Dr. Marcelo KauffmanConsultorio y Laboratorio de Neurogenética

Centro Universitario Dr. JM Ramos MejíaIBCN Eduardo de Robertis. Facultad de Medicina. UBA-

CONICET

Neurogenética como subespecialidad emergente en Latinoamérica

XIX Curso Internacional de NeurocienciasLima-Perú

La Neurogenética es un área, dentro de la Neurología, que se ocupa de los trastornos hereditarios del sistema nervioso y enfermedades neurológicas con predisposición genética

Aunque cada una de estas enfermedades es individualmente poco frecuente o rara, conjuntamente constituyen un gran número de trastornos (y consultas), entre los que se encuentran la enfermedad de Parkinson familiar, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Steinert y otras distrofias musculares, las formas hereditarias de demencia y los trastornos mitocondriales

Afecta tanto a sujetos adultos

como a pacientes

pediátricos

DE QUÉ HABLAMOS CUANDO HABLAMOS DE NEUROGENÉTICA

(dirigida por)

Neurogenetista Clínico

Subespecialidades Neurológicas

Departamento de Psiquiatría Laboratorio de

Neurogenética

Laboratorio de Bioquímica Clínica

Estudios por Imágenes de Alta

Resolución

Estudios ElectrofisiológicosVideo-oculografías

Evaluaciones Neuropsicológicas

Departamento de Neurorehabilitación

TRABAJO INTERDISCIPLINARIO, INSTITUCIONAL, MULTIPLICADOR DE RECURSOS

CLINICA DE NEUROGENETICA

Enfoque Diagnóstico y Terapéutico personalizado

Subespecialidades Neurológicas

Departamento de Psiquiatría

(dirigida por)

Neurogenetista Clínico

CLINICA DE NEUROGENETICA

Laboratorio de Neurogenética

Estudios por Imágenes de

Alta Resolución

Estudios Electro-

fisiológicosVideo-

oculografías

Evaluaciones Neuro-

psicológicas

Departamento de Neurorehabilitación

TRABAJO INTERDISCIPLINARIO, INSTITUCIONAL, MULTIPLICADOR DE RECURSOS

QUÉ OTRAS CLÍNICAS DE NEUROGENÉTICA EXISTEN?

UNIVERSITY OF WASHINGTON

YALE UNIVERSITY

MASS GENERAL

CLÍNICA LAS CONDES

Servicio de Neurogenética del Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas

HOSPITAL JM RAMOS MEJIA

QUÉ OTRAS CLÍNICAS DE NEUROGENÉTICA EXISTEN?

Consultorio y Laboratorio de Neurogenética Hospital JM Ramos Mejia

• El reconocimiento y el diagnóstico molecular de estos trastornos parece haber sido más dificultoso en nuestro país.

• No más de una decena de reportes de trastornos neurogenéticos caracterizados molecularmente han sido publicados en los últimos 5 años en revistas biomédicas por autores argentinos.

• Una figura similar puede extraerse si se revisan las más de mil comunicaciones realizadas a los últimos 5 congresos argentinos de la especialidad y nota también que no más de una decena de reportes corresponden a desordenes neurogenéticos con caracterización molecular.

• Distintas razones pueden esgrimirse para explicar esta situación, de ellas creemos que el costo del diagnóstico molecular en servicios comerciales y la falta de sistematización en el estudio de estos pacientes pueden dar cuenta de los resultados obtenidos localmente.

Consultorio y Laboratorio de Neurogenética Hospital JM Ramos Mejia

• Fueron seleccionados prospectivamente dos grupos de pacientes que recibieron atención regular en el consultorio desde Mayo del 2008 hasta Junio del 2012.

• En total se incluyeron 209 pacientes, que se dividieron según la presencia de Ataxia como principal motivo de consulta

Consultorio y Laboratorio de neurogenética Hospital JM Ramos Mejia

• La atención sistematizada y operacionalizada en el consultorio, junto a la realización de pruebas moleculares en el laboratorio permitió una alta eficiencia confirmatoria diagnóstica (muchos de ellos inéditos en nuestro medio) en 61 pacientes, lo que representa una tasa de éxito diagnóstico global aproximada del 30%.

• Si se limita el análisis a la población de pacientes en los que efectivamente pudieron realizarse pruebas moleculares por disponer de estas en nuestro laboratorio, la tasa de éxito se eleva al 41% (58 diagnósticos confirmados en 140 pacientes estudiados).

Caso 1. Urgencias Neurogenéticas. Aporte del Diagnóstico Molecular en la

Debilidad Muscular Aguda.

Paciente de 64 años con antecedentes de ptosis palpebral bilateral de más de 10 años de evolución que

en el postoperatorio inmediato del implante de un marcapasos por un bloqueo aurículo-ventricular

instaló un cuadro de debilidad muscular aguda junto a oftalmoplejía y diplejía facial. Ante un

diagnóstico inicial de crisis miasténica se trató con neostigmina y plasmaferesis sin mejoría de la

sintomatología en otro centro hospitalario. El interrogatorio dirigido a su familia reveló el antecedente de

ptosis, oftalmoparesia, debilidad muscular y muerte súbita en madre, hermana y sobrina del paciente por lo

que se realizó biopsia de músculo que resultó confirmatoria de la nueva sospecha diagnóstica de

Oftalmoplejia Crónica Externa Progresiva por enfermedad mitocondrial. Los estudios moleculares

no mostraron alteraciones en la secuencia ni estructura del genoma mitocondrial, pero sí revelaron la

presencia de una mutación previamente descripta (NM_021830.4; c.1433T>G; p.F478C ) en

el exón 2 del gen C10orf2 (Twinkle) confirmando el diagnóstico clínico-patológico-molecular de

Oftalmoplejía Crónica Externa Progresiva Autosómica Dominante probablemente

reagudizada por uso de anéstesicos.

Caso 2. Certidumbre Diagnóstica. Aporte del Diagnóstico Molecular en las

Leucoencefalopatías.

Mujer de 25 años, sin antecedentes familiares relevantes, que fue traída a la consulta para el estudio de un

desorden caracterizado por la presentación de déficits neurológicos recurrentes desencadenados por eventos

traumáticos desde los 5 años de edad. Durante las dos décadas que mediaron entre el inicio de la sintomatología y el

diagnóstico confirmatorio molecular se sucedieron eventos de no más de una semana de evolución y que incluyeron

como sintomatología ataxia, déficits motores focales y crisis comiciales. El examen neurológico mostraba hemianopsia

homónima izquierda, hemiparesia izquierda junto a signos de disfunción piramidal difusa. Los hallazgos de las IRM

de encéfalo donde se evidenciaban alteraciones difusas de la sustancia blanca con áreas cavitadas a nivel frontal

izquierdo y adelgazamiento del cuerpo calloso permitieron la sospecha diagnóstica de la entidad ataxia

infantil con hipomielinización central o vanishing white matter disease. La secuenciación

del gen EIF2B5 mostró el hallazgo de dos nuevas mutaciones: (NM_003907.2; c.1032C>T; p.R344X

y c.1012A>G; p.H337R), lográndose la resolución diagnóstica de este trastorno.

Caso 3. Nuevos Viejos Desordenes. Aporte del Diagnóstico Molecular en los

Trastornos del Movimiento.

Mujer de 86 años, sin antecedentes patológicos ni antecedentes familiares relevantes que instaló

progresivamente desde los 82 años movimientos bruscos involuntarios no estereotipados en

miembros superiores e inferiores. Estos aumentaron insidiosamente en frecuencia, intensidad y

extensión de afectación. Su examen neurológico arrojaba como datos destacables un compromiso

cognitivo severo, disfunción piramidal difusa y presencia de movimientos de tipo coreico en cara,

región cervical, miembros superiores e inferiores. Los estudios complementarios que incluían TC de

cerebro, evaluación de las hormonas tiroideas y búsqueda de acantocitosis no resultaron informativos de

anormalidad. En cambio, la búsqueda de expansiones anormales en la secuencia de Huntingtina mostró

que uno de los alelos correspondía a 32 repeticiones, mientras que el restante correspondía a 20

repeticiones. Estos resultados se confirmaron en una segunda muestra tomada y analizada

independientemente. En consecuencia, se interpretó el cuadro sintomático como una enfermedad

de Huntington de inicio tardío por una expansión de CAG en el rango

inestable o intermedio.

Caso 4. Nuevas Tecnologías Diagnósticas. Aporte del Diagnóstico Molecular en las

Epilepsias.

Mujer de 54 años con diagnóstico de Epilepsia no respondedora al tratamiento farmacológico desde los 21 años de

edad y con evidencia en las IRM de múltiples imágenes nodulares subependimarias isointensas con la sustancia gris

en contacto con el epéndimo de ambos ventrículos laterales características de las Heterotopías Nodulares

Periventriculares. La paciente carecía de antecedentes personales o familiares relevantes para su cuadro nosológico.

Ante este diagnóstico clínico-imagenológico se decidió investigar la secuencia del gen Filamina A. Debido a la extensión de

FLNA, 48 exones, se decidió explorar la utilidad de nuevas tecnologías de pirosecuenciación masiva que permiten la

obtención de grandes fragmentos de secuencia nucleotídica de una manera más efectiva. Este análisis permitió individualizar

la mutación c.C4543T; p.R1515X en FLNA como etiopatogénica de esta epilepsia no respondedora al tratamiento

farmacológico

Debilidad Muscular

Intolerancia al Ejercicio

• Disfunción Cerebelosa

• Disfunción de Tronco

Epilepsia MioclónicaMioclonías

E

Episodios Stroke Like

Ceguera Cortical

16569 pb

Estudios Moleculares

Músculo3243 A>G

Sangre

• 121345 reads (40 MB) mapeaban a la secuencia de mitDNA

• Cobertura promedio > 300x

• 35 variantes con alta confianza de exactitud

"Lisa's Wedding" is the 19th episode of The Simpsons' sixth season, which originally aired March 19, 1995. The plot focuses around Lisa visiting a carnival fortune teller and learning about her future love. It was written by Greg Daniels and directed by Jim Reardon. Mandy Patinkin guest stars as Hugh Parkfield and Phil Hartman guest stars as Troy McClure.[1][3] The episode won an Emmy Award in 1995 for Primetime Emmy Award for Outstanding Animated Program, becoming the third episode of The Simpsons to win the award.[4][5]

http://en.wikipedia.org/wiki/Lisa's_Wedding

MEDICINA GENÓMICA

FARMACOGENÓMICA

Moore's law describes a long-term trend in the history of computing hardware. The number of transistors that can be placed inexpensively on an integrated circuit has doubled approximately every two years. The trend has continued for more than half a century and is not expected to stop until 2015 or later.

Volume 467 Number 7319 pp1005-114628 October 2010

??

SECUENCIACIÓN MASIVA Y EL EXOMA HUMANO

HA DEMOSTRADO SER ÚTIL EN LA IDENTIFICACIÓN DE GENES CAUSANTES DE ENFERMEDADES RARAS

BRINDA BUENA COBERTURA DE LA MAYOR PARTE DEL GENOMA QUE CODIFICA PARA PROTEÍNAS

EL ANÁLISIS SE BASA EN ASOCIACIÓN Y SEGREGACIÓN

ES COSTO EFECTIVO EN LA IDENTIFICACIÓN DE GENES YA CONOCIDOS

EBI

SINDROME DE PANAYIOTOPOULOS

ROLÁNDICA

Occipital tipo Gastaut

OVERLAPPING

GENOMICAPPROACH

Las Epilepsias Focales Benignas de la Infancia (EBI) representan los síndromes epilépticos más prevalentes en la población pediátrica

PACIENTES Y PROCEDIMIENTOS DIAGNÓSTICOS EFECTUADOS

EEG + RMN+

ESTUDIOS MOLECULARES. SECUENCIACIÓN COMPLETA DEL EXOMA HUMANO

ADN

ILLUMINA BIBLIOTECA

PCR

NIMBLEGEN V3

EXOMA ILLUMINA Hiseq 2000

ANÁLISIS BIOINFORMÁTICO. IDENTIFICACIÓN DE VARIANTES CANDIDATAS

ALINEACIÓNBWA

SNV - INDELS PICARD - SAMTOOLS

CARACTERIZACIÓN DE VARIANTESANNOVAR

FILTRADO E IDENTIFICACIÓN

CONFIRMACIÓN POR SANGER

RESULTADOS

SNV e InDels comparado

Hg19

Codificante o Regulación Splicing?

Repercusión funcional?

Localizadas en

Segmentos Duplicados?

Frecuencia Poblacional

< 5%?

No en dbSNP 130?

Consistente con un Modelo

de Herencia Recesivo?

Frecuencia Poblacional

<5% en 5400 exomas?

Predicción Patogenicidad

Bioinformática?

Segregación Familiar y

Consistencia Mendeliana

Gen/es Candidato/s

RESULTADOS

18

(MM)

17 12

(AM)

10

(JM)

4 18m19

(TM)

GG GG GG GG

GA GA

GA

ASíndrome de Panayiotopoulos

Epilepsia no clasificada

Criterios incompletospara Síndrome de Panayiotopoulos

Fragmento de Secuencias por Sanger del gen ??? donde se observa la mutación identificada en homocigosis en los sujetos enfermos y heterocigosis en padres y hermana sana

2003 2004 2005… 2012

CUADRO LENTAMENTE PROGRESIVO

ATAXIANISTAGMUS

CASO CLÍNICO:

PACIENTE DE 23 AÑOS

RETRASO EN EL DESARROLLO PUBERAL

PROBLEMAS DE APRENDIZAJE

TORPEZA MOTORA Y LEVE INCORDINACIÓN

2011

ESTUDIOS NEUROMETABÓLICOSHALLAZGOS DE LABORATORIO

2003 - 2004

SE SOSPECHA LEUCODISTROFIA….

DIAGNÓSTICO NO CONCLUYENTE

LH

FSH

ARILSULFATASA A EN LEUCOCITOS

PACIENTE0,14 nm/min/mgProt VN: 0,40-2

PADRE 0,33 nm/min/mgProt

MADRE0,27 nm/min/mgProt

Excreción Urinaria de Sulfátidos Normal

ECOGRAFÍA GINECOLÓGICA

HIPOGONADISMO

PSEUDODEFICIENCIA? Portadora de Deiciencia de Arilsulfatasa sintomática?

Adrenoleukodystrophy X-Linked (ALD)Sjogren-Larssen SyndromeMetachromatic Leukodystrophy (MLD)Canavan DiseaseCraniometaphysical Dysplasia with LeukoencephalopathyAutosomal Dominant Diffuse Leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids (HDLS)Cerebrotendinous Xanthomatosis (CTX)Childhood Ataxia with diffuse CNS Hypomyelination (CACH or Vanishing White Matter Disease)Globoid Cell Leukodystrophy (Krabbe Disease)Alexander DiseaseAdult-onset Autosomal Dominant Leukodystrophy (ADLD)Megalencephalic Leukodystrophy with subcortical Cysts (MLC)Cerebral Autosomal Dominant Arteropathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL)Deficiencia de PDCZellweger Spectrum: Zellweger Syndrome, Neonatal Adrenoleukodystrophy, and Infantile Refsum DiseaseRefsum DiseasePelizaeus Merzbacher Disease (X-linked spastic paraplegia)Hypomyelination, Hypogonadotropic, Hypogonadism and Hypodontia (4H Syndrome)Saposin A deficiencyCystic Leukoencephalopathy with RNASET2Lipomembranous Osteodysplasia with Leukodystrophy (Nasu Disease)Aicardi-Goutieres SyndromeLeukodystrophy, hypomyelinating, 3tricodistrofiacockyaneSallaFucosidosisLeukoencephalopathy with thalamus and brainstem involvement and high lactate 'LTBL'

ALTO GRADO DE HETEROGENEIDAD CLÍNICA Y GENÉTICA

ABCD1ALDH3A2ARSAASPABRAF, MEK1, MEK2CSF1RCYP27A1EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4, EIF2B5

GALCGFAPLMNB1MLC1, HEPACAMNOTCH3

PCPEX1, PXMP3 (PEX2), PEX3, PEX5, PEX6, PEX10, PEX12, PEX13, PEX14, PEX16, PEX19, PEX26PHYH, PEX7PLP1, SLC16A2, FAM126A, GJC2, HSPD1, PRPS1, SOX10POLR3A, POLR3BPSAPRNASET2TREM2, TYROBPTREX1, SAMHD1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2CAIMP1ERCC3, GTF2H5, ERCC2ERCC6, ERCC8SLC17A5FUCA1EARS2, DARS2

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES GENES CANDIDATOS

APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA DESDE LA GENÓMICA

HIPÓTESIS DE DIAGNÓSTICO

GENES CANDIDATOS

EXOME SEQUENCING

ANÁLISIS EXÓMICO

MUTACIÓN CAUSAL

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALESSEGÚN CLÍNICA Y MÉTODOS COMPLEMENTARIOS

LISTA Y PRIORIZACIÓN

1-BUSCA DE VARIANTES PATOGÉNICAS EN GENES CANDIDATOS2- MUTACIONES EN OTROS GENES

CONOCIDA O NO

ESTUDIOS MOLECULARES. SECUENCIACIÓN COMPLETA DEL EXOMA HUMANO

ADN

ILLUMINA BIBLIOTECA

PCR

TruSeq

EXOMA ILLUMINA Hiseq 2000

54

55

ANÁLISIS BIOINFORMÁTICO. IDENTIFICACIÓN DE VARIANTES CANDIDATAS

ALINEACIÓNBWA

SNV - INDELS PICARD - SAMTOOLS

CARACTERIZACIÓN DE VARIANTESANNOVAR

FILTRADO E IDENTIFICACIÓN

CONFIRMACIÓN POR SANGER

APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA DESDE LA GENÓMICA

HIPÓTESIS DE DIAGNÓSTICO

GENES CANDIDATOS

EXOME SEQUENCING

ANÁLISIS EXÓMICO

MUTACIÓN CAUSAL

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALESSEGÚN CLÍNICA Y MÉTODOS COMPLEMENTARIOS

LISTA Y PRIORIZACIÓN

1-BUSCA DE VARIANTES PATOGÉNICAS EN GENES CANDIDATOS2- MUTACIONES EN OTROS GENES

CONOCIDA O NO

Gene Chrom Position Ref SNP Nuc Change AA Change Zygosity EffectERCC3 chr2 128051630 C>A,C Asp>Tyr heterozygousnon-synonEIF2B5 chr3 183861243 rs843358 A>A,G Ile>Val heterozygousnon-synonRNASET2 chr6 167343141 rs11159 G>A,G Arg>Trp heterozygousnon-synonRNASET2 chr6 167343204 rs41269593 C>C,T Glu>Lys heterozygousnon-synonPEX2 chr8 77895865 rs63545361 A>G,G Cys>Arg homozygous non-synonERCC6 chr10 50667105 rs2228529 T>C,C Gln>Arg homozygous non-synonERCC6 chr10 50678369 rs2228527 T>C,C Arg>Gly homozygous non-synonERCC6 chr10 50678717 rs2228526 T>C,C Met>Val homozygous non-synonERCC6 chr10 50724016 rs4253072 C>T,T Arg>Lys homozygous non-synonPOLR3A chr10 79741296 C>C,T Glu>Lys heterozygousnon-synonPOLR3A chr10 79745718 C>C,T Arg>His heterozygousnon-synonPEX16 chr11 45937267 rs10742772 C>T,T Val>Ile homozygous non-synonPEX16 chr11 45937306 rs11553094 C>C,T Val>Met heterozygousnon-synonHEPACAM chr11 124793682 rs10790715 T>C,C Met>Val homozygous non-synonGALC chr14 88401213 rs421262 T>C,C Thr>Ala homozygous non-synonGALC chr14 88407888 rs398607 A>A,G Ile>Thr heterozygousnon-synonEARS2 chr16 23536684 rs6497671 T>C,C Ser>Gly homozygous non-synonGFAP chr17 42987524 rs9916491 T>C,T Thr>Ala heterozygousnon-synonRNASEH2A chr19 12921186 rs7247284 T>C,T Leu>Ser heterozygousnon-synonRNASEH2A chr19 12921196 rs62619782 T>A,T Asp>Glu heterozygousnon-synonNOTCH3 chr19 15271771 rs1044009 G>A,G Ala>Val heterozygousnon-synonERCC2 chr19 45854919 rs13181 T>G,T Lys>Gln heterozygousnon-synonERCC2 chr19 45867259 rs1799793 C>C,T Asp>Asn heterozygousnon-synonMLC1 chr22 50502491 rs11568188 T>C,T Asn>Ser heterozygousnon-synonMLC1 chr22 50515843 rs6010260 C>A,C Cys>Phe heterozygousnon-synonARSA chr22 51064039 rs743616 G>C,G Thr>Ser heterozygousnon-synonARSA chr22 51064416 rs2071421 T>C,T Asn>Ser heterozygousnon-synonARSA chr22 51066012 C>A,C Val>Leu heterozygousnon-synonSLC16A2 chrX 73641569 rs6647476 T>C,C Ser>Pro homozygous non-synon

Se identificaron 29 variantes no-sinónimo con respecto a la secuencia dereferencia en los 63 genes analizados como etiopatogénicos en lasleucodistrofias.

Frecuencia Poblacional

Predicción Bioinformática

Consistencia Modelo Recesivo

Gene Chrom Position Ref SNP Nuc Change AA Change Zygosity EffectERCC3 chr2 128051630 C>A,C Asp>Tyr heterozygousnon-synonEIF2B5 chr3 183861243 rs843358 A>A,G Ile>Val heterozygousnon-synonRNASET2 chr6 167343141 rs11159 G>A,G Arg>Trp heterozygousnon-synonRNASET2 chr6 167343204 rs41269593 C>C,T Glu>Lys heterozygousnon-synonPEX2 chr8 77895865 rs63545361 A>G,G Cys>Arg homozygous non-synonERCC6 chr10 50667105 rs2228529 T>C,C Gln>Arg homozygous non-synonERCC6 chr10 50678369 rs2228527 T>C,C Arg>Gly homozygous non-synonERCC6 chr10 50678717 rs2228526 T>C,C Met>Val homozygous non-synonERCC6 chr10 50724016 rs4253072 C>T,T Arg>Lys homozygous non-synonPOLR3A chr10 79741296 C>C,T Glu>Lys heterozygousnon-synonPOLR3A chr10 79745718 C>C,T Arg>His heterozygousnon-synonPEX16 chr11 45937267 rs10742772 C>T,T Val>Ile homozygous non-synonPEX16 chr11 45937306 rs11553094 C>C,T Val>Met heterozygousnon-synonHEPACAM chr11 124793682 rs10790715 T>C,C Met>Val homozygous non-synonGALC chr14 88401213 rs421262 T>C,C Thr>Ala homozygous non-synonGALC chr14 88407888 rs398607 A>A,G Ile>Thr heterozygousnon-synonEARS2 chr16 23536684 rs6497671 T>C,C Ser>Gly homozygous non-synonGFAP chr17 42987524 rs9916491 T>C,T Thr>Ala heterozygousnon-synonRNASEH2A chr19 12921186 rs7247284 T>C,T Leu>Ser heterozygousnon-synonRNASEH2A chr19 12921196 rs62619782 T>A,T Asp>Glu heterozygousnon-synonNOTCH3 chr19 15271771 rs1044009 G>A,G Ala>Val heterozygousnon-synonERCC2 chr19 45854919 rs13181 T>G,T Lys>Gln heterozygousnon-synonERCC2 chr19 45867259 rs1799793 C>C,T Asp>Asn heterozygousnon-synonMLC1 chr22 50502491 rs11568188 T>C,T Asn>Ser heterozygousnon-synonMLC1 chr22 50515843 rs6010260 C>A,C Cys>Phe heterozygousnon-synonARSA chr22 51064039 rs743616 G>C,G Thr>Ser heterozygousnon-synonARSA chr22 51064416 rs2071421 T>C,T Asn>Ser heterozygousnon-synonARSA chr22 51066012 C>A,C Val>Leu heterozygousnon-synonSLC16A2 chrX 73641569 rs6647476 T>C,C Ser>Pro homozygous non-synon

61

ARSA:NM_001085426:exon2:c.G196T:p.V66L

No Reportada PreviamentePredicción Bioinformática Posible Patogenicidad. Variante de Significado Incierto

ARSA:NM_001085426:exon7:c.A1055G:p.N352S

Bien conocida como causa de Pseudodeficiencia

ARSA:NM_001085426:3 UTR:g.8131A>G

Disminuye síntesis ARSA en 90%.En cis con N325S

?

62

POLR3A:NM_007055:exon29:c.G3781A:p.E1261KPOLR3A:NM_007055:exon23:c.G3014A:p.R1005H

Ausentes en Bases de Datos Poblacionales

Predicción de Patogenicidad por herramientas Bioinformáticas

LEUCODISTROFIAS RELACIONADAS A POLR3

HALLAZGOS CLÍNICOS COMPROMISO MOTOR: ANORMALIDADES

PROGRESIVAS DE LA MARCHA DEBIDO A ESPASTICIDAD, ATAXIA CEREBELOSA Y/O TEMBLOR

DENTICIÓN ANORMAL HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓFICO

DIAGNÓSTICO CLÍNICA MRI MUTACIÓN BIALLÉLICA EN POL3RA O POL3RB

MANEJO TRATAMIENTO SINTOMÁTICO EVALUACIÓN POR ENDOCRINÓLOGO Y DENTISTA CONSEJO GENÉTICO SEGÚN ENFERMEDADES

RECESIVAS

POLR3A

CODIFICA PARA UNA ARN POLIMERASA QUE CATALIZA LA TRANSCRIPCIÓN DE ADN EN ARN

MUTACIONES REPORTADAS

GENE PROTEIN AA_CHANGEPOLR3A O14802 p.cys724tyrPOLR3A O14802 p.Phe558LeuPOLR3A O14802 p.Met852ValPOLR3A O14802 p.Asp372AsnPOLR3A O14802 p.Asn775IlePOLR3A O14802 p.Ser636TyrPOLR3A O14802 p.Gly672GluPOLR3A O14802 p.Arg1005CysPOLR3A O14802 p.Arg1005His

pathwaymaps.com/maps/873/

POLR3A:NM_007055:exon29:c.G3781A:p.E1261KPOLR3A:NM_007055:exon23:c.G3014A:p.R1005H

ENTONCES…

HIPÓTESIS DE DIAGNÓSTICO

GENES CANDIDATOS

EXOME SEQUENCING

ANÁLISIS EXÓMICO

MUTACIÓN CAUSAL

PANEL DIAGNÓSTICO DE GENES

-IMPLEMENTACIÓN SISTEMÁTICA -FACILITA LA INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS-PUNTO DE PARTIDA A TRAVÉS DE HIPÓTESIS CLÍNICA-ADAPTABLE SI APARECEN MUTACIONES EN GENES NO CONOCIDOS

POSIBLE ALGORITMO

SOSPECHA CLÍNICA E IMAGENOLÓGICA DE LEUCODISTROFIA

PANEL DIAGNÓSTICO DE GENES

ANÁLISIS EXÓMICOESTUDIOS NEUROMETABÓLICOS

MUTACIÓN CAUSAL

COSTO EFECTIVO CONTEMPLA MUCHOS DIAGNÓSTICOS

DIFERENCIALES BRINDA LA POSIBILIDAD DE CONSIDERAR

NUEVAS MUTACIONES CAUSALES UNA VEZ EXCLUÍDAS LAS CONOCIDAS

CONTRIBUYEN AL DIAGNÓSTICO LIMITADOS AL MOMENTO DE

CONSIDERAR MUCHOS DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

NO SON SUFICIENTES ANTE LA HETEROGENEIDAD CLÍNICA Y GENÉTICA

PARA PATOLOGÍAS DE HETEROGENEIDAD CLÍNICA Y GENÉTICA COMO LEUCODISTROFIAS EL ANÁLISIS EXÓMICO APARECE COMO UNA HERRAMIENTA EFICIENTE PARA EL ARRIBAR AL DIAGNÓSTICO

Cambio en las Reglas de Juego

http://www.nature.com/encode

Muchas gracias por su atención.

marcelokauffman@marcelokauffman.info@marcelokauffmanwww.neurogenetica.info/cursoconsultorio@neurogenetica.info