

N

CH3 OCH3

H

Cl

O

2a2a

1 2

34

N

CH3 OCH3

Cl

O

H

H

2a2

1 2

34

3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)-1-fenil-azetidin-2-ona 2b

3-cloro-4-metil-4-(2-oxopropil)-azetidin-2-ona 2a


CH3 CH3

OH NH

12

34

5

72


1a 1a1a


CH3 CH3

OH NH

12

34

51a 1a

1a

5. Espectro de RMN 13C del compuesto 1a en 75 MHz

73


CH3 CH3

OH NH

12

34

5 1a 1a1a

6. Espectro de masas del compuesto 1a.

74


75

7. Espectro de Infrarrojo del compuesto 1a

CH3 CH3

OH NH

12

34

51a 1a1a


76

8. Espectro de masas del compuesto 1b

CH3 CH3

OH N

12

34

51b1b

1b


77

9. Espectro de Infrarrojo del compuesto 1b


CH3 CH3

OH N

12

34

51b1b

12. Espectro de Infrarrojo del compuesto 1c

78

instituto politÉcnico nacional - tesis.ipn.mxtesis.ipn.mx/jspui/bitstream/123456789/8327/1/aviles...

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