monografía te · novartis monografía terapéutica página 6 11 de julio de 2017 tegretol ....

Departamento de Registro Farmacéutico

TEGRETOL

(carbamazepina)

100 mg, 200 mg y 400 mg, comprimidos 200 mg y 400 mg, comprimidos CR 100 mg, comprimidos masticables

100 mg/5 ml, suspensión oral 125 mg y 250 mg, supositorios

Monografía Terapéutica

Autor del IPL: Raghuram Akinapelli

Autor de la CDS: Raghuram Akinapelli

Aprobación por GLC: 30 de mayo de 2017 y 8 de junio de 2017

Fecha de entrada en vigor: 11 de julio de 2017

N.º de referencia: 2017-PSB/GLC-0883-s

Versión del documento: Última

Propiedad de Novartis

Confidencial

No se usará, divulgará, publicará ni dará a conocer

sin el consentimiento de Novartis

Novartis Monografía terapéutica

Página 2

11 de julio de 2017 Tegretol

CODIGO ATC

N SISTEMA NERVIOSO

N03 Antiepilépticos

N03A Antiepilépticos

N03AF Derivados de carboxamida

N03AF01 Carbamazepina


Página 3


Tegretol

Antiepiléptico, neurótropo y psicofármaco.

DESCRIPCIÓN Y COMPOSICIÓN

Formas farmacéuticas

Comprimidos: 100 mg, 200 mg y 400 mg de carbamazepina.

Comprimidos CR (comprimidos recubiertos de liberación modificada, divisibles): 200 y

400 mg de carbamazepina.

Comprimidos masticables (ranurados): 100 mg de carbamazepina.

Suspensión oral: 5 ml (= 1 medida) contienen 100 mg de carbamazepina.

Supositorios: 125 y 250 mg de carbamazepina.

Sustancia activa

Carbamazepina.

Es posible que algunas dosis y formas farmacéuticas no estén disponibles en todos los países.

Excipientes

Comprimidos: sílice coloidal anhidra, celulosa microcristalina, estearato de magnesio,

carmelosa sódica parcialmente sustituida.

Comprimidos CR: sílice coloidal anhidra, dispersión acuosa de etilcelulosa, celulosa

microcristalina, dispersión de poliacrilato, estearato de magnesio, croscarmelosa sódica, talco.

Recubrimiento: hipromelosa, hidroxiestearato de macrogolglicerol, óxido de hierro rojo,

óxido de hierro amarillo, talco, dióxido de titanio.

Comprimidos masticables: sílice coloidal anhidra, esencia de cereza y menta, eritrosina,

gelatina, glicerina pura, estearato de magnesio, almidón de maíz, carboximetilalmidón de

sodio, ácido esteárico, sacarosa (directamente comprimible).

Suspensión oral: celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, esencia de

caramelo 52929 A, parahidroxibenzoato de metilo (metilparabeno), hidroxietilcelulosa,

propilenglicol, estearato de polietilenglicol 400, parahidroxibenzoato de propilo

(propilparabeno), sacarina sódica, ácido sórbico, solución de sorbitol, agua purificada.

Supositorios: hipromelosa, masa para supositorios 15 (glicéridos semisintéticos sólidos).

Las formulaciones farmacéuticas pueden diferir de un país a otro.


Página 4


INDICACIONES

Epilepsia

– Convulsiones epilépticas parciales con sintomatología compleja o simple (con o sin

pérdida del conocimiento), con o sin generalización secundaria.

– Convulsiones tonicoclónicas generalizadas. Formas epilépticas mixtas.

Tegretol se puede administrar tanto en monoterapia como en terapia combinada.

Tegretol no suele ser eficaz contra las ausencias (ausencias típicas) y las convulsiones

mioclónicas (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Manía aguda y tratamiento de mantenimiento de los trastornos afectivos bipolares para

prevenir o mitigar la recidiva.

Síndrome de abstinencia alcohólica.

Neuralgia idiopática del trigémino y neuralgia del trigémino por esclerosis múltiple o en

placas (tanto típica como atípica). Neuralgia idiopática del glosofaríngeo.

Neuropatía diabética dolorosa.

Diabetes insípida central. Poliuria y polidipsia de origen neurohormonal.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Epilepsia

En la medida de lo posible Tegretol debe prescribirse en monoterapia.

El tratamiento ha de iniciarse con una dosis diaria reducida, que debe aumentarse

gradualmente hasta lograr el efecto óptimo.

La dosis de carbamazepina debe adaptarse a las necesidades de cada paciente para lograr un

control satisfactorio de las convulsiones. La determinación de las concentraciones plasmáticas

puede ayudar a establecer la posología óptima. En el tratamiento de la epilepsia, la dosis de

carbamazepina requiere, normalmente, una concentración total de carbamazepina en plasma

de entre 4 y 12 µg/ml (17–50 µmol/l) (véase el apartado ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES)

La adición de Tegretol a tratamientos antiepilépticos existentes se hará de forma progresiva,

mientras se mantiene o, si fuese necesario, se ajusta la dosis de los otros antiepilépticos

(véanse los apartados INTERACCIONES y FARMACOLOGÍA CLÍNICA –

Farmacocinética).

Población destinataria general – adultos

Posología en la epilepsia

Formas orales

Inicialmente se administran de 100 a 200 mg una o dos veces al día; la dosis debe aumentarse

de forma lenta hasta lograr una respuesta óptima (por lo general con 400 mg administrados


Página 5


dos o tres veces al día). En algunos pacientes pueden ser necesarios 1600 o, incluso, 2000 mg

diarios (mg/d).

Supositorios

Cuando se utilizan los supositorios en vez de las formas orales, la dosis diaria máxima es de

1000 mg (250 mg cuatro veces al día, cada 6 horas).

No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de los supositorios en indicaciones

distintas de la epilepsia.

Posología en la manía aguda y el tratamiento de mantenimiento de los trastornos afectivos bipolares

Gama de dosis: entre 400 y 1600 mg/d; la dosis usual es de 400 a 600 mg/d, que se

administran repartidos en 2 o 3 tomas. En la manía aguda, será necesario aumentar la dosis

con bastante rapidez; en cambio, en el tratamiento de mantenimiento de los trastornos

bipolares se aconsejan aumentos pequeños de la dosis para asegurar una óptima tolerabilidad.

Posología en el síndrome de abstinencia alcohólica

Posología normal: 200 mg, tres veces al día. En casos severos, se puede aumentar la dosis los

primeros días (p. ej., hasta 400 mg tres veces al día). Al principio del tratamiento de las

manifestaciones de abstinencia severa, Tegretol se debe administrar combinado con fármacos

sedantes o hipnóticos (p.ej., clometiazol, clordiazepóxido). Una vez superada la fase aguda, se

puede continuar con Tegretol en monoterapia.

Posología en la neuralgia del trigémino

La dosis inicial de entre 200 y 400 mg se debe aumentar lentamente una vez por día hasta que

ceda el dolor (normalmente con 200 mg de tres a cuatro veces al día). Luego debe reducirse

progresivamente la dosis hasta alcanzar la menor dosis de mantenimiento posible. La dosis

máxima recomendada es de 1200 mg al día (mg/d). Una vez aliviado el dolor, se debe tratar

de retirar gradualmente el tratamiento, hasta que se produzca otra crisis.

Posología en la neuropatía diabética dolorosa

Posología normal: 200 mg de dos a cuatro veces al día.


Página 6


Posología en la diabetes insípida central

Posología normal en adultos: 200 mg de dos a tres veces al día. En los niños se deberá reducir

la dosis de forma proporcional a la edad y el peso.

Poblaciones especiales

Disfunción renal o hepática

No se dispone de datos sobre la farmacocinética de la carbamazepina en los pacientes con

disfunción hepática o renal.

Población pediátrica: niños y adolescentes

Posología en la epilepsia

Formas orales

Hasta los 4 años de edad se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de entre 20 y

60 mg/d y luego aumentarla a razón de entre 20 y 60 mg cada dos días. En los niños de más

de 4 años de edad se puede comenzar con 100 mg/d; esta dosis se aumentará a razón de

100 mg por semana.

Dosis de mantenimiento: de 10 a 20 mg/kg de peso corporal al día repartida en varias tomas,

de acuerdo con la pauta siguiente:

Hasta 1 año de edad: de 100 a 200 mg/d (= de 5 a 10 ml = 1-2 medidas de suspensión

oral)

1 a 5 años de edad: de 200 a 400 mg/d (= de 10 a 20 ml = 2 1-2 medidas de

suspensión oral)

6 a 10 años de edad: de 400 a 600 mg/d (= de 20 a 30 ml = 2-3 2 medidas de

suspensión oral)

11 a 15 años de edad: de 600 a 1000 mg/d (= de 30 a 50 ml = 3 2-3 medidas de

suspensión oral [más una medida extra de 5 ml en caso de que se administren 1000 mg])

>15 años de edad: de 800 a 1200 mg/d (misma dosis que para los adultos).

Dosis máxima recomendada:

Hasta 6 años de edad: 35 mg/kg/d.

Entre 6 y 15 años de edad: 1000 mg/d.

>15 años de edad: 1200 mg/d.

Supositorios

Cuando se utilizan los supositorios en vez de las formas orales, la dosis diaria máxima es de

1000 mg (250 mg cuatro veces al día, cada seis horas).


Página 7


No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de los supositorios en indicaciones

distintas de la epilepsia.

Posología en la diabetes insípida central

En los niños se deberá reducir la dosis de forma proporcional a la edad y el peso. Posología

normal en adultos: 200 mg de dos a tres veces al día.

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años)

Posología en la neuralgia del trigémino

A causa de las interacciones farmacológicas y de la farmacocinética diferente de los

antiepilépticos, la posología de Tegretol debe elegirse con cuidado en los pacientes de edad

avanzada.

En los pacientes de edad avanzada, se recomienda una dosis inicial de 100 mg dos veces al

día. La dosis inicial de 100 mg dos veces al día se debe aumentar lentamente, una vez por día,

hasta que ceda el dolor (normalmente con 200 mg de tres a cuatro veces al día). Luego debe

reducirse progresivamente la dosis hasta alcanzar la menor dosis de mantenimiento posible.

La dosis máxima recomendada es de 1200 mg/d. Una vez aliviado el dolor, se debe tratar de

retirar gradualmente el tratamiento, hasta que se produzca otra crisis.

Modo de administración

Los comprimidos y la suspensión oral (que se agitará antes de usar) se pueden tomar durante

o después de una comida e incluso entre comidas. Los comprimidos deben ingerirse con un

poco de líquido y los restos posibles de comprimidos masticables deben enjuagarse con un

poco de líquido.

Los comprimidos CR (enteros o por la mitad, según la prescripción) deben deglutirse sin

masticar con un poco de líquido. Los comprimidos masticables y la suspensión oral (una

medida = 5 ml = 100 mg; media medida = 2,5 ml = 50 mg) son particularmente adecuados

para los pacientes con problemas de deglución o que necesitan un ajuste inicial cuidadoso de

la dosis.

La liberación de sustancia activa de los comprimidos CR es lenta y regulada, por eso estos

comprimidos pueden administrarse dos veces al día.

Dado que una dosis de suspensión oral de Tegretol producirá concentraciones máximas

mayores que la misma dosis en comprimido, se aconseja comenzar con dosis pequeñas y

proceder a su aumento lentamente, a fin de evitar las reacciones adversas.

Cambio de los comprimidos de Tegretol por la suspensión oral: se llevará a cabo

administrando la misma cantidad de miligramos (mg) diarios en dosis más pequeñas y más

frecuentes (p.ej., la suspensión oral tres veces al día, en vez de los comprimidos dos veces al

día).


Página 8


Cambio de los comprimidos convencionales por los comprimidos CR: la experiencia clínica

indica que, en algunos pacientes, puede ser necesario aumentar la dosis cuando se utilizan los

comprimidos CR.

Cambio de las formulaciones orales por los supositorios: cuando se utilizan los supositorios,

la dosis debe aumentarse un 25% y administrarse repartida en varias tomas, hasta un máximo

de 250 mg cuatro veces al día, cada 6 horas. La experiencia clínica de la administración de los

supositorios como terapia de sustitución se ha limitado a 7 días y en pacientes en quienes el

tratamiento oral de la epilepsia no era posible en ese momento (p.ej., en el postoperatorio o en

individuos inconscientes).

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad conocida a la carbamazepina, a fármacos estructuralmente relacionados

con esta (como los antidepresivos tricíclicos) o a cualquier otro componente de la

formulación.

Pacientes con bloqueo auriculoventricular.

Pacientes con antecedentes de depresión de la médula ósea.

Pacientes con antecedentes de porfirias hepáticas (p. ej.: porfiria intermitente aguda,

porfiria variegata, porfiria cutánea tardía).

El uso de Tegretol está contraindicado en combinación con inhibidores de la

monoaminoxidasa (IMAO) (véase el apartado INTERACCIONES).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Tegretol debe administrarse únicamente bajo supervisión médica. En los individuos con

antecedentes de alteraciones cardíacas, hepáticas o renales, reacciones hematológicas

adversas a otros medicamentos o interrupción del tratamiento con Tegretol, solo se prescribirá

Tegretol tras una estimación crítica de los riesgos y beneficios esperados, y bajo estrecha

vigilancia médica.

Efectos hematológicos

Tegretol se ha asociado con agranulocitosis y anemia aplásica; no obstante, es difícil obtener

una estimación válida del riesgo vinculado a Tegretol, pues la incidencia de estas afecciones

es muy baja. El riesgo global en la población general no tratada se ha estimado en 4,7

personas por millón por año, en el caso de la agranulocitosis, y de 2,0 personas por millón por

año, en el caso de la anemia aplásica.

Durante el uso de Tegretol se observa ocasional o asiduamente una reducción pasajera o

constante de las cifras trombocíticas o leucocíticas. Sin embargo, en la mayoría de los casos

tales efectos han demostrado ser transitorios y es poco probable que señalen el comienzo de

una anemia aplásica o de una agranulocitosis. No obstante, antes del tratamiento y

periódicamente durante el mismo se recomienda efectuar hemogramas completos, con

inclusión del recuento de trombocitos (y quizás de los reticulocitos y del hierro sérico).


Página 9


Si las cifras de trombocitos o leucocitos son definitivamente bajas o disminuyen durante el

tratamiento, se ha de observar de cerca tanto al paciente como los hemogramas completos. Si

apareciesen signos de depresión medular manifiesta, se retirará el tratamiento con Tegretol.

Se debe procurar que el paciente conozca los signos y síntomas tóxicos preliminares de un

posible trastorno hematológico, así como los síntomas de reacciones dérmicas o hepáticas. Se

le aconsejará, asimismo, que avise a su médico de inmediato si llegan a producirse reacciones

como fiebre, dolor de garganta, exantema, úlceras bucales, fácil aparición de equimosis, o

hemorragias petequiales o purpúricas.

Reacciones dermatológicas graves

Muy rara vez se han descrito reacciones dermatológicas graves con el uso de Tegretol, como

la necrólisis epidérmica tóxica (NET, también conocida como «síndrome de Lyell») y el

síndrome de Stevens-Johnson (SSJ). Los pacientes con reacciones dermatológicas graves

pueden necesitar hospitalización, ya que estas afecciones pueden ser mortales o

potencialmente mortales. La mayoría de los casos de SSJ/NET se manifiestan en los primeros

meses de tratamiento con Tegretol. Se estima que estas reacciones ocurren en 1–6 de cada

10 000 nuevos usuarios en países con poblaciones mayoritariamente de raza blanca. Si

aparecen signos y síntomas indicativos de reacciones cutáneas severas (como el SSJ o el

síndrome de Lyell/NET), se debe suspender de inmediato el tratamiento con Tegretol.

Farmacogenómica

Se tienen cada vez más indicios de que diferentes alelos codificantes del Antígeno

Leucocitario Humano (HLA) guardan relación con las reacciones adversas que, a través del

sistema inmunitario, pueden afectar a los pacientes propensos.

Asociación con el alelo B*1502 del HLA

Estudios retrospectivos efectuados en pacientes de ascendencia china Han o de origen

tailandés revelaron que existe una estrecha correlación entre las reacciones cutáneas

(SSJ/NET) que se asocian al uso de la carbamazepina y la presencia del alelo B*1502. La

frecuencia del alelo B*1502 oscila entre el 2% y el 12% en poblaciones de ascendencia china

Han y es aproximadamente del 8% en poblaciones tailandesas. Los mayores porcentajes de

SSJ (de frecuencia «rara» en vez de «muy rara») se han registrado en algunos países de Asia

(como Taiwán, Malasia y Filipinas), donde el alelo B*1502 es mayoritario en la población

(superior al 15% en Filipinas y algunas poblaciones malasias). Se han registrado frecuencias

alélicas de hasta el 2% y el 6% en Corea e India, respectivamente. La frecuencia del alelo

B*1502 es insignificante en personas de ascendencia europea, diversas poblaciones africanas,

pueblos indígenas del continente americano, poblaciones de origen hispano y en los japoneses

(inferior al 1%).

Las frecuencias alélicas enumeradas aquí representan el porcentaje de cromosomas que

contienen el alelo de interés en la población especificada, lo cual significa que el porcentaje

de pacientes que llevan una copia del alelo en al menos uno de sus dos cromosomas (es decir,

la «frecuencia de portadores») es casi el doble de la frecuencia alélica. Por lo tanto, el


Página 10


porcentaje de pacientes que pueden correr riesgo es, aproximadamente, el doble de la

frecuencia alélica.

En los pacientes con ancestros pertenecientes a poblaciones genéticamente propensas se debe

analizar la presencia del alelo B*1502 antes de iniciar un tratamiento con Tegretol (véase a

continuación el apartado INFORMACIÓN PARA LOS PROFESIONALES SANITARIOS).

Tegretol no debe administrarse a pacientes cuya prueba de detección de B*1502 ha dado

resultados positivos, salvo si los beneficios justifican claramente los riesgos. El alelo B*1502

puede constituir un factor de riesgo de desarrollo de SSJ/NET en pacientes chinos que toman

otros antiepilépticos asociados a SSJ/NET. Así pues, en los pacientes portadores de B*1502,

hay que considerar la posibilidad de evitar el uso de otros fármacos asociados a SSJ/NET si

existen tratamientos alternativos igualmente aceptables. Por lo general, no se recomienda el

cribado genético en los pacientes que pertenecen a poblaciones con baja prevalencia de

B*1502. Tampoco se recomienda en las personas que ya utilizan Tegretol, pues el riesgo de

SSJ/NET se limita principalmente a los primeros meses de terapia, con independencia del

estado de B*1502.

La identificación de los sujetos portadores del alelo B*1502 y la evitación del tratamiento con

carbamazepina en dichos sujetos ha permitido reducir la incidencia de SSJ/NET inducido por

la carbamazepina.

Asociación con el alelo A*3101 del HLA

El alelo A*3101 puede constituir un factor de riesgo de desarrollo de reacciones cutáneas

adversas tales como el SSJ, la NET, la erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas

sistémicos (DRESS), la pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA) y el exantema

maculopapuloso. Estudios pangenómicos retrospectivos realizados en poblaciones japonesas

y del norte europeo revelaron la existencia de una asociación entre las reacciones cutáneas

severas (SSJ, NET, DRESS, PEGA y exantema maculopapuloso) vinculadas al uso de la

carbamazepina y la presencia del alelo A*3101 en tales pacientes.

La frecuencia de este alelo varía sobremanera entre poblaciones étnicas: oscila entre el 2% y

el 5% en las poblaciones europeas, es aproximadamente del 10% en la población japonesa y

es inferior al 5% en la mayoría de las poblaciones australianas, asiáticas, africanas y

norteamericanas, pero a veces puede ser del 5% al 12%. Se ha estimado una prevalencia

superior al 15% en algunas etnias de América del Sur (Argentina y Brasil), América del Norte

(Navajo y Sioux de EE. UU. y Seri de Sonora, México) e India meridional (Tamil Nadu), y de

entre el 10 y el 15% en otras etnias nativas de las mismas regiones.

Las frecuencias alélicas enumeradas aquí representan el porcentaje de cromosomas que

contienen el alelo de interés en la población especificada, lo cual significa que el porcentaje

de pacientes que llevan una copia del alelo en al menos uno de sus dos cromosomas (es decir,

la «frecuencia de portadores») es casi el doble de la frecuencia alélica. Por lo tanto, el

porcentaje de pacientes que pueden correr riesgo es aproximadamente el doble de la

frecuencia alélica.

En los pacientes con ancestros pertenecientes a poblaciones genéticamente propensas (p. ej.,

pacientes de poblaciones japonesas o de raza blanca, pacientes de poblaciones indígenas del

continente americano, poblaciones de origen hispano, personas de la India meridional y


Página 10


personas de ascendencia árabe) se debe analizar la presencia del alelo A*3101 antes de iniciar

un tratamiento con Tegretol (véase a continuación el apartado INFORMACIÓN PARA LOS

PROFESIONALES SANITARIOS). Tegretol no debe administrarse a pacientes cuya prueba

de detección del A*3101 ha dado resultados positivos, salvo si los beneficios justifican

claramente los riesgos. El cribado genético generalmente no se recomienda en las personas

que ya utilizan Tegretol, pues el riesgo de SSJ/NET, PEGA, DRESS y exantema

maculopapuloso se limita principalmente a los primeros meses de terapia, con independencia

del estado de A*3101.

Limitación del cribado genético

Los resultados del cribado genético nunca deben sustituir la vigilancia clínica adecuada y el

tratamiento adecuado del paciente. Muchos pacientes asiáticos portadores del B*1502 que

reciban Tegretol no padecerán SSJ/NET, y los pacientes que carecen de este alelo (cualquiera

sea su etnia) no están exentos de padecer SSJ/NET. Asimismo, muchos pacientes portadores

del alelo A*3101 que reciben Tegretol no padecerán SSJ, NET, DRESS, PEGA ni exantema

maculopapuloso y los que no lo portan (cualquiera que sea su etnia) tampoco están exentos de

padecer esas reacciones cutáneas severas. No se ha estudiado la función de otros factores

posibles –como, la dosis de antiepiléptico, el cumplimiento del tratamiento, la comedicación,

las enfermedades concurrentes y el nivel de monitorización dermatológica– en el desarrollo

de estas reacciones adversas cutáneas severas o la morbilidad que de ellas resulta.

Indicaciones para el personal sanitario

Si fuera necesario realizar una prueba para detectar la presencia del alelo B*1502, se

recomienda el genotipado de gran resolución. La prueba es positiva si se detectan uno o dos

alelos B*1502 y es negativa si no se detecta ninguno. También se recomienda el genotipado

de gran resolución para detectar la presencia del alelo A*3101. La prueba es positiva si se

detectan uno o dos alelos A*3101 y es negativa si no se detecta ninguno.

Otras reacciones dermatológicas

También se han descrito reacciones cutáneas leves, como el exantema maculopapuloso o

maculoso aislado, que por lo general son pasajeras, no peligrosas y desaparecen en un par de

días o semanas, ya sea durante el tratamiento o al disminuir la dosis. No obstante, como puede

resultar difícil diferenciar los primeros signos de una reacción cutánea más grave de las

reacciones pasajeras leves, se ha de vigilar al paciente de cerca y considerar la posibilidad de

retirar de inmediato el medicamento si una reacción se agrava durante el uso continuo.

El alelo A*3101 se asocia a reacciones cutáneas menos severas a la carbamazepina y puede

ser predictivo del riesgo de tales reacciones, como el síndrome de hipersensibilidad a los

anticonvulsivos o el exantema no grave (la erupción maculopapulosa). No obstante, no se ha

visto que el alelo B*1502 sea predictivo del riesgo de tales reacciones.

Hipersensibilidad

Tegretol puede desencadenar reacciones de hipersensibilidad, como la erupción

medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), un trastorno de


Página 11


hipersensibilidad multiorgánica retardada con fiebre, exantema, vasculitis, linfadenopatía,

seudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatoesplenomegalia, anomalías en las

pruebas de la función hepática y síndrome de conductillos biliares evanescentes (destrucción

y desaparición de los conductillos biliares intrahepáticos), que pueden manifestarse en

combinaciones diversas. Otros órganos pueden verse afectados (p.ej., pulmones, riñones,

páncreas, miocardio, colon) (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS).

El alelo A*3101 se asocia a la manifestación de un síndrome de hipersensibilidad, como el

exantema maculopapuloso.

Se informará a los pacientes que hayan padecido reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina que del 25% al 30% de ellos pueden sufrir reacciones de hipersensibilidad con

la oxcarbazepina (Trileptal

).

Puede darse el caso de hipersensibilidad cruzada entre la carbamazepina y los antiepilépticos

aromáticos (p. ej., la fenitoína, la primidona y el fenobarbital).

En general, ante cualquier signo o síntoma indicativo de una reacción de hipersensibilidad se

debe suspender de inmediato la administración de Tegretol.

Convulsiones

Tegretol debe usarse con cautela en pacientes con convulsiones mixtas, lo cual incluye las

ausencias, tanto típicas como atípicas. En dichas situaciones, Tegretol puede exacerbar las

convulsiones. Si las convulsiones se agravan, se retirará el tratamiento con Tegretol.

Al sustituir las formas farmacéuticas orales por los supositorios puede aumentar la frecuencia

de convulsiones.

Función hepática

Se deben realizar controles iniciales y periódicos de la función hepática durante el tratamiento

con Tegretol, especialmente en los pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en

los pacientes de edad avanzada. Tegretol debe retirarse de inmediato en caso de disfunción

hepática agravada y de hepatopatía activa.

Función renal

Se recomienda realizar análisis iniciales y periódicos de orina y del nitrógeno ureico

sanguíneo.

Hiponatremia

La carbamazepina puede producir hiponatremia. En los pacientes con trastornos renales

prexistentes asociados con bajas concentraciones de sodio o que reciben un tratamiento

simultáneo con fármacos hiponatremiantes (p.ej., diuréticos, fármacos asociados a una

inadecuada secreción de vasopresina, o ADH), se deben valorar las concentraciones

plasmáticas de sodio antes de comenzar el tratamiento. Después, se deben determinar las

concentraciones plasmáticas de sodio al cabo de unas dos semanas de tratamiento y, luego,

una vez por mes durante los primeros tres meses de terapia o según la necesidad clínica. Estos

factores de riesgo pueden ser especialmente importantes en los ancianos. Si se observa


Página 12


hiponatremia, la restricción del consumo de agua es una importante medida compensatoria

(en caso de estar clínicamente indicada).

Hipotiroidismo

La carbamazepina puede reducir las concentraciones séricas de hormonas tiroideas a través de

una inducción enzimática que requiere un aumento de la dosis del tratamiento de reemplazo

tiroideo en los pacientes con hipotiroidismo. Por consiguiente, se aconseja la vigilancia de la

función tiroidea para adaptar la posología del tratamiento de reemplazo tiroideo.

Efectos anticolinérgicos

Tegretol tiene una actividad anticolinérgica leve. Los pacientes con elevada presión

intraocular y retención urinaria deben ser objeto de una estrecha observación durante el

tratamiento (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS).

Efectos psiquiátricos

Debe tenerse en cuenta la posibilidad de activación de una psicosis latente y, en los individuos

de edad avanzada, de confusión o agitación.

Ideas de suicidio y conductas suicidas

Se han descrito ideas de suicidio y conductas suicidas en pacientes tratados con

antiepilépticos en diversas indicaciones. Un metanálisis de ensayos de antiepilépticos,

aleatorizados y comparativos con placebo, reveló un riesgo ligeramente mayor de ideas y

conductas suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo.

Por consiguiente, hay que monitorizar a los pacientes por si presentan signos de ideas y

conductas suicidas y considerar la posibilidad de administrarles un tratamiento adecuado. Si

aparecen tales signos, se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que pidan

asesoramiento médico.

Efectos endocrinológicos

Se han descrito casos de metrorragia intermenstrual en mujeres que tomaban Tegretol

mientras utilizaban anticonceptivos hormonales. Tegretol puede menoscabar la eficacia de los

anticonceptivos hormonales y se ha de aconsejar a las mujeres con posibilidad de quedar

embarazadas que piensen en otros métodos para evitar el embarazo cuando utilicen Tegretol.

Vigilancia de las concentraciones plasmáticas

Aunque existe poca correlación entre la dosificación y las concentraciones plasmáticas de la

carbamazepina, así como entre las concentraciones plasmáticas y la tolerabilidad o eficacia

clínica, puede ser útil supervisar las concentraciones plasmáticas en las situaciones siguientes:

aumento pronunciado de la frecuencia de convulsiones epilépticas/verificación del

cumplimiento terapéutico del paciente; durante el embarazo; cuando se trate a niños o

adolescentes; si se sospechan trastornos de la absorción; si se sospecha toxicidad cuando se

esté usando más de un medicamento (véase el apartado INTERACCIONES).


Página 13


Efectos de la reducción de la dosis y de la retirada del medicamento

La retirada brusca de Tegretol puede precipitar la aparición de convulsiones, de modo que la

carbamazepina debe retirarse gradualmente por espacio de 6 meses. Si el tratamiento del

paciente epiléptico con Tegretol debe retirarse súbitamente, el cambio por el nuevo

compuesto antiepiléptico se hará bajo la protección de un fármaco adecuado.

Interacciones

La administración simultánea de inhibidores de la CYP3A4 o de inhibidores de la epóxido-

hidrolasa con carbamazepina puede inducir reacciones adversas (aumento de las

concentraciones plasmáticas de carbamazepina o del 10,11-epóxido de carbamazepina,

respectivamente). La posología de Tegretol debe adaptarse en consonancia o se deben vigilar

las concentraciones plasmáticas.

La administración simultánea de inductores de la CYP3A4 con carbamazepina puede

disminuir la concentración plasmática de carbamazepina y su efecto terapéutico, mientras que

la retirada de dichos inductores puede aumentar la concentración plasmática de

carbamazepina. Así pues, podría ser necesario ajustar la dosis de Tegretol.

La carbamazepina es un potente inductor de la CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos

hepáticos de fase I y fase II, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de la

comedicación metabolizada esencialmente por la CYP3A4 mediante inducción de su

metabolismo (véase el apartado INTERACCIONES).

Se debe advertir a las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas de que el uso

simultáneo de Tegretol con anticonceptivos hormonales puede menoscabar la eficacia de este

tipo de anticonceptivos (véanse los apartados EMBARAZO, LACTANCIA, MUJERES Y

VARONES CON CAPACIDAD DE PROCREAR). Si se utiliza Tegretol, se recomienda

utilizar formas anticonceptivas alternativas de naturaleza no hormonal.

Conducción y uso de máquinas

La capacidad de reacción del paciente puede verse alterada tanto por la enfermedad que

provoca convulsiones como por las reacciones adversas (como mareos, adormecimiento,

ataxia, diplopía, trastornos de la acomodación ocular y vista borrosa) registradas con Tegretol,

sobre todo al principio del tratamiento o durante los ajustes de la dosis. Los pacientes han de

ser cautelosos cuando conduzcan automóviles o manejen máquinas.

Caídas

El tratamiento con Tegretol se ha asociado a ataxia, mareos, somnolencia, hipotensión, estado

confusional y sedación (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS), que pueden

provocar caídas y, por consiguiente, fracturas u otras lesiones. En pacientes con enfermedades

o procesos o medicamentos que puedan exacerbar estos efectos, se deben realizar

evaluaciones completas del riesgo de caída de forma recurrente en caso de que estén

recibiendo un tratamiento con Tegretol a largo plazo.


Página 14


Excipientes especiales

La suspensión oral de Tegretol contiene parahidroxibenzoatos, que pueden provocar

reacciones alérgicas (posiblemente con retraso). También contiene sorbitol, por lo que no

debe administrarse a pacientes con trastornos genéticos inusuales de intolerancia a la fructosa.

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil toxicológico

Sobre todo al inicio del tratamiento con Tegretol o si la dosis inicial es muy elevada o cuando

se trata a pacientes de edad avanzada, se producen de forma muy frecuente o frecuente,

ciertos tipos de reacciones adversas, como las reacciones que afectan al sistema nervioso

central (mareos, cefalea, ataxia, adormecimiento, fatiga, diplopía), los trastornos

gastrointestinales (náuseas, vómitos) y las reacciones alérgicas en la piel.

Las reacciones adversas relacionadas con la dosis remiten por lo general en pocos días, ya sea

espontáneamente o bien tras una reducción transitoria de la dosis. La aparición de reacciones

adversas relacionadas con el sistema nervioso central puede ser una señal de que la dosis es

relativamente elevada o de una fluctuación considerable de las concentraciones plasmáticas.

En tales casos, conviene vigilar las concentraciones plasmáticas.

Resumen tabulado de reacciones adversas procedentes de ensayos clínicos o de comunicaciones espontáneas

Las reacciones adversas descritas en los ensayos clínicos (Tabla 1) se han ordenado con

arreglo a la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano,

aparato o sistema, las reacciones se clasifican por orden decreciente de frecuencia. En cada

grupo de frecuencia, las reacciones se especifican por orden decreciente de gravedad.

También se indica la categoría de frecuencia de cada reacción adversa aplicando la siguiente

convención (CIOMS III): muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a <1/10);

infrecuentes (de ≥1/1000 a <1/100); raras (de ≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000).

Tabla 1 Reacciones adversas

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes

Frecuentes

Raras

Muy raras

Leucopenia

Trombocitopenia, eosinofilia

Leucocitosis, linfadenopatía

Agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, aplasia eritrocitaria

pura, anemia, anemia megaloblástica, reticulocitosis, anemia hemolítica

Trastornos del sistema inmunitario

Raras Trastorno de hipersensibilidad multiorgánica retardada con fiebre, exantema, vasculitis, linfadenopatía, seudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatoesplenomegalia, anomalías en las pruebas de la función hepática y síndrome de conductillos biliares evanescentes (destrucción y desaparición de los conductillos biliares intrahepáticos), que pueden manifestarse en combinaciones diversas.


Página 15


Pueden verse afectados otros órganos (p.ej., pulmones, riñones, páncreas, miocardio, colon)

Muy raras Reacción anafiláctica, angioedema, hipogammaglobulinemia

Trastornos endocrinos

Frecuentes Edema, retención de líquido, aumento de peso, hiponatremia y osmolaridad plasmática reducida debido a un efecto análogo al de la vasopresina ADH, lo cual conduce, en raras ocasiones, a una intoxicación hídrica acompañada de letargia, vómitos, cefalea, estado confusional y anomalías neurológicas

Muy raras Galactorrea, ginecomastia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Raras Deficiencia de folato, falta de apetito

Muy raras Porfiria aguda (porfiria intermitente aguda y porfiria variegata), porfiria no aguda (porfiria cutánea tardía)

Trastornos psiquiátricos

Raras Alucinaciones (visuales o auditivas), depresión, agresividad, agitación, inquietud (desasosiego), estado confusional

Muy raras Activación de la psicosis

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes Ataxia, mareos, somnolencia

Frecuentes Diplopía, cefalea

Infrecuentes Movimientos involuntarios anormales (p.ej., temblor, asterixis, distonía, tics), nistagmo

Raras Discinesia, trastornos del movimiento ocular, trastornos del habla (p.ej., disartria, habla arrastrada o pastosa), coreoatetosis, neuropatía periférica, parestesia, paresia

Muy raras Síndrome maligno por neurolépticos, meningitis aséptica con mioclonía y eosinofilia periférica, disgeusia

Trastornos oculares

Frecuentes Trastornos de la acomodación ocular (p.ej., vista borrosa)

Muy raras Opacidades lenticulares, conjuntivitis

Trastornos del oído y del laberinto

Muy raras Trastornos auditivos, p.ej., acúfenos, hiperacusia, hipoacusia, cambio de percepción del tono

Trastornos cardíacos

Raras Trastornos de la conducción cardíaca

Muy raras Arritmia, bloqueo auriculoventricular con síncope, bradicardia, insuficiencia cardíaca congestiva, agravamiento de una arteriopatía coronaria

Trastornos vasculares

Raras Hipertensión o hipotensión

Muy raras Colapso circulatorio, embolia (p.ej., embolia pulmonar), tromboflebitis

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Muy raras Hipersensibilidad pulmonar caracterizada por, p.ej., fiebre, disnea, neumonitis o neumonía


Página 16


Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes Vómitos, náuseas

Frecuentes Sequedad bucal; con los supositorios puede aparecer irritación rectal

Infrecuentes Diarrea, estreñimiento

Raras Dolor abdominal

Muy raras Pancreatitis, glositis, estomatitis

Trastornos hepatobiliares

Raras Hepatitis de tipo colestásico, parenquimatoso (hepatocelular) o mixto, síndrome de conductillos biliares evanescentes, ictericia

Muy raras Insuficiencia hepática, hepatopatía granulomatosa

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes Urticaria que puede ser severa, dermatitis alérgica

Infrecuentes Dermatitis exfoliativa

Raras Lupus eritematoso sistémico, prurito

Muy raras Síndrome de Stevens-Johnson*, necrólisis epidérmica tóxica, reacción de fotosensibilidad, eritema multiforme, eritema nudoso, anomalías de la pigmentación, púrpura, acné, hiperhidrosis, alopecia, hirsutismo

Trastornos osteomusculares, del tejido conectivo y óseos

Raras Debilidad muscular

Muy raras Trastornos del metabolismo óseo (disminución de la concentración plasmática de calcio y de la concentración sanguínea de 25-hidroxi- colecalciferol) que provocan osteomalacia u osteoporosis, artralgia, mialgia, espasmos musculares

Trastornos renales y urinarios

Muy raras Nefritis tubulointersticial, insuficiencia renal, disfunción renal (p. ej., albuminuria, hematuria, oliguria y elevación de la urea en sangre/azoemia), retención urinaria, polaquiuria

Sistema reproductor

Muy raras Disfunción eréctil o sexual, anomalías en la espermatogénesis (reducción del número de espermatozoides o de su motilidad)

Trastornos generales y en el lugar de la administración

Muy frecuentes Fatiga

Pruebas complementarias

Muy frecuentes Elevación de la γ-glutamiltransferasa (debido a la inducción de enzimas hepáticas), generalmente sin importancia clínica

Frecuentes Elevación de la fosfatasa alcalina en sangre

Infrecuentes Elevación de las transaminasas

Muy raras Presión intraocular elevada, aumento del colesterol en sangre, aumento de las lipoproteínas de alta densidad, aumento de los triglicéridos en sangre. Anomalías en las pruebas de la función tiroidea: disminución de la L-tiroxina (tiroxina libre, tiroxina, triyodotironina) y aumento de la hormona estimulante del tiroides (tirotropina) en sangre, usualmente sin manifestaciones clínicas, aumento de la prolactina en sangre

* También notificadas como raras en algunos países asiáticos. (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).


Página 17


Reacciones adversas adicionales (de frecuencia desconocida) de comunicaciones espontáneas

Desde la comercialización de Tegretol se han notificado las reacciones adversas que se

indican a continuación a través de comunicaciones espontáneas de casos y de casos

publicados en la literatura médica. Como dichas reacciones las comunica de forma voluntaria

una población de tamaño incierto no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia,

de modo que esta se considera desconocida. Las reacciones adversas se enumeran según la

clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA y dentro de cada clase de órgano, aparato o

sistema, se presentan por orden de gravedad decreciente.

Tabla 2 Reacciones adversas (de frecuencia desconocida) de comunicaciones espontáneas y casos publicados

Infecciones e infestaciones

Reactivación de la infección por herpesvirus humanos 6

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Insuficiencia medular

Traumatismos, intoxicaciones y complicaciones quirúrgicas

Caídas (asociadas a ataxia, mareos, somnolencia, hipotensión, estado confusional y sedación, inducidos por el tratamiento con Tegretol) (Véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES)

Trastornos del sistema nervioso

Sedación, deterioro de la memoria

Trastornos gastrointestinales

Colitis

Trastornos del sistema inmunitario

Erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA), queratosis liquenoide, onicomadesis

Trastornos osteomusculares y del tejido conjuntivo

Fracturas

Pruebas complementarias

Disminución de la densidad ósea

INTERACCIONES

La forma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) es la principal enzima que cataliza la formación

del metabolito activo 10,11-epóxido de carbamazepina. La coadministración de inhibidores de

la CYP3A4 puede elevar las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, lo que a su vez

puede producir reacciones adversas. La coadministración de inductores de la CYP3A4 puede

acelerar el metabolismo de la carbamazepina, lo que podría reducir la concentración sérica y

el efecto terapéutico de la carbamazepina. Asimismo, la retirada de un inductor de la CYP3A4


Página 18


puede ralentizar el metabolismo de la carbamazepina, lo cual aumenta las concentraciones

plasmáticas de esta última.

La carbamazepina es un potente inductor de la CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos

hepáticos de fase I y fase II, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de la

comedicación metabolizada esencialmente por la CYP3A4, mediante inducción de su

metabolismo.

La enzima que cataliza la formación del derivado 10,11 transdiol a partir del 10,11-epóxido

de carbamazepina es la epóxido-hidrolasa de los microsomas humanos. La coadministración

de inhibidores de la epóxido-hidrolasa microsómica humana puede elevar las concentraciones

plasmáticas del 10,11-epóxido de carbamazepina.

Contraindicación de uso debido a interacciones

El uso de Tegretol está contraindicado en combinación con inhibidores de la

monoaminoxidasa (IMAO); antes de administrar Tegretol, se debe suspender la

administración del IMAO dos semanas como mínimo, o más tiempo si la situación clínica lo

permite (véase el apartado CONTRAINDICACIONES).

Fármacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de carbamazepina

Las concentraciones plasmáticas elevadas de carbamazepina pueden provocar

reacciones adversas (p. ej., mareo, adormecimiento, ataxia, diplopía); por consiguiente

es necesario ajustar la dosis de carbamazepina (Tegretol) o vigilar la concentración

plasmática de esta cuando se utilice con las siguientes sustancias:

Analgésicos, antinflamatorios: dextropropoxifeno, ibuprofeno.

Andrógenos: danazol.

Antibióticos: macrólidos (p. ej., eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina),

ciprofloxacino.

Antidepresivos: posiblemente la desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona,

paroxetina, trazodona y viloxazina.

Antiepilépticos: estiripentol, vigabatrina.

Antimicóticos: azoles (p. ej., itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). Se pueden

recomendar anticonvulsivos alternativos a pacientes tratados con voriconazol o itraconazol.

Antihistamínicos: loratadina, terfenadina.

Antisicóticos: olanzapina.

Antituberculosos: isoniazida.

Antivíricos: inhibidores de la proteasa para el tratamiento contra el VIH (p. ej., ritonavir).

Inhibidores de la anhidrasa carbónica (carbonato-deshidratasa): acetazolamida.

Fármacos cardiovasculares: diltiazem, verapamilo.


Página 19


Fármacos gastrointestinales: posiblemente la cimetidina; omeprazol.

Miorrelajantes: oxibutinina, dantroleno.

Antiagregantes plaquetarios: ticlopidina.

Otras interacciones: jugo de pomelo, nicotinamida (solo en dosis elevadas).

Fármacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del metabolito activo 10,11-epóxido de carbamazepina

Las concentraciones plasmáticas elevadas de 10,11-epóxido de carbamazepina pueden

provocar reacciones adversas (p. ej., mareo, adormecimiento, ataxia, diplopía), por

consiguiente es necesario ajustar la dosis de carbamazepina (Tegretol) o vigilar la

concentración plasmática de esta cuando se utilice con las siguientes sustancias:

Loxapina, quetiapina, primidona, progabida, ácido valproico, valnoctamida y valpromida.

Fármacos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de carbamazepina

Puede ser necesario reajustar la dosis de Tegretol si se administra con las sustancias

siguientes:

Antiepilépticos: felbamato, mesuximida, oxcarbazepina, fenobarbital, fensuximida, fenitoína

(para evitar la intoxicación por fenitoína y las concentraciones subterapéuticas de

carbamazepina, se recomienda ajustar la concentración plasmática de fenitoína a 13 µg/ml

antes de añadir carbamazepina al tratamiento), fosfenitoína, primidona y posiblemente

también clonazepam, aunque los datos son parcialmente contradictorios en este último caso.

Antineoplásicos: cisplatino o doxorrubicina.

Antituberculosos: rifampicina.

Broncodilatadores o antiasmáticos: teofilina, aminofilina.

Fármacos dermatológicos: isotretinoína.

Otras interacciones: fitopreparados a base de hierba de san Juan (Hypericum perforatum).

Efecto de Tegretol sobre las concentraciones plasmáticas de la comedicación

La carbamazepina puede reducir la concentración plasmática o atenuar –o incluso

inhibir– la actividad de ciertos fármacos. Es posible que la posología de los siguientes

fármacos deba adaptarse a las necesidades clínicas:

Analgésicos, antinflamatorios: buprenorfina, metadona, paracetamol –el uso a largo plazo de

carbamazepina y paracetamol (acetaminófeno) puede asociarse a hepatotoxicidad–, fenazona

(antipirina), tramadol.

Antibióticos: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulantes: anticoagulantes orales (p. ej. warfarina, fenprocumon, dicumarol,

acenocumarol, rivaroxabán, dabigatrán, apixabán, edoxabán).


Página 20


Antidepresivos: bupropión, citalopram, mianserina, nefazodona, sertralina, trazodona,

antidepresivos tricíclicos (p. ej., imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).

Antieméticos: aprepitant.

Antiepilépticos: clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, eslicarbazepina,

oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Para evitar la

intoxicación por fenitoína y las concentraciones subterapéuticas de carbamazepina, se

recomienda ajustar la concentración plasmática de fenitoína a 13 µg/ml antes de añadir

carbamazepina al tratamiento. Ha habido notificaciones aisladas de un aumento de la

concentración plasmática de mefenitoína.

Antimicóticos: itraconazol, voriconazol. Se pueden recomendar anticonvulsivos alternativos a

pacientes tratados con voriconazol o itraconazol.

Antihelmínticos: praziquantel, albendazol.

Antineoplásicos: imatinib, ciclofosfamida, lapatinib, temsirólimus.

Antisicóticos: clozapina, haloperidol y bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona,

ziprasidona, aripiprazol, paliperidona.

Antivíricos: inhibidores de la proteasa contra el VIH (p. ej., indinavir, ritonavir, saquinavir).

Ansiolíticos: alprazolam, midazolam.

Broncodilatadores o antiasmáticos: teofilina.

Anticonceptivos: anticonceptivos hormonales (conviene pensar en métodos anticonceptivos

alternativos).

Fármacos cardiovasculares: Antagonistas del calcio (grupo de las dihidropiridinas), p.ej.,

felodipino, digoxina, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

Corticoesteroides: p. ej., prednisolona, dexametasona.

Fármacos contra la disfunción eréctil: tadalafil.

Inmunodepresores: ciclosporina, everólimus, tacrólimus, sirólimus.

Fármacos para el tratamiento de la tiroides: levotiroxina.

Otras interacciones farmacológicas: productos que contengan estrógenos o progesteronas.

Asociaciones que requieren una consideración especial

Se ha observado que el uso concomitante de carbamazepina y levetiracetam incrementa la

toxicidad inducida por la carbamazepina.

El uso conjunto de carbamazepina e isoniazida puede fomentar la hepatotoxicidad inducida

por la isoniazida.

El uso combinado de carbamazepina y litio o metoclopramida por una parte, y de

carbamazepina y neurolépticos (haloperidol, tioridazina) por otra, puede provocar un aumento

de reacciones adversas neurológicas (en el segundo caso incluso en presencia de

«concentraciones plasmáticas terapéuticas»).


Página 21


La medicación conjunta de Tegretol y algunos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida)

puede dar lugar a hiponatremia sintomática.

La carbamazepina puede antagonizar los efectos de los miorrelajantes no despolarizantes

(como el pancuronio). Puede ser necesario aumentar la dosis de estos y se debe observar

estrechamente al paciente por si se recupera del bloqueo neuromuscular antes de lo previsto.

La carbamazepina, como otros psicofármacos, puede disminuir la tolerancia al alcohol. Por

este motivo, se recomienda a los pacientes que se abstengan de tomar bebidas alcohólicas

durante el tratamiento.

El uso concomitante de la carbamazepina con anticoagulantes orales de acción directa

(rivaroxabán, dabigatrán, apixabán y edoxabán) puede reducir las concentraciones

plasmáticas de los anticoagulantes orales de acción directa, lo que conlleva el riesgo de

trombosis. Por lo tanto, cuando sea necesario el uso concomitante, se recomienda una

vigilancia estrecha de los signos y síntomas de trombosis.

Interferencia con pruebas serológicas

La carbamazepina puede dar lugar a concentraciones de perfenazina falsamente positivas en

el análisis por HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) debido a interferencias.

La carbamazepina y el 10,11-epóxido de carbamazepina también pueden dar por resultado

una concentración de antidepresivo tricíclico falsamente positiva en el método de

fluoroinmunoanálisis de polarización (FPIA).

EMBARAZO, LACTANCIA, MUJERES Y VARONES CON CAPACIDAD DE PROCREAR

Embarazo

Resumen de los riesgos

Los hijos de madres epilépticas son más propensos a padecer trastornos del desarrollo, incluso

malformaciones. Se han comunicado casos de trastornos del desarrollo y de malformaciones

asociados al uso de Tegretol (p.ej., casos de espina bífida y de otras anomalías congénitas,

como defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares, hipoespadias y anomalías

que afectan a diversos sistemas orgánicos), si bien los estudios comparativos (controlados) de

la carbamazepina en monoterapia aún no han aportado pruebas concluyentes de tal

asociación. Los datos de un registro de embarazos norteamericano indican que el porcentaje

de malformaciones congénitas significativas –definidas como una «anomalía estructural de

importancia quirúrgica, médica o estética, diagnosticada en el transcurso de las 12 semanas de

vida»– fue del 3,0% (IC del 95%: 2,1–4,2%) entre las madres expuestas a una monoterapia

con carbamazepina durante el primer trimestre del embarazo y del 1,1% (IC del 95%: 0,35–

2,5%) entre las gestantes que no recibieron antiepilépticos (riesgo relativo: 2,7; IC del 95%:

1,1–7,0).

Consideraciones clínicas

Estos datos demuestran que:


Página 22


Es preciso tratar con especial cuidado a las gestantes epilépticas.

Si una mujer tratada con Tegretol se queda embarazada o tiene pensado quedarse

embarazada, o si durante la gestación surge la necesidad de iniciar un tratamiento con

Tegretol, se deben sopesar cuidadosamente los beneficios previstos frente a los

riesgos del fármaco, sobre todo en el primer trimestre del embarazo.

En las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas, siempre que sea posible,

Tegretol debe prescribirse en monoterapia, pues la incidencia de anomalías congénitas

en la descendencia de las madres tratadas con una combinación de antiepilépticos es

mayor que en las que reciben los respectivos fármacos por separado en monoterapia.

El riesgo de malformaciones tras la exposición a una politerapia con carbamazepina

puede variar según los fármacos específicos que se utilizan y puede ser mayor en las

combinaciones politerápicas que incluyen valproato.

Se recomienda administrar la dosis mínima eficaz y supervisar las concentraciones

plasmáticas. Cabe la posibilidad de mantener la concentración plasmática en el límite

inferior de la gama terapéutica de 4–12 µg/ml, mientras se mantenga el control de las

convulsiones. Ciertos datos indican que el riesgo de malformaciones con la

carbamazepina puede depender de la dosis, es decir que con una dosis <400 mg/d el

porcentaje de malformación puede ser menor que con dosis mayores de

carbamazepina.

Se debe asesorar a las pacientes acerca de la posibilidad de un mayor riesgo de

malformaciones y hay que darles la oportunidad de someterse a un cribado prenatal.

No debe interrumpirse un tratamiento antiepiléptico eficaz durante el embarazo, pues

el agravamiento de la enfermedad resulta perjudicial tanto para la madre como para el

feto.

Vigilancia y prevención

Se sabe que durante el embarazo puede haber deficiencia de ácido fólico. Los fármacos

antiepilépticos pueden agravar tal deficiencia, que a su vez puede contribuir a la mayor

incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de las mujeres epilépticas tratadas. Por

ello, se recomienda administrar suplementos de ácido fólico, antes y durante el embarazo.

En el neonato

A fin de evitar trastornos hemorrágicos en la descendencia, también se ha recomendado

administrar vitamina K1 a la madre durante las últimas semanas de la gestación y al recién

nacido.

Se han registrado algunos casos de convulsiones o depresión respiratoria en el neonato

asociados al uso materno de Tegretol y otros anticonvulsivos concomitantes. Se conoce algún

que otro caso de vómito, diarrea o menor ingestión de alimento en el neonato asociados al uso

materno de Tegretol. Estas reacciones pueden constituir un síndrome de abstinencia neonatal.

Datos en animales

Datos acumulados de distintos estudios en ratones, ratas o conejos indican que la

carbamazepina no tiene poder teratógeno o que este es mínimo cuando se utiliza en las dosis

de interés para el ser humano. No obstante, los estudios en animales fueron insuficientes para


Página 23


descartar la posibilidad de que la carbamazepina sea teratógena. En un estudio de la función

reproductora en ratas, la ganancia de peso de las crías amamantadas se vio reducida cuando se

administraron dosis de 192 mg/kg/d a las progenitoras.

Lactancia

Resumen de los riesgos La carbamazepina pasa a la leche materna (entre el 25% y el 60% de las concentraciones

plasmáticas). Se han de ponderar los beneficios de la lactancia natural frente a la remota

posibilidad de que ocurran reacciones adversas en el lactante. Las madres que tomen Tegretol

pueden dar el pecho a sus hijos, a condición de que se vigile a estos por si ocurren reacciones

adversas (p.ej., una somnolencia desmesurada, reacciones cutáneas alérgicas). Ha habido

informes de hepatitis colestásica en neonatos expuestos a la carbamazepina durante el período

prenatal o durante la lactancia natural. Por lo tanto, los lactantes amamantados por madres

tratadas con carbamazepina deben ser objeto de una cuidadosa observación por si se

manifiestan efectos adversos de tipo hepatobiliares.

Mujeres y varones con capacidad de procrear

Anticonceptivos

Debido al riesgo de inducción enzimática, Tegretol puede menoscabar el efecto terapéutico de

los anticonceptivos orales que contienen estrógeno o progesterona. Es necesario advertir a las

mujeres con posibilidad de quedar embarazadas acerca de la necesidad de utilizar métodos

anticonceptivos alternativos cuando reciban tratamiento con Tegretol.

Esterilidad

Se han recibido muy escasos informes de un menoscabo de la fecundidad masculina y de

anomalías en la espermatogénesis.

SOBREDOSIS

Signos y síntomas

Los signos y síntomas de presentación de la sobredosis suelen implicar los sistemas nervioso

central, cardiovascular y respiratorio y las reacciones adversas que se mencionan en el

apartado REACCIONES ADVERSAS.

Sistema nervioso central

Depresión del sistema nervioso central; desorientación, nivel de conciencia disminuido,

somnolencia, agitación, alucinación, coma; visión borrosa, habla arrastrada (o pastosa),

disartria, nistagmo, ataxia, discinesia, inicialmente hiperreflexia seguida de hiporreflexia;

convulsiones, trastornos psicomotores, mioclonía, hipotermia, midriasis.


Página 24


Aparato respiratorio

Depresión respiratoria, edema pulmonar.

Aparato circulatorio

Taquicardia, hipotensión, a veces hipertensión, trastornos de la conducción con ampliación

del complejo QRS; síncope acompañado de paro cardíaco.

Aparato digestivo

Vómitos, vaciamiento gástrico retardado, reducción de la motilidad intestinal.

Aparato locomotor

Ha habido casos en los que se notificó rabdomiólisis asociada a toxicidad de la

carbamazepina.

Función renal

Retención urinaria, oliguria o anuria; retención de líquido, intoxicación hídrica debido a un

efecto de la carbamazepina análogo al de la hormona ADH.

Datos de laboratorio

Hiponatremia, posiblemente acidosis metabólica, posiblemente hiperglucemia, aumento de la

creatina-cinasa muscular.

Tratamiento

No existe un antídoto específico.

El tratamiento depende inicialmente de la situación clínica del paciente; hospitalización.

Determinación de la concentración plasmática para confirmar la intoxicación por

carbamazepina y precisar el grado de sobredosis.

Vaciamiento del estómago, lavado gástrico y administración de carbón activado. El retraso

del vaciamiento del estómago puede dar lugar a absorción tardía, lo cual produce una recaída

durante la recuperación de la intoxicación. Tratamiento complementario en una unidad de

cuidados intensivos con monitorización cardíaca y rectificación cuidadosa del desequilibrio

electrolítico.

Recomendaciones especiales

Se ha recomendado la hemoperfusión con filtro de carbón activado. La hemodiálisis es la

modalidad terapéutica eficaz en el tratamiento de la sobredosis de carbamazepina.

Debido a la absorción retrasada, es necesario prever la posibilidad de recaída y agravamiento

de los síntomas en el curso de los dos o tres días que siguen a la sobredosis.


Página 25


FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Modo de acción

El modo de acción de la carbamazepina, la sustancia activa de Tegretol, solo está dilucidado

en parte. La carbamazepina estabiliza las membranas nerviosas hiperexcitadas, inhibe las

descargas neuronales repetitivas y reduce la propagación sináptica de los impulsos

excitadores. Es posible que su principal modo de acción sea la prevención de la descarga

repetitiva de los potenciales de acción que dependen del sodio en las neuronas despolarizadas,

mediante el bloqueo (dependiente del uso y del voltaje) de los canales de sodio.

Si bien la menor liberación de glutamato y la estabilización de las membranas neuronales

podrían explicar en gran parte los efectos antiepilépticos, el efecto depresor sobre el recambio

de dopamina y noradrenalina podría ser responsable de las propiedades antimaníacas de la

carbamazepina.

Farmacodinamia

Al igual que todo agente antiepiléptico, su espectro de acción incluye: convulsiones

epilépticas parciales (simples y complejas) con y sin generalización secundaria; convulsiones

tonicoclónicas generalizadas, y combinaciones de estos tipos de convulsiones.

En los estudios clínicos, se ha visto que la administración de Tegretol en monoterapia a

pacientes epilépticos —sobre todo a niños y adolescentes— ejerce un efecto psicotrópico, por

ejemplo, un efecto positivo en los síntomas de la ansiedad y la depresión y una disminución

de la irritabilidad y la agresividad. Con respecto al funcionamiento cognitivo y psicomotor, en

algunos estudios se han observado efectos ambiguos o negativos, que dependían, asimismo,

de la dosis administrada. En otros estudios se observó un efecto beneficioso en la atención y

el funcionamiento cognitivo o la memoria.

Como neurótropo, Tegretol es clínicamente eficaz en diversos trastornos neurológicos, por

ejemplo, evita las crisis paroxísticas de dolor en las neuralgias idiopática y secundaria del

trigémino; además, sirve para aliviar el dolor neurógeno en diversas afecciones, a saber: tabes

dorsal, parestesias postraumáticas y neuralgia posherpética; en el síndrome de abstinencia

alcohólica aumenta el umbral convulsivo disminuido y mejora los síntomas de la abstinencia

(como la hiperexcitabilidad, el temblor, la marcha deficiente); en la diabetes insípida central,

Tegretol reduce el volumen de orina y calma la sensación de sed.

Como psicotrópico, Tegretol ha demostrado ser clínicamente eficaz contra los trastornos

afectivos, es decir, como tratamiento de la manía aguda y tratamiento de mantenimiento de

los trastornos afectivos bipolares (maníaco-depresivos), cuando se administra en monoterapia

o combinado con neurolépticos, antidepresivos o litio, en los trastornos esquizoafectivos

agitados y en la manía agitada, en combinación con otros neurolépticos, así como en los

episodios de ciclación rápida.


Página 26


Farmacocinética

Absorción

La carbamazepina procedente de los comprimidos se absorbe casi por completo, aunque con

relativa lentitud. Tras dosis orales únicas, los comprimidos tradicionales y los masticables

producen las máximas concentraciones plasmáticas de la sustancia inalterada en 12 y 6 horas,

respectivamente. Con la suspensión oral, las concentraciones plasmáticas máximas medias se

alcanzan en 2 horas y con los supositorios, en una media de 12 horas. No hay diferencias

clínicamente importantes entre las formas farmacéuticas orales en lo que respecta a la

cantidad de sustancia activa absorbida. Tras una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina

(en comprimidos), la concentración máxima media de la carbamazepina inalterada en el

plasma es, aproximadamente, 4,5 µg/ml.

Cuando se administran comprimidos CR, una o varias veces, estos producen concentraciones

máximas de sustancia activa en el plasma un 25% menores que los comprimidos

tradicionales; los máximos se alcanzan en 24 horas. Los comprimidos CR dan lugar a una

reducción estadísticamente significativa del índice de fluctuación, pero no a una Cmín

significativamente reducida en el estado de equilibrio. La fluctuación de las concentraciones

plasmáticas con el régimen de administración de dos veces al día es baja. La

biodisponibilidad de los comprimidos CR de Tegretol es aproximadamente un 15% menor

que la de otras formas farmacéuticas orales.

Cuando se administran supositorios, la cantidad de carbamazepina absorbida es un 25%

menor que en el caso de los comprimidos. En el estado de equilibrio no se ha observado

cambio alguno del índice de fluctuación, pero sí una ligera disminución de las Cmáx y Cmín en

comparación con los comprimidos. Con dosis de hasta 300 mg de carbamazepina, cerca del

75% de la cantidad total absorbida alcanza la circulación sanguínea general durante las 6

horas posteriores a la aplicación. Este resultado ha llevado a recomendar que se limite la dosis

diaria máxima a 250 mg cuatro veces al día.

Las concentraciones plasmáticas de carbamazepina alcanzan el estado de equilibrio al cabo de

1 o 2 semanas, aproximadamente, plazo que depende individualmente de la autoinducción por

parte de la carbamazepina y la heteroinducción por parte de otros fármacos inductores de

enzimas, así como del estado anterior al tratamiento, la posología y la duración del

tratamiento.

Las concentraciones plasmáticas de carbamazepina en el estado de equilibrio —consideradas

la «gama terapéutica»— fluctúan de forma considerable entre individuos: en la mayoría de los

pacientes se han observado valores de entre 4 y 12 µg/ml (17-50 µmol/l). Concentraciones de

10,11-epóxido de carbamazepina (metabolito farmacológicamente activo): en torno al 30% de

las concentraciones de carbamazepina.

El consumo de alimentos no afecta de forma significativa la velocidad ni el grado de

absorción, con independencia de la forma farmacéutica de Tegretol.


Página 27


Distribución

Suponiendo que la carbamazepina se absorba por completo, el volumen aparente de

distribución varía entre 0,8 y 1,9 l/kg.

La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria.

Aproximadamente del 70% al 80% de la carbamazepina se une a proteínas plasmáticas. La

concentración de sustancia inalterada en el líquido cefalorraquídeo y la saliva es un reflejo de

la fracción suelta (no unida a proteínas) en el plasma (del 20% al 30%). Las concentraciones

en la leche materna equivalen a entre el 25% y el 60% de las concentraciones plasmáticas

respectivas.

Biotransformación y metabolismo

La carbamazepina se metaboliza en el hígado, donde la vía epoxídica de biotransformación es

la más importante, produciendo el derivado 10,11-transdiol y su glucurónido como

metabolitos principales. La CYP3A4 es la isoforma mayormente responsable de la formación

del 10,11-epóxido de carbamazepina farmacológicamente activo a partir de la carbamazepina.

La enzima que cataliza la formación del derivado 10,11 transdiol a partir del 10,11-epóxido

de carbamazepina es la epóxido-hidrolasa de los microsomas humanos. Un metabolito

secundario, relacionado con esta vía, es el 9-hidroxi-metil-10-carbamoil acridán. Tras una

sola administración oral de carbamazepina, cerca del 30% aparece en la orina en forma de

productos finales de la vía epoxídica. Otras vías importantes de biotransformación de la

carbamazepina originan distintos compuestos monohidroxilados, así como el N-glucurónido

de carbamazepina producido por la enzima UGT2B7.

Eliminación

La vida media de eliminación de la carbamazepina inalterada es de unas 36 horas en

promedio tras una dosis oral única y solo de entre 16 y 24 horas tras la administración

repetida (por autoinducción del sistema de monoxigenasas hepáticas), según la duración de la

medicación. En los pacientes que reciben tratamiento simultáneo con otras sustancias

inductoras de enzimas hepáticas (p.ej., fenitoína, fenobarbital), la vida media puede llegar a

ser, en promedio, de unas 9 o 10 horas.

La vida media de eliminación promedio del metabolito 10,11-epóxido en el plasma es de unas

6 horas tras una sola dosis oral del propio epóxido.

Tras la administración de una sola dosis oral de 400 mg de carbamazepina, el 72% se excreta

por la orina y el 28% en las heces. En la orina, cerca del 2% de la dosis se excreta como

fármaco inalterado y aproximadamente el 1% en forma del metabolito farmacológicamente

activo, el 10,11-epóxido.


Página 28


Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos

Debido a la elevada eliminación de la carbamazepina, los niños podrían necesitar dosis de

carbamazepina (en mg/kg) mayores que las de los adultos.

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años)

No hay indicios de que la farmacocinética de la carbamazepina esté alterada en los pacientes

de edad avanzada en comparación con los adultos jóvenes.

Pacientes con disfunción hepática o renal

No se dispone de datos sobre la farmacocinética de la carbamazepina en los pacientes con

disfunción hepática o renal.

ESTUDIOS CLÍNICOS

No se han realizado estudios clínicos recientes con Tegretol.

DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA

Los datos preclínicos procedentes de estudios convencionales de toxicidad con dosis únicas y

repetidas, genotoxicidad y poder cancerígeno no revelaron ningún riesgo especial para el ser

humano. No obstante, los estudios en animales fueron insuficientes para descartar la

posibilidad de que la carbamazepina sea teratógena.

Toxicidad local rectal

La tolerabilidad local de los supositorios de carbamazepina administrados por vía rectal a

conejos una vez al día durante 2 semanas no difirió de la observada en los animales testigos

que recibieron el vehículo solo.

Carcinogenia

En ratas tratadas con carbamazepina durante 2 años se observó una mayor incidencia de

tumores hepatocelulares en las hembras y de tumores testiculares benignos en los machos. No

obstante, no hay indicios de que estas observaciones revistan algún interés a efectos del uso

terapéutico de la carbamazepina en seres humanos.

Genotoxicidad

La carbamazepina no fue genotóxica en diversos estudios convencionales de mutagenia en

bacterias y mamíferos.

Toxicidad para la función reproductora

Con respecto a la toxicidad para la función reproductora, véase el apartado EMBARAZO,

LACTANCIA, MUJERES Y VARONES CON CAPACIDAD DE PROCREAR.


Página 29


INCOMPATIBILIDADES

No se conoce ninguna.

CONSERVACIÓN

Véase la caja plegable.

Tegretol no debe usarse a partir de la fecha de caducidad («EXP») indicada en el envase.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN

Nota: Tegretol debe conservarse fuera del alcance y de la vista de los niños.

Fabricante:

Véase la caja plegable.

Prospecto internacional

Información publicada en: julio de 2017

= marca registrada

Novartis Pharma AG, Basilea, Suiza


Página 30


References

Including references (26-47) Pregnancy and Lactation and Reproduction Toxicity (BDI 05 July 89)

1. Bertilsson L, Tomson T. Clinical pharmacokinetics and pharmacological effects of carbamazepine and carbamazepine-10,11-epoxide. Clin Pharmacokinet 1986;11:177-98.

2. G 32 883 Carbamazepin, TEGRETOL. Comparison of the SR DIVITABS formulation to TEGRETOL tablets. Report from Pharmacological Chemistry, B 27/1985. Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland. 10 June 85.

3. Chan KKH, Sawchuk RJ, Thompson TA, Redalieu E, Wagner WE, Lesher AR, et al. Bioequivalence of carbamazepine chewable and conventional tablets: single-dose and steady-state studies. J Pharm Sci 1985;74(8):866-70.

4. Wada JA, Troupin AS, Friel P, Remick R, Leal K, Pearmain J. Pharmacokinetic comparison of tablet and suspension dosage forms of carbamazepine. Epilepsia 1978;19:251-5.

5. Besser R, Katzmann K, Krämer G. Carbamazepin retard in der Epilepsietherapie. Vergleich der Tagesprofile unter zwei verschiedenen Präparaten. Akt Neurol 1985;12:75-7.

6. Krämer G, Besser R, Katzmann K, Theisohn M. Carbamazepin retard in der Epilepsietherapie. Vergleich der Tagesprofile unter konventionellem Carbamazepin und Carbamazepin retard. Akt Neurol 1985;12:70-4.

7. Dubois JP, Dörhöfer G, Henriksen O, Hulsman JRAJ, Johannessen SI, Racine A, Theobald W. Entwicklung des Tegretal retard – kinetisch orientierte Konzeption. In: Krämer G, Hopf HC, editors. Carbamazepin in der Neurologie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1987:212-21.

8. G 32 883 Carbamazepine, Tegretol. Assessment of a possible influence of food on the performance of controlled-release tablets (TEGRETOL CR). Report from Pharmacological Chemistry, B 13/1987. Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland. 28 Jan 87.

9. G 32 883 Carbamazepine, Tegretol. Influence of food on the bioavailability of carbamazepine in 4 healthy volunteers given orally either one 200 mg Tegretol conventional tablet or one 200 mg Controlled Release Divitabs and a 2% suspension of 100 mg of 15N-carbamazepine 2 hours before. Report from Biopharmaceutical Research Center, CRB R 48/1988. Laboratoires Ciba-Geigy SA. Rueil Malmaison, France. 18 Aug 88.

10. Bertilsson L. Clinical pharmacokinetics of carbamazepine. Clin Pharmacokinet 1978;3:128- 43.

11. Morselli PL, Franco-Morselli R. Clinical pharmacokinetics of antiepileptic drugs in adults. Pharmacol Ther 1980;10:65-101.

12. Morselli PL, Bossi L, Gerna M. Pharmacokinetic studies with carbamazepine in epileptic patients. In: Birkmayer W, editor. Epileptic seizures-behaviour-pain. Bern: Hans Huber Publisher, 1976:141-50.

13. Hvidberg EF, Dam M. Clinical pharmacokinetics of anticonvulsants. Clin Pharmacokinet 1976;1:161-88.

14. Faigle JW, Feldmann KF. Carbamazepine. Biotransformation. In: Woodbury DM, Penry JK, Pippenger CE, editors. Antiepileptic drugs. New York: Raven Press, 1982:483-95.

15. Tomson T, Tybring G, Bertilsson L. Single-dose kinetics and metabolism of carbamazepine- 10,11-epoxide. Clin Pharmacol Ther 1983;33(1):58-65.

Novartis CDS v2.1

Página 30

Tegretol 11-Jul-2017

16.

Faigle JW, Feldmann KF. Carbamazepine: Biotransformation. In: Levy RH, Mattson RH, Penry JK, Dreifuss FE, Meldrum BS, editors. Antiepileptic drugs. New York: Raven Press, 1989:491-504.

17. Bertilsson L, Höjer B, Tybring G, Osterloh J, Rane A. Autoinduction of carbamazepine metabolism in children examined by a stable isotope technique. Clin Pharmacol Ther 1980;27:83-8.

18. Riva R, Contin M, Albani F, Perucca E, Procaccianti G, Baruzzi A. Free concentration of carbamazepine and carbamazepine-10,11-epoxide in children and adults. Influence of age and pheno-barbitone co-medication. Clin Pharmacokinet 1985;10:524-31.

19. De Michele G, Brescia Morra V, Pisanti N, Giani U, Filla A, Sinisi L et al. Carbamazepine serum levels in epileptics. Influence of age, sex, body weight and interaction with phenobarbital. Acta Neurol 1985;7:228-34.

20. Hockings N, Pall A, Moody J, Davidson AVM, Davidson DLW. The effects of age on carbamazepine pharmacokinetics and adverse effects. Br J Clin Pharmacol 1986;22:725-8.

21. Rall TW, Schleifer LS. Drugs effective in the therapy of the epilepsies. In: Goodman and Gilman’s, editor. The pharmacological basis of therapeutics. New York: Macmillan, 1985:1673-4.

22. Browne TR. Epilepsy in adolescents and adults. In: Rakel RE, editor. Conn’s current therapy. Philadelphia: Saunders, 1989:781-2,786-7,821-2.

23. Krämer G. Carbamazepin-induzierte Veränderungen von Laborparametern und ihre klinische Relevanz. In: Krämer G, Hopf HC, editors. Carbamazepin in der Neurologie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1987:107-29.

24. Kruse R. Stellenwert des Carbamazepins in der antiepileptischen Langzeit-Therapie bei Kindern und Jugendlichen. In: Krämer G, Hopf HC, editors. Carbamazepin in der Neurologie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1987:156-69.

25. Krämer G, Bork K. Dermatologische Nebenwirkungen von Carbamazepin. In: Krämer G, Hopf HC, editors. Carbamazepin in der Neurologie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1987:130-41.

26. Review of Reproduction Studies with G 32 883 (Tegretol). Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland. 07 Aug 72.

27. G 32 883 – Reproduction Study, Rat, Segment II. Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland. 19 Apr 74.

28. G 32 883 – Reproduction Study, Mouse, Segment II. Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland. 14 Mar 74.

29. Sullivan FM, McElhatton PR. A comparison of the teratogenic activity of the antiepileptic drugs carbamazepine, clonazepam, ethosuximide, phenobarbital, phenytoin and primidone in mice. Toxicol Appl Pharmacol. 1977;40:365-78.

30. Yerby Ms. Problems and management of the pregnant woman with epilepsy. Epilepsia 1987;28 Suppl 3:S29-S36.

31. Brodie MJ. Epilepsy, anticonvulsants and pregnancy. In: Ross E, Chadwick D, Crawford R, editors. Epilepsy in young people. Chichester John Wiley & Sons Ltd, 1987:81-92.

32. Lindhout D, Höppener RJEA, Meinardi H. Teratogenic of antiepileptic drug combination with special emphasis on epoxidation of carbamazepine. Epilepsia 1984;25:77-83.

Novartis CDS v2.1

Página 31


33.

Reynolds JEF, editor. Antiepileptics. The extra pharmacopoeia. London: The Pharmaceutical Press, 1989:400-12.

34. Dansky LV, Andermann E, Rosenblatt D, Sherwin AL, Andermann F. Anticonvulsants, folate levels, and pregnancy outcome: A prospective study. Ann Neurol 1987;21:176-82.

35. Kruse R. Stellenwert des Carbamazepins in der antiepileptischen Langzeit-Therapie bei Kindern und Jugendlichen. In: Krämer G, Hopf Ch, editors. Carbamazepin in der Neurologie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag 1987:156-69.

36. Fröscher W. Epilepsie-Therapie bei Erwachsenen: Trends, Stellenwert des Carbamazepins. In: Krämer G, Hopf HC, editors. Carbamazepin in der Neurologie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag 1987:170-82.

37. Kaneko S, Otani K, Fukushima Y, Ogawa Y, Nomura Y, Ono T, et al. Teratogenicity of antiepileptic drugs: Analysis of possible risk factors. Epilepsia 1988;29:459-67.

38. Dalessio DJ. Seizure disorders and pregnancy. N Engl J Med 1985;312:559-63.

39. Jones KL, Lacro RV, Johnson K, Adams J. Pattern of malformations in the children of women treated with carbamazepine during pregnancy. N Engl J Med 1989;320(25):1661-6.

40. Firtz H, Müller D, Hess R. Comparative study of the teratogenicity of phenobarbitone, diphenylhydantoin and carbamazepine in mice. Toxicology 1976;6:323-30.

41. Finnell RH, Mohl VK, Bennett GD, Taylor SM. Failure of epoxide formation to influence carbamazepine-induced teratogenesis in a mouse model. Teratogenesis, Carcinogenesis, and Mutagenesis 1986;6:393-401.

42. Niesen M, Fröscher W. Finger- and toenail hypoplasia after carbamazepine monotherapy in late pregnancy. Neuropediatrics 1985;16:167-8.

43. Pynnönen S, Kanto J, Sillanpää M, Erkkola R. Carbamazepine: placental transport, tissue concentrations in foetus and newborn, and level in milk. Acta Pharmacol Toxicol 1977;41:244- 53.

44. Froescher W, Eichelbaum M, Niesen M, Dietrich K, Rasuch P. Carbamazepine levels in breast milk. Therapeutic Drug Monitoring 1984;6:266-71.

45. Krämer G. Zur Plasmakonzentration von Carbamazepin: “therapeutischer Bereich” und Nutzen der Bestimmung. In: Krämer G, Hopf HC, editors. Carbamazepin in der Neurologie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag 1987:44-59.

46. Committee on Drugs. American academy of pediatrics. The transfer of drugs and other chemicals into human breast milk. Pediatrics 1983;72:375-83.

47.a* Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ, editors. Carbamazepine. Anticonvulsant. Fetal Risk Summary. In: Drugs in pregnancy and lactation. Baltimore: Williams & Wilkins, 1986:58/c-9c.

47.b Sillanpää M. Das klinische Profil von Carbamazepin Nutzen, Risiken und Optimierung der Therapie. In: Krämer G, Hopf HC, editors. Carbamazepin in der Neurologie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1987:92-106.

48. Sillanpää M. Carbamazepine. Pharmacology and clinical uses. Acta Neurol Scand 1981;64 Suppl 88:69-90,111-2,125-7,145-60.

49. AMA Drug Evaluations. Antiepileptic drugs. Chicago: American Medical Association, 1986:169-95.

50. Schmidt St, Greil W. Carbamazepin in der Behandlung psychiatrischer Erkrankungen. Uebersicht zum gegenwärtigen Stand der Forschung. Nervenarzt 1987;58:719-36.

Novartis CDS v2.1

Página 32


51.

Demisch K, Bellaire W, Stoll KD. Carbamazepin in der Prophylaxe rezidivierender affektiver Psychosen. In: Müller-Oerlinghausen B, Haas S, Stoll KD, editors. Carbamazepin in der Psychiatrie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1989:134-41.

52. Blank R. Carbamazepin und seine psychischen Wirkungen bei Kindern und Jugendlichen. In: Müller-Oerlinghausen B, Haas S, Stoll KD, editors. Carbamazepin in der Psychiatrie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1989:218-24.

53. Thompsom PJ, Trimble MR. Anticonvulsant drugs and cognitive functions. Epilepsia 1982;23:531-44.

54. Schmutz M, Klebs K, Mondadori C, Olpe HR. Das pharmakologische Profil des Carbamazepin. In: Krämer G, Hopf HC, editors. Carbamazepin in der Neurologie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1987:4-13.

55. Mikati MA, Browne TR, Collins JF. Time course of carbamazepine autoinduction. Neurology 1989;39:592-4.

56. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF, Smith DB, Delgado-Escueta AV, Browne TR, et al. Comparison of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone in partial and secondarily generalized tonic-clonic seizures. New Engl J Med 1985;313:145-51.

57. Callaghan N, Kenny RA, O’Neill B, Crowley M, Goggin T. A prospective study between carbamazepine, phenytoin and sodium valproate as monotherapy in previously untreated and recently diagnosed patients with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1985;8:639-44.

58. Chadwick D, Turnbull DM. The comparative efficacy of antiepileptic drugs for partial and tonic- clonic seizures. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1985;48:1073-7.

59. Gonçalves N. Carbamazepin bei affektiven Störungen unter besonderer Berücksichtigung manischer Syndrome. In: Müller-Oerlinghausen B, Haas S, Stoll KD, editors. Carbamazepin in der Psychiatrie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1989:95-9.

60. Stoll KD, Haas S. Der antimanische Effekt des Carbamazepins: Evaluation unter Bezug auf methodische Aspekte. In: Müller-Oerlinghausen B, Haas S, Stoll KD, editors. Carbamazepin in der Psychiatrie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1989:86-94.

61. Placidi GF, Lenzi A, Lazzerini F, Cassano GB, Akiskal HS. The comparative efficacy and safety of carbamazepine versus lithium, a randomized, double-blind 3-year trial in 83 patients. J Clin Psychiatry 1986;47:490-4.

62. G 32 883 – CR TEGRETOL Divitabs 200/400 mg. Clinical assessment. Report from Clinical Research, TL/DT 3, TL/DT 4. Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland. 20 Mar 87.

63. Blankenhorn V, Bülau P, Krämer G, Kreiten K, Stefan H. Tegretal 400 retard versus Tegretal 200 in der Behandlung schwerverlaufender partieller Epilepsien. Eine Einjahresstudie. In: Krämer G, Hopf HC, editors. Carbamazepin in der Neurologie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1987:254-8.

64. Ballenger JG. The use of anticonvulsants in manic-depressive illness. J Clin Psychiatry 1988;9:21-4.

65. Krämer G, Besser R, Schlander M. Carbamazepin: Nebenwirkungen und Toxizität. In: Müller- Oerlinghausen B, Haas S, Stoll KD, editors. Carbamazepin in der Psychiatrie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1989:233-43.

66. Does the rare possibility of detecting an incipient bone marrow depression in patients receiving carbamazepine for more than four months justify the expense hematological monitoring? International Drug Therapy Newsletter 1988;23:35.

Novartis CDS v2.1

Página 33


67.

Davies-Jones GAB. Anticonvulsants. Complications of anticonvulsant therapy as such. In: Dukes MNG, editor. Meyler's side effects of drugs 11th edition. Amsterdam: Elsevier, 1988: 120-36.

68. Verspohl EJ. Antiepileptika. In: Ammon HPT, editor. Arzneimittelneben- und -wechselwirkungen. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, 1986:399,407- 9,412,414-5.

69. Krämer G, Besser R, Theisohn M. Interaktionen von Carbamazepin mit anderen Medikamenten. In: Krämer G, Hopf HC, editors. Carbamazepin in der Neurologie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1987:70-90.

70. Eales L. Porphyria and the dangerous life-threatening drugs. S Afr Med J 1979;56:914.

71. Yeung Laiwah AAC, Raperort WG, Thompson GG, Macphee GJA, Philip MF, Moore MR, et al. Carbamazepine-induced non-hereditary acute porphyria. Lancet 1983;I:790-2.

72. Schmidt St, Greil W. Hinweise zur praktischen Durchführung einer Behandlung mit Carbamazepin. In: Müller-Oerlinghausen B, Haas S, Stoll KD, editors. Carbamazepin in der Psychiatrie. Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 1989:244-50.

73. Silverstein FS, Boxer L, Johnston MV. Hematological monitoring during therapy with carbamazepine in children. Ann Neurol 1983;13:685-6.

74. Trimble MR, Cull C. Children of school age: The influence of antiepileptic drugs on behavior and intellect. Epilepsia 1988;29 Suppl 3:15-9.

75. Porter RJ. How to initiate and maintaine carbamazepine therapy in children and adults. Epilepsia 1987;28 Suppl 3:S59-S63.

76. Neppe VM, Tucker GJ, Wilensky AJ. Introduction. Fundamentals of carbamazepine use in neuropsychiatry. J Clin Psychiatry 1988;49 Suppl 4:4-6.

77. Levy RH, Kerr BM. Clinical pharmacokinetics of carbamazepine. J Clin Psychiatry 1988;49 Suppl 4:58-61.

78. Trimble MR. Carbamazepine and mood: Evidence from patients with seizure disorders. J Clin Psychiatry 1988;49 Suppl 4:7-11.

79. Ippen H, Fuchs Th. Anästhesiologische Probleme bei induzierbaren Porphyrien. Krankenhausarzt 1984;57:1165-74.

80. G 32883 Tegretol. Single case file of spontaneous reports on adverse reactions. Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland. 29 Nov 92.

81. Davies-Jones GAB. Anticonvulsant drugs. In: Dukes MNG, Beeley L, editors. Side effects of drugs annual 12. Amsterdam: Elsevier, 1988:56-7.

82. Post RM, Kramlinger KG, Uhde WT. Carbamazepine-Lithium combination: clinical efficacy and side effects. Int Drug Ther News Lett 1987;22:5-8.

83. Joffe RT, Post RM, Uhde TW. Lack of pharmacokinetic interaction of carbamazepine with tranylcypromine. Arch Gen Psychiatry 185;42:738.

84. Terrence CF, Fromm G. Congestive heart failure during carbamazepine therapy. Ann Neurol 1980;8:200-1.

85. De Swert LF, Ceuppens JL, Teuwen D, Wijndaele L, Casaer P, Casteels-Van Daele M. Acute interstitial pneumonitis and carbamazepine therapy. Acta Paediatr Scand 1984;73:285-8.

Novartis CDS v2.1

Página 34


86.*

Shear NH, Spielberg STP. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome, in-vitro assessment of risk. J Clin Invest 1988;82:1826-32.

87. Snead OC, Hosey LC Exacerbation of seizures in children by carbamazepine. N Engl J Med 1985;313(15):916-21.

88. Horn CS, Ater SB, Hurst DL. Carbamazepine exacerbated epilepsy in children and adolescents. Pediatr Neurol 1986;2:340-45.

89. Franceschi M. Ciboddo G, Truci G, Borri A, Canal N. Fatal aplastic anemia in a patient treated with carbamazepine. Epilepsia 1985;29:582-3.

90. Pellock JM. Carbamazepine side effects in children and adults. Epilepsia 1987;28 Suppl 3:S64-S70.

91. Horowitz S, Patwardhan R, Marcus E. Hepatotoxic reactions associated with carbamazepine therapy. Epilepsia 1988;29:149-54.

92. Luoma PV, Myllylä VV, Hokkanen E. Relationship between plasma high-density lipoprotein cholesterol and anticonvulsant levels in epileptics. J. Cardiovasc Pharmacol 1982;4:1024-7.

93. O'Neill B, Callaghan N, Stapleton M, Molloy W. Serum elevation of high density lipoprotein (HDL) cholesterol in epileptic patients taking carbamazepine or phenytoin. Acta Neurol Scand 1982;65:104-9.

94. Heldenberg D, Harel S, Holtzman M, Levtow O, Tamir I. The effect of chronic anticonvulsant therapy on serum lipids and lipoproteins in epileptic children. Neurology 1983;33:510-3.

95. Hillebrand G, Castro LA, Van Scheidt W, Beukelmann D, Land W, Schmidt D. Valproate for epilepsy in renal transplant recipients receiving cyclosporine. Transplantation 1987;43:915- 6.

96. Lele P, Peterson P, Yang S, Jarell B, Burke JF. Cyclosporine and Tegretol - another drug

interaction abstract. Kidney Int 1985;27:344.

97. Cano JP, Bun H, Iliadis A, Dravet C, Roger J, Gastaut H. Influence of antiepileptic drugs on plasma levels of clobazam and des methylclobazam: application of research on relations between doses, plasma levels and clinical efficacy. In: Hindmarch I, Stonier PD, editors. Clobazam. Royal Society of Medicine International Congress Symposium Series No. 43. London: Academic Press 1981:169-74.

98. Levy RH, Lane EA, Guyot M, Brachet-Liermain A, Cenraud B, Loiseau P. Analysis of parent drug-metabolite relationship in the presence of an inducer. Application to the carbamazepine- clobazam interaction in normal man. Drug Metab Disposition 1983;11:286-92.

99. Lai AA, Levy RH, Cutler RE. Time-course of interaction between carbamazepine and clonazepam in normal man. Clin Pharmacol Ther 1978;24:316-23.

100. Tatro DS, editor. Drug interactions facts. St. Louis: JB Lippincott Company, 1988:176a,376,529,753.

101. Penry K, Dean JC. The scope and use of valproate in epilepsy. J Clin Psychiatry 1989;50 Suppl 3:17-22.

102. Bourgeois BFD. Pharmacologic interactions between valproate and other drugs. Am J Med. 1988;84 Suppl 1A:29-33.

103. Warren J, Benmann JD, Wannamaker BB, Levy RH. Kinetics of a carbamazepine- ethosuximide interaction. Clin Pharmacol Ther 1980;28:646-51.

104. Battino D, Cusi C, Franceschetti S, Moise A, Spina S, Avanzini G. Ethosuximide plasma concentrations: influence of age and associated concomitant therapy. Clin Pharmacokinet 1982;7:176-80.

Novartis CDS v2.1

Página 35


105.

Terzano MG, Salati MR, Gemignani F. Asterixis associated with carbamazepine. Acta Neurol Belg 1983;83:158-65.

106. Penttila O, Neuvonen PJ, Aho K, Lehtovaara R. Interaction between doxycycline and some antiepileptic drugs. BMJ 1974;2:470-2.

107. Kanter GL, Yerevanian BI, Ciccone JR. Case report of a possible interaction between neuroleptics and carbamazepine. Am J Psychiatry 1984;141:1101-2.

108. Yerevanian BI, Hodgman CH. A haloperidol-carbamazepine interaction in a patient with rapid- cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 1985;142:785-6.

109. Arana GW, Goff DC, Friedman H, Ornsteen M, Greenblatt DJ, Black B et al. Does carbamazepine-induced reduction of plasma haloperidol levels worsen psychotic symptoms? Am J Psychiatry 1986;143:650-1.

110. Tong TG, Pond SM, Kreek MJ, Jaffery NF, Benowitz NL. Phenytoin-induced methadone withdrawal. Ann Intern Med 1981;94:349-51.

111. Schmidt D. Effect of antiepileptic drugs on estrogen and progesterone metabolism and on oral contraception. In: Dam M, Gram L, Penry JK, editors. In: Advances in Epileptology. New York: Raven Press, 1981:423-31.

112. Mitchell EA, Dower JC, Green RJ. Interaction between carbamazepine and theophylline. N Z Med J 99, 69 f. (1986).

113. Rosenberry KD, Defusco CJ, Mansmann HC, McGeady SJ. Reduced theophylline half-life induced by carbamazepine therapy. J Pediatr 1983;102:472-4.

114. Kendall AG, Boivin M. Warfarin-carbamazepine interaction. Ann Intern Med 1981;94:280.

115. Ross JRY, Beeley L. Interaction between carbamazepine and warfarin. BMJ 1980;280:1415- 6.

116. Zielinski JJ, Haidukewych D. Dual effects of carbamazepine-phenytoin interaction. Ther Drug Monit 1987;9:21-3.

117. Zielinski JJ, Haidukewych D, Leheta BJ. Carbamazepine-phenytoin interaction: elevation of plasma phenytoin concentrations due to carbamazepine comedication. Ther Drug Monit 1985;7:51-3.

118. Egli M. Pharmakologische Ueberlegungen zur Mono- und Polytherapie. Interaktionen der Antiepileptika untereinander. In: Kruse R, editor. Epilepsie 84, Antiepileptische Mono- oder Polytherapie, Medizingeschichte. Reinbeck: Einhorn-Presse, 1985:44-9.

119. Dravet C, Mesdjian E, Cenraud B, Roger J. Interaction between carbamazepine and triacetyloleandomycin. Lancet 1977;I:810-1.

120. Mesdjian E, Dravet C, Cenraud B, Roger J. Carbamazepine intoxication due to triacetyloleandomycin administration in epileptic patients. Epilepsia 1980:21:489-96.

121. Friocourt P, Martin Ch. Quel est votre diagnostic. Concours Med 1988;110:1445-7.

122. Capewell S, Freestone S, Critchley JAJH, Pottage A. Reduced felodipine bioavailability in patients taking anticonvulsants. Lancet 1988/(ii), 480-2.

123. Forsythe WI, Owens JR, Toothill C. Effectiveness of acetazolamide in the treatment of carbamazepine-resistant epilepsy in children. Dev Med Child Neurol 1981;23:761-9.

124. McBride MC. Serum carbamazepine levels are increased by acetazolamide. Ann Neurol 1984;16:393.

Novartis CDS v2.1

Página 36


125.

Krämer G, Theisohn M, von Unruh GE, Eichelbaum M. Carbamazepine-danazol drug interaction: its mechanism examined by a stable isotope technique. Ther Drug Monit 1986;8:387-92.

126. Zielinski JJ, Lichten EM, Haiddukewych D. Clinically significant danazol-carbamazepine interaction. Ther Drug Monit 1987;9:24-7.

127. Hansten PD, Horn JR. Carbamazepine (Tegretol) – antidepressants, tricyclic. Drug Interact Newl 1988;8:35,U-17.

128. Lesser I. Carbamazepine and desipramine: a toxic reaction. J Clin.Psychiatry 1984;45:360.

129. Bourgeois BFD, Dodson WE, Ferrendelli JA. Interactions between primidone, carbamazepine, and nicotinamide. Neurology 1982;32:1122-6.

130. Besser R, Katzmann, Krämer G, Theisohn M. Nicotinamide is of no value as adjunct in

antiepileptic therapy in adults abstract. Hamburg: Epilepsy International Congress,1985.

131. Sandyk R. Carbamazepine and metoclopramide interaction: possible neurotoxicity. BMJ 1984;288:830.

132. Price WA, Zimmer B. Lithium-carbamazepine neurotoxicity in the elderly. J Am Geriatr Soc 1985;33:876-7.

133. Andrus PF. Lithium and carbamazepine. J Clin Psychiatry 1984;45:525.

134. Hansten PD, Horn JR, editors. Drug Interactions. Clinical significance of drug-drug interactions. Philadelphia: Lea & Febiger, 1989:7,78,121,122.

135. Soman M, Swenson C. A possible case of carbamazepine-induced pancreatitis. Drug Intell Clin Pharm 1985;19:925-7.

136. McKauge L, Tyrer JH, Eadie MJ. Factors influencing simultaneous concentrations of carbamazepine and its epoxide in plasma. Ther Drug Monit 1981;3:63-70.

137. Browne TR. Clinical pharmacology of antiepileptic drugs. In: Penry JK, Rakel RE, editors. Epilepsy: Diagnosis, management, quality of life. New York: Raven Press, 1986:22-7.

138. Schoeman JF, Elyas AA, Brett EM, Lacelles PT. Altered ratio of carbamazepine-10,11- epoxide/carbamazepine in plasma of children: evidence of anticonvulsant drug interaction. Dev Med Child Neurol 1984;26:749-55.

139. Johannessen SI, Strandjord RE, Munthe-Kaas AW. Lack of effect of clonazepam on serum levels of diphenylhydantoin, phenobarbital and carbamazepine. Acta Neurol Scand 1977;55:506-12.

140. Yassa R, Nastase Ch, Camille Y, Henderson M, Belzile L, Beland F. Carbamazepine, diuretics, and hyponatremia: A possible interaction. J Clin Psychiatry 1987;48:281-3.

141. Olivesi A. Modified elimination of prednisolone in epileptic patients on carbamazepine monotherapy, and in women using low-dose oral contraceptives. Biomed Pharmacother 1986;40:301-8.

142. Privitera M, Greden JF, Gardner RW, Ritchie J, Carroll BJ. Interference by carbamazepine with the dexamethasone suppression test. Biol Psychiatry 1982;17:611-20.

143. Roth S, Ebrahim ZY. Resistance to pancuronium in patients receiving carbamazepine. Anesthesiology 1987;66:691-3.

144. Marsden JR. Effect of isotretinoin on carbamazepine pharmacokinetics. Br J Dermatol 1988;119:4034.

145. Arana GW, Epstein S, Molloy M, Greenblatt DJ. Carbamazepine-induced reduction of plasma alprazolam concentrations:A clinical case report. J Clin Psychiatry 1988;49:448-9.

Novartis CDS v2.1

Página 37


146.

Graves NM, Fuerst RH, Cloyd JC, Brundage RC, Welty TE, Lepik IE. Progabide-induced changes in carbamazepine metabolism. Epilepsia 1988;29:775-80.

147. Wright JM, Stokes EF, Sweeney VP. Isoniazid-induced carbamazepine toxicity and vice versa. N Engl J Med 1982;307:1325-7.

148. Bhatt AD. Isoniazid-carbamazepine - a double drug interaction. Indian J Tuberc 1989;36:467.

149. Editorial. Carbamazepine update. Lancet 1989;ii:595-7.

150. Malcolm R, Ballenger JC, Sturgis ET, Anton R. Double-blind controlled trial comparing carbamazepine to oxazepam treatment of alcohol withdrawal. Am J Psychiatry 1989;146:617- 21.

151. Tegretol: overdosage. An Information on overdosage with Ciba-Geigy pharmaceuticals. Ciba- Geigy Ltd. Basle, Switzerland. Oct 88.

152. Morrow JI, Routledge PA. Poisoning by anticonvulsants. Adverse drug React.acute Poison.Revs 1989;8:97-109.

153. Hoefliger M. Vergiftungen mit Carbamazepine (TEGRETOL). Schweiz Apoth Ztg 1987;125:288-93.

154. Weaver D, Camfield P, Fraser A. Carbamazepine overdose: five episodes with clinical and pharmacological observations. Can J Neurol Sci 1987;14:248.

155. Hey O, Krämer G, Stoll KD. Carbamazepin bei Diabetes insipidus. In: Krämer G, Hopf HC, editors. Carbamazepin in der Neurologie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1987:202-9.

156. Dose M, Bremer DE, Raptis C, Weber M, Emrich HM. Akut antimanische Wirkung von Carbamazepin-Suspension. In: Müller-Oerlinghausen Bhaas S, Stoll KD, editors. Carbamazepin in der Psychiatrie. Stuttgart: Gorg Thieme Verlag, 1989:100-4.

157. Stoll KD, Bisson HE, Fischer E, Gammel G, Goncalves N, Kröber HL et al. Carbamazepine versus haloperidol in manic syndromes - First report of a multicentric study in germany. In: Shagass C, et al, editors. Biological psychiatry. Amsterdam: Elsevier, 1986:332-4.

158. Ulziel Y, Pomeranz A, Jedeikin R, Wolach B. Acute carbamazepine poisoning and hyponatremia. Child Nephrol Urol 1988-1989;9:87-9.

159. Hart RG, Easton DJ. Carbamazepine and hematological monitoring. Ann Neurol 1982;11:309-12.

160. Joffe RT, Post RM, Roy-Byrne PP, Uhde TW. Hematological effects of carbamazepine in patients with affective illness. Am J Psychiatry 1985;142:1196-9.

161. Henriksen O, Johannessen SI, Munthe-Kaas AW. How to use carbamazepine. In: Morselli PL, Pippenger CE, Penry JK, editors. Antiepileptic drug therapy in pediatrics. New York: Raven Press, 1983:237-43.

162. Herrick AL, McColl KEL, Moore MR, Brodie MJ, Adamson AR, Goldberg A. Acute intermittent porphyria in two patients on anticonvulsant therapy and with normal erythrocyte porphobilinogen deaminase activity. Br J Clin Pharmacol 1989;27:491-7.

163. Stoll KD, Krämer G, Berger A. Tegretal 400 retard bei Epilepsien: Ergebnisse einer Verbundstudie mit 473 Patienten. In: Krämer G, Hopf HC, editors. Carbamazepin in der Neurologie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag 1987:259-66.

164. Yates P, Stockdill G, McIntyre M. Hypersensitivity to carbamazepine presenting as pseudo- lymphoma. J Clin.Pathol 1986;39:1224-8.

Novartis CDS v2.1

Página 38


165.

Zagnoni PG, Belvedere O, Zaccara G, Muscas GC, Pisani F, Oteri G et al. Conventional vs. controlled-release carbamazepine: a multicentre, doubleblind, cross-over study. 18th

International Epilepsy Congress abstract. New Delhi: India, 1989.

166. Macphee GJA, McPhail EM, Butler E, Brodie MJ. Controlled evaluation of a supplementary dose of carbamazepine on psychomotor function in epileptic patients. Eur J Clin Pharmacol 1986;31:195-9.

167. Brodie MJ, McPhail E, Macphee GJA, Larkin JG, Gray JMB. Psychomotor impairment and anticonvulsant therapy in adult epileptic patients. Eur J Clin Pharmacol 1987;31:655-60.

168. Andrewes DG, Bullen JG, Tomlinson L, Elwes RDC, Reynolds EH. A comparative study of the cognitive effects of phenytoin and carbamazepine in new referrals with epilepsy. Epilepsia 1986;27:128-34.

169. Dodrill CB, Troupin AS. Psychotropic effects of carbamazepine in epilepsy: A double-blind comparison with phenytoin. Neurology 1977;27:1023-8.

170. O'Dougherty M, Wright FS, Cox S, Walson P. Carbamazepine plasma concentration. Relationship to cognitive impairment. Arch Neurol 1987;44:863-7.

171. Eeg-Olofsson O, Nilsson HL, Tonnby B, Arvidsson J, Grahn PA, Gylje H et al. Diurnal variation of carbamazepine and carbamazepine-10,11-epoxide in plasma and saliva in children with epilepsy: A comparison between conventional and slow-release formulations. J Child Neurol 1990;5:159-65.

172. Loiseau P, Duche B. Carbamazepine. Clinical use. In: Levy RH, Dreifuss FE, Mattson RH, Meldrum BS, Penry JK, editors. Antiepileptic drugs. New York: Raven Press, 1989:533-7.

173. Schmutz M. Tierexperimentelle Befunde zur Wirkung von Carbamazepin bei Alkoholentzug. In: Müller-Oerlinghausen B, Haas S, Stoll KD. Carbamazepin in der Psychiatrie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1989:53-7.

174. Olpe HR, Schmutz M. Carbamazepine (Tegretol) in psychiatric indications: recent findings on its mechanisms of action. In: Emrich H, Schiowy W, Silverstone T, editors. Carbamazepine and oxcarbazepine in psychiatry. Int Clin Psychopharmacol 1990;5 Suppl 1:9-13.

175. Tomson T, Ekberg R, Kihlstrand S, Kinnman J, Lund Hakan, Nielsen O et al. Reduced diurnal fluctuations in carbamazepine plasma concentration by the use of a slow-release formulation. Journal of Epilepsy 1989;2:97-101.

176. Loiseau P, Duche B. Carbamazepine. Clinical use. Psychotropic effects in patients with epilepsy. In: Levy RH, Dreifuss, Mattson RH, Meldrum BS, Penry JK, editors. Antiepileptic drugs. New York: Raven Press, 541-4.

177. Evans RW, Gualtieri TC. Carbamazepine: A neuropsychological and psychiatric profile. Clin.Neuropharmacol. 1985;8:221-41.

178. Gram L, Klosterskov Jensen P. Carbamazepine. Toxicity. In: Levy RH, Dreifuss FE, Mattson RH, Meldrum BS, Penry JK, editors. Antiepileptic drugs. New York: Raven Press, 1989:555- 65.

179. Hopf HC, Krämer G. Carbamazepin bei Neuralgien. In: Krämer G, Hopf HC, editors. Carbamazepin in der Neurologie. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1987:183-9.

References are no longer cited in the BPI text updated XXX 2005.

Novartis CDS v2.1

Página 39


References BDI Update 13 March 1991, amended 19 June 1991

180. Rosa FW. Spina bifidae in maternal carbamazepine exposure cohort data. Center for Drug Evaluation and Research / Food and Drug Administration. (Rockville, Maryland 20857).

181. Bod M. Teratogenic evaluation of anticonvulsants in a population based Hungarian material. Teratology 1089;40:277.

182. Jones KL. Teratogenic effects of carbamazepine. N Engl J Med 1989;321:1480-1.

183. G 32883 Tegretol: Spina bifida association with carbamazepine exposure during pregnancy - a review. Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland. Mar 91.

184. Simon LT, Hsu B, Adornato BT. Carbamazepine-induced aseptic meningitis. Ann Intern Med 1990;112:627-8.

185. Hilton E, Stroh EM. Aseptic meningitis associated with administration of carbamazepine. J Infect Dis 1989;159:363-4

186. Pearson HJ. Interaction of fluoxetine with carbamazepine. J Clin Psychiatry 1990;51:126.

187. Ciraulo DA, Shader RI. Fluoxetine drug-drug interactions. II J Clin Psychopharmacol 1990;10:213-7.

188. Milunsky A, Jick H, Jick SS, Bruell CL, MacLaughlin DS, Rothman KJ et al. Multivitamin-Folic acid supplementation in early pregnancy reduces the prevalence of neural tube defects. JAMA 1989;262:2847-52.

189. Biale Y, Lewenthal H. Effect of folic acid supplementation on congenital malformations due to anticonvulsive drugs. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1984;18:211-6.

190. Herranz JL, Armijo JA, Arteaga R. Clinical side effects of phenobarbital, primidone, phenytoin, carbamazepine, and valproate during monotherapy in children. Epilepsia 1988;29:794-804.

191. G 32883 Tegretol: Single case file of spontaneous reports on adverse reactions. Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland [data available upon request].

192. Ogawa Y, Kaneko S, Otani K, Fukushima Y. Serum folic acid levels in epileptic mothers and their relationship to congenital malformations. Epilepsy Res 1991;8:75-8.

193. Rosa FW. Spina bifida in infants of women treated with carbamazepine during pregnancy. N Engl J Med 1991;324:674-6.

194. Hobbins JC. Diagnosis and management of neutral-tube defects today. N Engl J Med 1991;324:690-1.

195. Mattson RH. General principles. Selection of antiepileptic drug therapy.In: Levy RH, Dreifuss FE, Mattson RH, Meldrum BS, Penry JK, editors. Antiepileptic drugs. New York: Raven Press, 1989:111-2.

196. Saunders M. Epilepsy im women of childbearing age. BMJ 1989;299:581.

197. Gillham RA, Williams N, Wiedmann KD, Butler E, Larkin JG, Brodie MJ. Cognitive function in adult epileptic patients established on anticonvulsant monotherapy. Epilepsy Res 1990;7:219-25.

198. Aman MG, Werry JS, Paxton JW, Turbott SH, Stewart AW. Effects of carbamazepine on psychomotor performance in children as a function of drug concentration, seizure type, and time of medication. Epilepsia 1990;31:51-60.

199. Seetharam MN, Pellock JM. Risk-benefit assessment of carbamazepine in children. Drug Safety 1991;6:148-58.

Novartis CDS v2.1

Página 40


References Tegretol Suppositories 18 November 1991

200. G 32 883, Carbamazepine, TEGRETOL. Bioavailability of carbamazepine (CBZ) from 200 mg suppositories in comparison to TEGRETOL 200 mg tablets ex Basle and ex Summit. Plasma concentrations of CBZ and CBZ-epoxide after a single 200 mg dose. Report CRB R 8/1989, Biopharmaceutical Research Center, Laboratoires Ciba-Geigy AS. Rueil-Malmaison, France. 02 Mar 89.

201. G 32 883, Carbamazepine, TEGRETOL. Substitution of TEGRETOL CR or TEGRETOL conventional tablets by carbamazepine suppository. Report B 75/1989, Pharmacological Chemistry, Pharma Research and Development, Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland. 03 Aug 89, amended 26 Mar 90.

202. G 32 883, Carbamazepine, TEGRETOL. Dose-kinetics proportionality study: TEGRETOL suppositories 100, 300 and 600 mg. Plasma concentration-time profiles of carbamazepine in six healthy volunteers after single application of one suppository each. Report B 29/1989, Pharmacological Chemistry, Pharma Research and Development, Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland. 29 Mar 89.

203. G 32 883, Carbamazepine, TEGRETOL. Open, within-patient comparative pharmacokinetic and tolerability trial of TEGRETOL suppositories vs. TEGRETOL conventional tablets in patients with epilepsy (Clinical Trial Plan No.: TS/EP 1) Report B 34/1991, Pharmacological Chemistry, Pharma Research and Development. Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland. 26 Apr 91.

204. 1) G 32 883, Carbamazepine, TEGRETOL. Open, within-patient comparative pharmacokinetic and tolerability trial of TEGRETOL suppositories vs. TEGRETOL CR tablets in patients with epilepsy (Clinical Trial Plan No.: TS/EP 5) Report B 36/1991, Pharmacological Chemistry, Pharma Research and Development, Ciba-Geigy Limited, Basle. 20 Aug 91.

205. 2) G 32 883, Carbamazepine, TEGRETOL. Open, within-patient comparative pharmacokinetic and tolerability trial of TEGRETOL suppositories vs. TEGRETOL CR tablets in children with epilepsy (Clinical Trial Plan No.: TS/EP 4) Report B 35/1991, Pharmacological Chemistry, Pharma Research and Development, Ciba-Geigy Limited, Basle. 29 July 91.

Newly added references BDI 09 December 1992

206. Kaufman DW, Kelly JP, Levy M, Shapiro S. The Drug Etiology of Agranulocytosis and Aplastic Anemia. Oxford: University Press, 1991.

207. Delgado-Escueta AV, Janz D. Consensus guidelines: Preconception counseling, management, and care of the pregnant woman with epilepsy.Neurology 1992;42 Suppl 5:149- 60.

Newly added references BPI 19 May 1998

208. Carter Snead C, Hosey LC. Exacerbation of seizures in children by carbamazepine. N Engl J Med 1985;313:916-921.

209. Rose FC, Johnson FN. Carbamazepine in the treatment of non-seizure disorders: trigeminal neuralgia, other painful disorders, and affective disorders. Rev Contemp Pharmacother 1997;8:123-143.

210. Klein E, Bental E, Lerer B, Belmaker RH. Carbamazepine and haloperidol vs placebo and haloperidol in excited psychoses. Arch Gen Psychiatry 1984;41:165-170.

211. Okuma T, Yamashita I, Takahashi T, Itoh H, Otsuki S, Wtanabe S, et al. A double-blind study of adjunctive carbamazepine versus placebo on excited states of schizophrenic and schizoaffective disorders. Acta Psychiatr Scand 1989;80:250-259.

Novartis CDS v2.1

Página 41


212.

Dose M, Emrich HM. Combined treatment of schizophrenic psychoses with haloperidol and carbamazepine: results of a controlled study and clinical experiences. Int Clin Psychopharmacol 1990;5(Suppl 1):35-42.

213. Brodie MJ, Johnson FN. Carbamazepine in the treatment of seizure disorders: Efficacy, pharmacokinetics and adverse event profile. Rev Contemp Pharmacother 1997;8:87-122.

214. Levy RH. Cytochrome P450 isozymes and antiepileptic drug interactions. Epilepsia 1995;36(Suppl. 5):S8-S13.

215. Willow M, Catterall WA. Inhibition of binding of [3H] batrachotoxinin A20--benzoate to sodium channels by the anticonvulsant drugs diphenylhydantoin and carbamazepine. Mol Pharmacol 1982;22:627-635.

216. Willow M, Gonoi T, Catterall WA. Voltage clamp analysis of the inhibitory actions of diphenylhydantoin and carbamazepine on voltage-sensitive sodium channels in neuroblastoma cells. Mol Pharmacol 1985;27:549-558.

217. Willow M, Kuenzel EA, Catterall WA. Inhibition of voltage-sensitive sodium channels in neuroblastoma cells and synaptosomes by anticonvulsant drugs diphenylhydantoin and carbamazepine. Mol Pharmacol 1983;25:228-234.

218. O’Griofa FM, Voris JC. Neuroleptic malignant syndrome associated with carbamazepine. Southern Medical Journal 1991;84(11):1378-1380.

219. Rosebush PI, Stewart TD, Gelenberg AJ. Twenty neuroleptic rechallenges after neuroleptic malignant syndrome in 15 patients. J Clin Psychiatry 1989;50(8):295-298.

220. Müller T, Becker T, Fritze J. Neuroleptic malignant syndrome after clozapine plus carbamazepine. The Lancet 1988;2:1500.

221. Forte A, Gallinaro L, Montesano G, Turano R, Bertagni A, Illuminati G. A possible case of carbamazepine induced pancreatitis. European Review for Medical and Pharmacological Sciences 1996.

222. Anttila VJ, Valtonen M. Carbamazepine-induced eosinophilic colitis. Epilepsia 1992;33(1):119- 121.

223. Yoshimura K, Kurashige T. A case of protein-losing gastroenteropathy probably induced by carbamazepine. Proc. 5th meeting Shoni Shinkei Gakkai Kenkyukai 23.07.94. Brain and Development 1995;27(1):60-62.

224. Parayannilam C, Guillot R, Fisch R, Kumar P. Hypersensitivity reactions to multiple antiepileptic drugs. Ann Allergy Asthma Immunol 1996;74(1):107.

225. Tateno A, et al. Three cases of partial epilepsy accompanied by hearing disorder during carbamazepine medication. Shonika Rinsho (Japanese Journal of Pediatrics) 1993;46(2):322- 326

226. Mabuchi K, Hayashi S, Nitta E, Takamori M. Auditory disturbance induced by carbamazepine administration in a patient with secondary generalized seizure. Rinsho Shinkeigaku (Clin Neurol) 1995;35(5):553-555.

227. Chaloupka V, Mitchell St, Muirhead R. Observation of a reversible, medication-induced change in pitch perception. J Accoust Soc Amer July 1994;96(1):145-149.

228. Pepper M. Analysis of Tegretol Database for Reports of “Pancreatitis, Overdose, and Neonatal withdrawal Syndrome” (11/10/1997).

Novartis CDS v2.1

Página 42


229.

Schmidt ST, Schmitz-Buhl M. Signs and symptoms of carbamazepine overdose. J Neurol 1995;242:169-173.

230. Gary NE, Byra WM, Eisinger RP. Carbamazepine poisoning: Treatment by hemoperfusion. Nephron 1981;27:202-203.

231. De Zeeuw RA, Westenberg HGM, Van der Kleijn E, Gimbrère JSF. An unusual case of carbamazepine poisoning with a near-fatal relapse after two days. Clin Toxicology 1979;14(3):263-269.

232. Fisher RS; Cysyk B. A fatal overdose of carbamazepine: Case report and review of literature. Clin Toxicology 1988;26(7):477-486.

233. Sethna M, Solomon G. Cedarbaum J, Kutt H. Successful treatment of massive carbamazepine overdose. Epilepsia 1989;30(1):71-73.

234. Debruille C, Robert H, Cottencin O, Regnaut N, Gignac C. Carbamazepine-fluvoxamine interaction: two case reports. J Pharm Clin 1994;13:128-130.

235. Bonnet P, Vandel S, Nezelof S, Sechter D, Bizouard P. Carbamazepine, fluvoxamine. Is there a pharmacokinetic interaction? Therapie 1992;47(2):165.

236. Martinelli V, Bocchetta A, Palmas AM, Del Zompo M. An interaction between carbamazepine and fluvoxamine. Br J Clin Pharmacol 1993;36:615-616..

237. Fritze J, Unsorg B, Lanczik M. Interaction between carbamazepine and fluvoxamine. Acta Psychiatr Scand 1991;84:583-584.

238. Cottencin O, Regnaut N, Thevenon-Gignac C, et al. Interaction carbamazépine-fluvoxamine. Conséquences sur le taux plasmatique de carbamazépine. Encephale 1995;21(2):141-145.

239 Bagli M, Rao ML, Sobanski T, Laux G. Influence of co-medication on fluvoxamine serum concentration in psychiatric inpatients. J Neurol Transm Gen Sect (A) 1995;102(3):III.

240. Wagner W, Vause EW. Fluvoxamine. A Review of Global Drug-Drug Interaction Data. Clin Pharmacokinet (NZ) 1995;29(suppl 1):26-32.

241. Lane RM. Pharmacokinetic drug interaction potential of selective serotonin reuptake inhibitors. Intl Clin Psychopharmacol 1996;11(suppl 5):31-61.

242. Keller Ashton A, Wolin RE. Nefazodone-Induced Carbamazepine Toxicity. Am J Psychiatry 1996;153(5):733.

243. Puzantian T, Shaw RJ. Nefazodone and Symptoms Suggesting Neurotoxicity: A Case Report. J Clin Psychiatry 1996;57(12):595.

244. Greene DS, Barbhaiya RH. Clinical Pharmacokinetics in Nefazodone. Clin Pharmacokinet Oct 1997;33(4):260-275

245. Davis R, Whittington R, Bryson HM. Nefazodone. A Review of its Pharmacology and Clinical Efficacy in the Management of Major Depression. Drugs 1997;53(4):608-636

246. Albani F, Riva R, Baruzzi A. Clarithromycin-Carbamazepine Interaction: A Case Report. Epilepsia 1993;34(1):161-162.

247. Tatum WO, Gonzalez MA. Carbamazepine toxicity in an epileptic induced by clarithromycin. Hospital Pharmacy 1994;29(1):45-46.

248. Amsden GW. Macrodiles versus azalides: A drug interaction update. Annals Pharmacother 1995;29:906-917.

249 Spina E, Arena D, Scordo MG, Fazio A, Pisani F, Perucca E. Elevation of plasma carbamazepine concentrations in patients with epilepsy. Ther Drug Monit 1997;19(5):535-538.

Novartis CDS v2.1

Página 43


250.

von Moltke LL, Greenblatt DJ, Duan SX, Harmatz JS, Shader RI. In Vitro Prediction of the Terfenadine-Ketoconazole Pharmacokinetic Interaction. J Clin Pharmacol 1994;34:1222-1227.

251. Hirschfeld S, Jarosinski P. Drug Interaction of Terfenadine and Carbamazepine. Ann Intern Med 1993;118(11):907-908.

252. Tennison MB, Greenwood RS, Miles MV. Methsuximide for intractable childhood seizures. Pediatrics 1991;87(2):186-189.

253. Browne TR, Feldman RG, Buchanan RA, et al. Methsuximide for complex partial seizures. Efficacy, toxicity, clinical pharmacology, and drug interactions. Neurology (USA) April 1983;33(4):414-418.

254. Norris AE, Dilsaver SC, Del Medico VJ. Carbamazepine treatment of psychosis. J psychosoc Nurs ment Hlth Serv Dec 1990;28(12):13-18.

255. Bachmann KA, Jauregui L. Use of single sample clearance estimates of cytochrome P450 substrates to characterize human hepatic CYP status in vivo. Xenobiotica 1993;23(3):307-315.

256. Neef C, de Voogd-van der Straaten I. An interaction between cytostatic and anticonvulsant drugs. Clin Pharmacol Ther Apr 1988;43(4):372-375.

257. Perez Nahum M, Weyl Ben Arush M, Robinson E. Reduced plasma carbamazepine level during chemotherapy in a child with malignant lymphoma. Acta Paediatr Scand 1990;79:873- 875.

258. Wagner ML, Remmel RP, Graves NM, Leppik IE. Effect of felbamate on carbamazepine and its major metabolities. Clin Pharmacol & Ther 1993;53(5):536-543.

259 Howard JR, Dix RK, Shumaker RC, Perhach JL. The Effect of Felbamate on Carbamazepine Pharmacokinetics. Epilepsia 1992;33(suppl 3):84-85.

260. Albani F, Theodore WH, Washington P. et al. Effect of Felbamate on Plasma Levels of Carbamazepine and Its Metabolites. Epilepsia 1991;32(1):130-132.

261. Wagner ML, Graves NM, Marienau K, Holmes GB, Remmel RP, Leppik IE. Discontinuation of Phenytoin and Carbamazepine in Patients Receiving Felbamate. Epilepsia 1991;32(3):398- 406.

262. Graves NM, Holmes GB, Fuerst RH, Leppik IE. Effect of Felbamate on Phenytoin and Carbamazepine Serum Concentrations. Epilepsia 1989;30(2):225-229.

263. Binnie CD, van Emde Boas W, Kasteleijn-Nolste-Trenite DGA, et al. Acute Effects of Lamotrigine (BW430C) in Persons with Epilepsy. Epilepsia 1986;27(3):248-254.

264. Eriksson AS, Hoppu K, Nergardh A, Boreus L. Pharmacokinetic Interactions Between Lamotrigine and Other Antiepileptic Drugs in Children with Intractable Epilepsy. Epilepsia 1996;37(8):769-773.

265. Kaneko T, Hayashimoto A, Niwayama H, Fukushima Y. Effects of zonisamide on serum levels of phenytoin and carbamazepine. Tenkan Kenkyu (J Japan Epilepsy Soc) (J) 1993;11:31.

266. Abo J, Miura H, Takanashi S, et al. Drug interaction between zonisamide and carbamazepine: a pharmacokinetic study in children with cryptogenic localization-related epilepsies. Epilepsia (USA) 1995;36(suppl 3):S162.

267. Ojemann LM, Shastri RA, Wilensky AJ, et al. Comparative pharmacokinetics of zonisamide (Cl-912) in epileptic patients on carbamazepine or phenytoin monotherapy. Ther Drug Monit 1986;8(3)293-296

Novartis CDS v2.1

Página 44


268.

Ijiri Y, Oi K, Suzuki K, Fukuoka E, Yoshinari S. Interactions of zoniasmide and other drugs. TDM Kenkyu (Jap J ther Drug Monit) (J) 1993;10(1):51-56

269. Mengel H. Tiagabine. Epilepsia 1994;35(suppl 5):S81-S84

270. Natsch St, Hekster YA, Keyser A, Deckers CLP, Meinardi H, Renier WO. Newer anticonvulsant drugs. Role of pharmacology, drug interactions and adverse reactions in drug choice. Drug Safety 1997;17(4):228-240.

271. Doose DR, Walker SA, Sachdeo R, Kramer LD, Nayak RK. Steady-state pharmacokinetics of Tegretol® (Carbamazepine) and Topamax™ (topiramate) in patients with epilepsy on monotherapy, and during combination therapy. Epilepsia 1994;35(suppl 8):54.

272. Sachdeo RC, Sachdeo SK, Walker SA, Kramer LD, Nayak RK, Doose DR. Steady-State Pharmacokinetics of Topiramate and Carbamazepine in Patients with Epilepsy During Monotherapy and Concomitant Therapy. Epilepsia 1996;37(8):774-780.

273. Jerling M. Kinetic interactions between amitriptyline/nortriptyline and other drugs in the light of the CYP2D6-dependence. A population study. Ther Drug Monit 1993;15(2):142-143.

274. Jerling M, Bertilsson L, Sjöqvist F. The use of therapeutic drug monitoring data to document kinetic drug interactions: an example with amitriptyline and nortriptyline. Ther Drug Monit 1994;16(1):1-12

275. Leinonen E, Lillsunde P, Laukkanen V, Ylitalo P. Effects of carbamazepine on serum antidepressant concentrations in psychiatric patients. J Clin Psychopharmacol 1991;11(5):313- 318.

276. Brøsen K, Kragh-Sørensen P. Concomitant intake of nortriptyline and carbamazepine. Ther Drug Monit 1993;15(3):258-260

277. Ketter TA, Flockart DA, Post RM, Denicoff K, Pazzaglia PJ, Marangell LB, George MS, Callahan AM. The emerging role of cytochrome P450 3A in psychopharmacology. J Clin Psychopharmacol. 1995; 15(6): 387-398

278. De la Fuente JM, Mendlewicz J. Carbamazepine addition in tricyclic antidepressant-resistant unipolar depression. Biol Psychiat 1992;32(4):369-3.

279. Gerson GR, Jones RB, Luscombe DK. Studies on the concomitant use of carbamazepine and clomipramine for the relief of post-herpetic neuralgia. Postgrad Med J 1977;53(suppl 4):104- 109.

280. Raitasuo V, Lehtovaara R, Huttunen MO. Carbamazepine and Plasma Levels of Clozapine. Am J Psychiatry 1993;150(1):169.

281. Tiihonen J, Vartiainen H, Hakola P. Carbamazepine-induced changes in plasma levels of neuroleptics. pharmacopsychiatry 1995;28(1):26-28.

282. Jerling M, Lindström L, Bondesson U, Bertilsson L. Fluvoxamine Inhibition and carbamazepine induction of the metabolism of clozapine: evidence from a therapeutic drug monitoring service. Ther Drug Monit 1994;16(4):368-374.

283. Prescott LF, Critchley JAJH, Balali-Mood M, Pentland B. Effects of microsomal enzyme induction on paracetamol metabolism in man. Br J Clin Pharmacol 1981;12:149-153.

284. Miners JO, Attwood J, Birkett DJ. Determinants of acetaminophen metabolism: effect of inducers and inhibitors of drug metabolism on acetaminophen's metabolic pathways. Clin Pharmacol Ther 1984a;35:480-486

285. Perucca E, Richens A. Paracetamol disposition in normal subjects and in patients treated with antiepileptic drugs. Brit J Clin Pharmacol 1979;7(2):201-206.

Novartis CDS v2.1

Página 45


286.

Neuvonen PJ, Lehtovaara R, Bardy A, Elomaa E. Antipyretic analgesics in patients on antiepileptic drug therapy. Eur J Clin Pharmacol 1979;15(4):263-268.

287. Commission on Classification and Terminology, International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981; 22:489-501.

288. Roujeau J.C., Stern R.S. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Eng J Med 1994; 331:1272-1285.

289. Roujeau J.C., Kelly J.P., Naldi L., Rzany B., Stern R.S. et al. Medication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. N Eng J Med 1995; 1600-1607.

290. Askmark H., Wiholm B.E. Epdiemiology of adverse reactions to carbamazepine as seen in a spontaneous reporting system. Acta Neurol Scand 1990; 81:131-140.

291. Tennis P., Stern S. Risk of serious cutaneous disorders after initiation of use of phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate: a record linkage study. Neurology 1997.

292. Mattson RH. Carbamazepine. In: Engel J, Jr., Pedley TA, editors. Epilepsy. A comprehensive textbook. New York, Lippincott-Raven, Volume II:1491-1502

Newly added reference BPI amendment 17 December 2001

293. Tegretol/Carbamazepine. Safety Assessment. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 16 Nov 01.

Newly added references BPI update 05 May 2006

294. Schiller H, Marbach P (2006) Comprehensive Pharmacokinetics Evaluation. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 27 Apr 2006.

295. Michel C (2006) Comprehensive Medical Safety Evaluation. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 27 Apr 2006.

296. Sturm Y (2006) Clinical Expert Statement. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 27 Apr 2006.

Newly added references BPI amendment 19-Jun-07

297. [Camisasca R, Souppart C (2007)] Tegretol. Clinical safety statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) – Drug-drug interactions with paroxetine and levetiracetam. Section 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 08-May-2007.

298. [Camisasca R (2007)] Tegretol. Clinical safety statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) – Hypogammaglobulinaemia. Section 4.8 Undesirable effects. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 08-May-2007.

299.* [Camisasca R, Meyer J, Cid J (2007)] Tegretol. Clinical safety statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) – Stevens Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in Asian countries. Section 4.4 Special warnings and precautions for use. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 08-May-2007.

3) *Ref. 299 has been superseded by Ref. 300

Novartis CDS v2.1

Página 46


Newly added references BPI amendment 14-Dec-07

*300. [Camisasca R, Meyer J, Cid J (2007)] Tegretol. Clinical expert statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) – Stevens Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in Asian countries. Section 4.4 Special warnings and precautions for use. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 4-Dec-07.

301. [Camisasca R, Souppart C (2007)] Tegretol. Clinical safety statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) – Drug-drug interactions Section 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 4-Dec-07.

302. [Camisasca R (2007)] Tegretol. Clinical safety statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) – Hirsutism. Section 4.8 Undesirable effects. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 4-Dec-07.

303. [Pisani F, Narbone MC, Fazio A, et al (1984)] Effect of viloxazine on serum carbamazepine levels in epileptic patients. Epilepsia;25(4)482-485

304. [Pisani F, Fazi A, Oteri G et al. (1986)] Carbamazepine-viloxazine interaction in patients with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psych;49:1142-1145

Newly added references BPI amendment 27-Nov-08

305. Tegretol. Clinical safety statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) – Suicidal ideation and behaviour. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 28-Oct-08

Newly added references BPI amendment 17-Aug-09

306. Tegretol. Clinical safety statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) – Drug drug interaction. Section 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 21-Jul-09

307. Tegretol. Clinical safety statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) – VBDS. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 21-Jul-09

Newly added references - BPI amendment 08-Sep-2011

308 Tegretol. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – DRESS, AGEP and Interactions: tacrolimus, cyclophosphamide, lapatinib and aripiprazole. Novartis. 11-Aug-2011

309 Tegretol. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Carbamazepine induced severe cutaneous adverse drug reaction in relation with HLA-A*3101. Novartis. 11-Aug-2011

310 Tegretol. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) Product Information – Clinical Pharmacology and Interactions. Novartis. 11-Aug-2011

Newly added references - CDS update 21-Mar-2013

311 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Indication and dosage and administration. Novartis. 26-Feb-2013

312 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Safety topics (Warnings and precautions, adverse drug reactions, women of child bearing potential, pregnancy, breast-feeding, overdose). Novartis. 26-Feb-2013

Novartis CDS v2.1

Página 47


313

2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Clinical pharmacology and interactions. Novartis. 26-Feb-2013

314 2.4 Nonclinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Non-clinical safety data. Novartis. 26-Feb-2013.

Newly added references - CDS update and Amendment (bundling) 30-Jun-2017

315 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Safety sections- Adverse drug reactions, Warning and precautions and Interactions (Fall, cross-hypersensitivity to aromatic antiepileptic drugs, drug-drug interaction with eslicarbazepine). Novartis. 30-May-2017

316 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Safety sections Interaction (DDI with direct acting oral anti-coagulants). Novartis. 08-Jun-2017

CDS history table

Vers ion

Effective date

GLC/PSB approval

date

SLC Tracking No.

Section keyword Refs. Author(s) GLM/GPRD/G PRM

1.0 21-Mar-

2013

26-Feb-

2013

2013-

PSB/GLC-

0609-s

Changes made to following

sections:

Dosage and administration

Warnings and precautions

Adverse drug reactions

Women of child-bearing

potential, pregnancy,

breast-feeding and fertility

Interactions

Overdosage

Non-clinical safety data

311

312

313

314

Eric

Randolph

2.0

11-Jul-

2017

(Bundle

d both

changes)

30-May-

2017 2017-

PSB/GLC-

0883-s

(to facilitate

the CDS

dispatch,

tracking

number

assigned

2017-

PSB/GLC-

0888-s for

Section 6 Warnings and

precautions

Hypersensitivity

Cross-hypersensitivity with

other aromatic antiepileptics

(primidone and phenobarbital)

Addition of warning for

“Fall”

Section 7 Adverse drug

reactions

315 Raghuram

Akinapelli

Novartis CDS v2.1

Página 48


Vers ion

Effective date

GLC/PSB approval

date

SLC Tracking No.

Section keyword Refs. Author(s) GLM/GPRD/G PRM

DDIs with

oral- anticoagulant

s was pruned)

Addition of new PT Fall

Section 8 Interactions

Addition of DDI with

eslicarbazepine to existing

AEDs

2.1 08-Jun-

2017

Section Interactions

Addition of DDIs with new

oral anti-coagulants

(rivaroxaban, dabigatran,

apixaban, edoxaban)

316 Raghuram

Akinapelli

monografía te · novartis monografía terapéutica página 6 11 de julio de 2017 tegretol ....

Documents