meccanismi molecolari del breakthrough cancer pain ( btcp )

GABRIELE FINCOPAOLO MURA

Cattedra di Anestesia e RianimazioneUniversità degli Studi di Cagliari

A.O.U. di Cagliari

Meccanismi molecolari del Breakthrough Cancer Pain (BTcP)

Breakthrough Cancer Paindefinizioni

Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristicsRussell K. Portenoy and Neil A. Hagen

PainVolume 41, Issue 3 June 1990, Pages 273-281

“….The term breakthrough pain typically refers to a transitory flare of pain in the

setting of chronic pain managed with opioid drugs…..”

Il termine compare in letteratura per la prima volta nel 1990, con la seguente definizione:

Breakthrough Cancer Paindefinizioni

Episodic (Breakthrough) PainConsensus Conference of an Expert Working Group of the European Association for Palliative Care

CANCER . February 2002 Volume 94 Number 3

“Breakthrough pain is transitory exacerbation of pain that occurs in

addition to otherwise stable persistent pain”

Definizione dell’European Association for Palliative Care Research Network (2002):

Breakthrough Cancer PainDefinizioni, letteratura italiana

“Il BTcP è un’esacerbazione transitoria del dolore, diintensità moderata-elevata, che insorge, sia

spontaneamente sia a seguito di un fattore scatenante, in pazienti

con dolore di base mantenuto per la maggior parte dellagiornata sotto controllo o di intensità lieve.”

Raccomandazioni per la gestionedel Breakthrough cancer pain(Btcp)

Marcadante et al.La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010

2010: Riprende sostanzialmente la definizione dell’EAPC

Breakthrough Cancer PainDefinizioni



Il termine Breakthrough Pain, è di difficile traduzione nelle lingue neolatine

Questo ha portato a difficoltà nella rilevazione e

quantificazione del fenomeno nei paesi non anglosassoni

Nel corso degli anni si è provato a sostituirlo con altri termini, quali “Dolore episodico intenso”, senza successo

Breakthrough Cancer PainEpidemiologia



Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international surveyAugusto Caraceni, Cinzia Martini and Ernesto Zecca

Palliative Medicine 2004; 18: 177/183



La prevalenza rilevata in vari studi tra il 1990 ed il 2004, è risultata estremamente

variabile (30-90%)








Parte di tale variabilità e da attribuire all’ambiguità del termine (molti autori

includono erroneamente nel fenomeno l’end of dose failure)








Le già citate difficoltà di traduzione tendono a ridurre la percentuale di casi di BTcP nei paesi non di lingua

inglese. Nello studio di Caraceni, l’Odds Ratio sul BTcP per i

pazienti di lingua Inglese era di 2.3 (p<0.0001)!


Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international surveyAugusto Caraceni, Cinzia Martini, Ernesto Zecca, IASP Task Force on Cancer Pain


Survey in 24 Paesi su 1095 pazienti con dolore da cancro

Prevalenza BTcP: 64,8%

Molteplici fattori di rischio (OR>1) per BTcP (esempi): • Metastasi • Lingua Inglese (?)• Basso Performance Status• Coinvolgimento di vertebre, ossa lunghe, pelvi,

articolazioni, radici nervose, plessi (BTcP in circa 80-90%)

Dolore spontaneo-idiopatico (40-60%) Dolore provocato (40-60%)

•volontario (indotto dal movimento o dallo sfioramento della cute)

•non volontario (indotto da cause inattese)

•da procedura (prevedibile ma non spontaneo, come nel caso della medicazione di una ferita)

Breakthrough Cancer PainClassificazione



Breakthrough Cancer PainAlgoritmo fisiopatologia

L’algoritmo per il trattamento proposto dalla WHO aiuta a chiarire gli aspetti eziofisiopatologici alla base del

fenomeno

Dolore Episodico

Dolore presente costantemente

Tipo di dolore

Viscerale

Neuropatico Osso/Periostio

Tessuti Molli

SINon BTcP

No

Disestesia,Allodinia

Colico Al Contatto

Da Movimento, Carico

Episodic (Breakthrough) PainConsensus Conference of an Expert

Working Group of the European Association for Palliative Care

CANCER . February 2002 Volume 94 Number 3

Breakthrough Cancer PainFisiopatologia

Il Breakthrough cancer Pain non è caratterizzato da meccanismi fisiopatologici o molecolari

differenti da quelli del dolore continuo da cancro, ma rappresenta un’espressione clinica del dolore, con caratteristiche qualitative e temporali definite,

più frequente in determinate situazioni, quali quelle identificate da Caraceni nello studio già

citato

Meccanismi MolecolariCancer Pain

Le basi neurobiologiche delle terapie per il dolore da Cancro sono a lungo state empiriche e basate su studi scientifici di condizioni dolorose

non oncologiche

A partire dal 1999 sono stati sviluppati modelli animali di dolore oncogeno

Molecular Mechanism of Cancer PainPatrick W.Mantyh,Denis R. Clohisy,Martin Koltzenburg and Steve P.Hunt

Nature Reviews, Cancer Volume 2 March 2002


1999: primo modello animale di dolore da cancro

Iniezione nel canale femorale di coltura cellulare di sarcoma osteolitico

Induzione di comportamenti di evitamento assimilabili a quelli di pazienti con dolore da k

osseo o metastasi osseeMolecular Mechanism of Cancer Pain

Patrick W.Mantyh,Denis R. Clohisy,Martin Koltzenburg and Steve P.HuntNature Reviews, Cancer Volume 2 March 2002


Induzione di comportamenti di evitamento assimilabili a quelli di pazienti con dolore da k

osseo o metastasi ossee

Correlazione di tali comportamenti con la crescita in loco del tumore e con modificazioni neurochimiche al livello dei neuroni del ganglio

della radice dorsale e nel midollo spinale

Reorganization of the spinal cord in a murine model of boneSchwei, M. J. et al. Neurochemical and cellular

cancer pain. J. Neurosci. 19, 10886–10897 (1999)


Neuroni sensitivi afferenti primari

Nocicettori: fibre Aδ e C:

Esprimono fisiologicamente• Canali attivati da stimoli meccanici

• Recettori vanilloidi TPRV1 (H+, temperatura)• Recettori Purinergici

• Recettori per mediatori della flogosi (Endotelina, Prostaglandine, NGF, Bradikinina ecc)




Neuroni sensitivi afferenti primari

Diminuzione del pH intra ed extracellulare (flogosi, apoptosi, attività osteoclastica)

Stimolo recettori vanilloidi TPRV1 (H+, temperatura) e Recettori ASIC

(Ruolo per Bifosfonati, Osteoprotegerina)




Distensione di fibre sensitive del sito primario

• Stimolo Diretto• Danno Meccanico• Ischemia• Proteolisi

Malignant bone pain: pathophysiology and treatment.Mercadante, S.

Pain 69, 1–18 (1997).

Neuropatia periferica




Infiltrato infiammatorio

• Macrofagi• Neutrofili• T-Linfociti• Piastrine attivate

PG, TNFα, Endotelina, IL-1, IL-6,TGFβ, EGF,

PDGF



Meccanismi Molecolari

Sensibilizzazione centrale• Ipertrofia Astrocitaria

• Rilascio di Sostanza P dagli afferenti primari anche per stimoli sotto soglia

• Aumento espressione di cFOS nelle lamine I e II dei metameri tributari delle afferenze del sito

primario anche per stimoli sotto soglia • Facilitazione della trasmissione a centri

sopramidollari



Negli ultimi anni sono stati realizzati alcuni studi sperimentali sul ratto che si sono prefissati lo scopo di

individuare se il dolore provocato dal cancro presenti dei meccanismi

fisiopatologici di dolore diversi e che potrebbero spiegare anche il BTcP

Meccanismi MolecolariAcquisizioni recenti

Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neuronsHai-Li Pan, Yu-Qiu Zhang, Zhi-Qi Zhao

Molecular Pain 2010, 6:85

Acido Lisofosfatidico (LPA)

PLT ATTIVATE

DANNO TISSUTALE

AdesioneSopravvivenzaDifferenziazioneMorfogenesiProliferazioneMigrazione

EFFETTI CELLULARI

Rilascio

(Studio su modello di k murino: cultura di k mammario inoculata nel femore)





PLT ATTIVATE

DANNO TISSUTALE

Proteine Gi

Proteine Gq

Proteine G12

RECETTORI (LPA1-6)Rilascio

Attivazione MAPK; PKC; Rho-KinaseInibizione PKA


(ruolo di LPA in cancer pain)




Stiramento del periostio

Crescita tumorale nell’osso

STIMOLO SURECETTORI TRPV1

Flogosi/acidosi

LPA1 rec attiva PKC FOSFORILA

DANNO TISSUTALE

TRPV1-PO4(diminuzione della soglia di stimolo)


(studio su modello murino di k. Mammario localizzato nell’osso)

A 14 giorni dall’impianto delle cellule tumorali, in isolati di neuroni del DRG, si evidenziava:

Incremento delle correnti indotte da Capsaicina (agonista TPRV1) a dosaggi non desensibilizzanti

rispetto ai controlliPotenziamento di tale effetto mediante perfusione dei

preparati tissutali con LPA (effetto dose dipendente)Scomparsa di tali effetti in preparati perfusi con un

inibitore della PKC





L’espressione di TPRV1 nei neuroni del DRG dei segmenti tributari delle afferenze dal sito dell’inoculo tumorale, era aumentata del 53% rispetto ai controlli

Studi immunoistochimici confermano la colocalizzazione di TPRV1 e LPA1 (il recettore che

attiva la PKC) a tale livello



Correnti indotte da Capsaicina nei k Vs Controlli

Aumento dell’espressione di TPRV1 nei ratti trattati



Lo studio del comportamento dei ratti inoculati con le cellule cancerose, ha evidenziato una diminuzione delle

tipiche risposte di evitamento (retrazione dell’arto quando sottoposto a stimoli in grado di evocare allodinia

meccanica o iperalgesia termica) a seguito del trattamento con inibitori del recettore LPA-1 per via intratecale.

Possibile futuro ruolo terapeutico (?)



Meccanismi MolecolariAcquisizioni recenti : sensibilizzazione centrale

(studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore)

Un ulteriore studio del 2010 ha esaminato le modificazioni elettrofisiologiche e

biomolecolari, indotte a livello del midollo spinale, dall’inoculazione di cellule di sarcoma osseo nel canale midollare del femore di ratto.

Bone cancer cancer induces a unique central sensitizationthrough synaptic changes in a wide area of the spinal cordYanagisawa et al.




E’ possibile registrare EPSCs (Correnti Eccitatorie Post-Sinaptiche) in preparati cellulari di neuroni della

Substantia Gelatinosa.

La frequenza spontanea degli EPSCs non varia tra i ratti col tumore ed i controlli (proprietà passive di membrana

inalterate, a differenza di altri modelli di dolore infiammatorio e neuropatico non oncologico)





L’ampiezza degli EPSCs è significativamente aumentata nei ratti col tumore

L’ampiezza degli EPSCs si mantiene aumentata nei ratti col tumore in presenza di TTX, per tratti di midollo

spinale che eccedono quelli tributari delle afferenze dal sito primario (espressione di canali NaV insensibili a

TTX? Aumento dell’espressione di canali NaV?)





Aumento del numero e della sensibilità dei recettori per il Glutammato, sia AMPA che NMDA

Concentrazioni di glutammato non significativamente differenti tra casi e controlli

Non si dimostra sviluppo di connessioni tra neuroni sensitivi primari Aβ e neuroni della sostanza gelatinosa di Rolando (ulteriore elemento di differenza rispetto ad altre forme di dolore patologico)





Nessuna differenza tra casi e controlli per il numero di afferenze monosinaptiche da parte di

nocicettori Aδ e C su i secondi neuroni

Aumento di cellule che ricevono impulsi polisinaptici da nocicettori Aδ e C



Meccanismi MolecolariAcquisizioni recenti : ruolo della glia infiammatoria


Uno studio del 2010 sullo stesso modello sperimetale, dimostra che l’espressione di TNF-α nel midollo spinale è significativamente

aumentata nei ratti col cancro rispetto ai controlli. Tale aumento era stato in precedenza evidenziato in modelli murini di dolore

neuropatico

La somministrazione intraperitoneale di Talidomide (inibitore della sintesi del TNF-α) ha dimostrato ridurre i comportamenti di

evitamento di stimoli in grado di evocare iperalgesia termica ed allodinia meccanica

Intraperitoneal injection of thalidomide attenuates bone cancer pain and decreasesspinal tumor necrosis factor-a expression in a mouse model

Gu et al. Molecular Pain 2010, 6:64

CONCLUSIONI


Il BTcP non sembra avere a tutt’oggi dei propri meccanismi

molecolari

Tuttavia……


…… può essere affermato che il dolore da crescita tumorale

nell’osso presenta una maggiore incidenza e facilità di BTcP…..


……e questo potrebbe dipendere da:

incrementata attività dei recettori TPRV1 vari meccanismi di sensibilizzazione

centrale incrementata secrezione di fattori

infiammatori, tra cui il TNF-alfa, che attivano la glia e ciò sembrerebbe determinare una diminuzione dell’espressione neuronale di recettori oppiacei


Grazie e a ‘si biri

Nuragic and Contemporary Art Museum, Cagliari, Sardinia

meccanismi molecolari del breakthrough cancer pain ( btcp )

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