oncobiologia - aula 1

8/20/2019 Oncobiologia - Aula 1

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Defnição de cancro ‾ cancro é um crescimento anormal de células causado por alteraçõesmúltiplas da expressão dos genes que leva a uma desregulação da proliferaçãocelular e morte celular, que acabam por evoluir para uma população de célulasque podem invadir tecidos e metastizar em locais distantes, causandomorbidade signicativa e, se não tratado, morte do hospedeiro

Nomenclatura ‾ neoplasia signica literalmente novo crescimento!

‾ as células neoplásicas são ditas transformadas porque elas continuama replicar"se, aparentemente alheias #s in$u%ncias do controlo normal docrescimento celular

‾ gozam de um certo grau de autonomia e tendem a aumentar detamanho independentemente do ambiente local

‾ contudo, alguns neoplasmas requerem suporte end&crino e estadepend%ncia pode ser explorada terapeuticamente

‾ todos os neoplasmas dependem do seu hospedeiro no que referenutrição e fornecimento de sangue

‾ um neoplasma frequentemente referido como tumor, e o estudo dostumores é a oncologia

‾ um tumor é dito benigno' ‾ quando as caracter(sticas microsc&picas e gerais são consideradas

relativamente inocentes ‾ permanece localizado e suscet(vel de remoção cirúrgica ‾ geralmente o paciente sobrevive ‾ ode produzir mais do que n&dulos localizados e por vezes são

respons)veis por doenças sérias

‾ os tumores malignos são coletivamente referidos como cancros ‾ a lesão pode invadir e destruir estruturas ad*acentes e podemespalhar"se a locais distantes +met)stases para causa morte

Tumores benignos ‾ normalmente são designados acrescentando o suxo -oma ao tipo de célulado qual se originou o tumor

‾ um tumor benigno formado a partir do tecido broso é um fbroma ‾ um tumor benigno formando a partir de tecido cartilaginoso é um

condroma ‾ os tumores benignos de tecido epitelial são mais complexo na nomenclatura

‾ são classicados com base no padrão microsc&pico ou macrosc&pico, ouainda com base nas células de origem

‾ p-e-, adenoma é geralmente aplicado aos neoplasmas epiteliaisbenignos que produzem padrões glandulares e a neoplasmas derivadosde gl.ndulas mas que apresentam necessariamente padrão glandular

‾ papilomas são neoplasmas epiteliais benignos, que crescem emqualquer superf(cie e que produzem estruturas microsc&picas oumacrosc&picas em forma de dedo

Tumores malignos ‾ a nomenclatura dos tumores malignos é essencialmente a dos benignos,com algumas adições e exceções

‾ se o neoplasma deriva do mes%nquima s&lido ou seus derivados édenominado sarcoma, enquanto que os que derivam de células


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sangu(neas são denominados leucemias ou linomas ‾ os sarcomas são designados pelo tipo de célula de que são compostos,

que presumivelmente é o tipo de célula do qual derivam ‾ brosarcoma / cancro do tecido broso ‾ condrossarcoma / cancro composto por condr&citos

‾ os neoplasmas derivados de células epiteliais são designados de

carcinomas, independentemente do tipo de tecido de origem ‾ os carcinomas podem ainda ser subdivididos

‾ se tem padrão glandular são denominados adenocarcinomas ‾ se produzem células escamosas são carcinomas de células escamosas

‾ as células transformadas de um neoplasma, quer benigno quer maligno,assemelham"se umas #s outras, como se todas tivessem derivado de um únicoprogenitor, o que é consistente com a origem monoclonal dos tumores

‾ teratoma é um tipo especial de tumor misto que contém células maduras ouimaturas reconhec(veis ou tecidos representativos de mais do que uma linhagerminativa e por vezes das tr%s

‾ originam"se de células germinativas totipotentes tais como as que estãonormalmente presentes nos ov)rios e test(culos


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Características dos neoplasmas benignos e malignos ‾ a determinação de benigno versus maligno é feita utilizando critériosanat&micos e cl(nicos bem estabelecidos

‾ existem 0 aspetos fundamentais pelos quais se distinguem os tumoresbenignos e malignos

‾ diferenciação e anaplasia ‾ taxa de crescimento ‾ invasão local ‾ met)stases

Dierenciação e anaplasia

‾ são caracter(sticas apenas observ)veis nas células parenquimatosas queconstituem os elementos transformados dos neoplasmas

‾ a diferenciação das células parenquimatosas dos tumores refere"se #extensão com que se assemelhma #s +foreberas tanto morfol&gica comofuncionalmente

‾ neoplasmas benignos ‾ células bem diferenciadas que se assemelham #s suas +counterparts

normais ‾ h) evid%ncia de diferenciação morfol&gica e funcional ‾ as mitoses são normalmente raras e são de normal conguração

‾ neoplasmas malignos ‾ vasta gama de diferenciação parenquimatosa, desde células bemdiferenciadas a não diferenciadas


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‾ quando compostos por células não diferenciadas são ditos anapl)sicos ‾ a falta de diferenciação, ou anaplasia, é considerada uma +hallmar1

de malignidade ‾ quanto mais diferenciadas as células tumorais, mais conseguem reter as

capacidades funcionais das suas counterparts ‾ displasia refere"se a proliferação desordenada mas não neopl)sica

‾ é sobretudo encontrada em lesões epiteliais ‾ é a perda de uniformidade das células individuais e da sua orientação

arquitetural

Taxa de crescimento ‾ a maioria dos tumores benignos crescem devagar e a maioria dos cancroscresce muito mais r)pido, eventualmente espalhando"se localmente e emlocais distantes +metastização e causando morte

‾ existem muitas exceções a esta generalização e h) tumores benignosque crescem muito mais rapidamente do que alguns cancros

‾ a taxa de crescimento dos tumores malignos est) inversamentecorrelacionada com o seu n(vel de diferenciação

‾ tumores com pouca diferenciação crescem mais rapidamente do quetumores bem diferenciados

Invasão local ‾ um neoplasma benigno permanece no seu local de origem, não temcapacidade de se inltrar, invadir, ou metastizar em locais distantes, como osneoplasma malignos

‾ alguns dos tumores benignos são encapsulados ‾ os cancros crescem por inltração progressiva, invasão, destruição e

penetração dos tecidos circundantes ‾ os cancros não desenvolvem c)psulas bem denidas ‾ *untamente com o desenvolvimento de met)stases, a capacidade de invasãolocal é um dos aspetos mais )veis na distinção de tumores malignos debenignos

2et)stases ‾ são implantações secund)rias de um tumor que são descont(nuas do tumorprim)rio e estão localizados em tecidos distantes

‾ mais do que outra, esta propriedade de metastização identica umneoplasma como maligno

‾ nem todos os cancros t%m a mesma capacidade de metastização

pidemiologia3 epidemiologia docancro pode


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contribuir para o conhecimento sobre a origem do cancro

Incid!ncia do cancro ‾ ao longo de décadas, as taxas de mortalidade para a maioria das formas decancro mudara

‾ aumento da taxa geral de mortalidade nos homens devido ao cancro do

pulmão, que *) começou a diminuir ‾ taxa geral de mortalidade nas mulheres diminuiu ligeiramente, devido ao

decl(nio de mortes devido a cancro do colo do útero, est4mago e c&lon

"ariáveis geográfcas e ambientais ‾ os fatores ambientais são a causa predominante da maioria dos cancrosespor)dicos mais comuns

‾ esta noção é suportada pelas diferenças geogr)cas nas taxas demortalidade de formas espec(cas de cancro

‾ as taxas de mortalidade por cancro da mama são cerca de 0 a 5 vezesmaiores nos 673 e na 6uropa do que no 8apão

‾ as taxas de mortalidade por carcinoma do est4mago em homens emulheres são cerca de 9 vezes maiores do que nos 673

‾ o carcinoma hep)tico é relativamente pouco frequente nos 673 mas é ocancro mais letal entre as populações africanas

‾ quase todas as evid%ncias indicam que estas diferenças geogr)cas são

mais de origem ambiental do que genética ‾ os :isei +segunda geração de *aponeses a viver no 673 t%m taxa demortalidade de certas formas de cancro que são intermédias entre as dosnativos do 8apão e dos nativos 3mericanos que viveram nos 673 por v)riasgerações

‾ as duas taxas tornam"se mais pr&ximas a cada passagem de geração ‾ não h) +paudicit; de carcinogéneos ambientais

‾ eles lur1 no meio ambiente, no local de trabalho, na comida e no estilopessoal de vida +p-e, fumadores

‾ podem ser tão universais como os raios solares, podem ser encontradosem locais urbanos espec(cos +p-e-, asbestos ou podem limitar"se a

certas ocupações ‾ alguns aspetos da dieta foram implicados como poss(veis in$u%ncias de

predisposição


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‾ não escapat&ria' parece que tudo o que as pessoas fazem para ganhar avida, subsistir, ou para gozar a vida, ou é ilegal, imoral, engorda ou < maispreocupante < é um poss(vel carcinogéneo

Idade ‾ em geral, a frequ%ncia de cancro aumenta com a idade

‾ a maioria dos cancros ocorre entre os 55 e os 95 ‾ a taxa declina com a população base e ap&s os 95

‾ este aumento pode ser explicado pela acumulação de mutações som)ticasassociadas # emerg%ncia de tumores malignos e o decl(nio de compet%nciaimunol&gica poder) também ser um fator

‾ os cancros causam pouco mais do que =>? de todas as mortes em criançasmenores de =5 anos

‾ os principais cancros letais entre ascrianças são as leucemias, ostumores do @:A, linfomas esarcomas dos tecidos moles e&sseos

#ereditariedade ‾ para muitos tipos de cancros,nomeadamente as formas mais comuns,existem não s& in$u%ncias ambientaismas também predisposição genética

Carcinogénese $ a base molecular docancro

‾ os +damages genéticos não letais


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estão na base da carginogénes ‾ este damages genéticos +ou mutações podem ser adquiridos por ação

de agentes ambientais, tais como qu(micos, radiações, ou v(rus ‾ podem ser herdados da linhagem germinativa ‾ a hipotese genética implica que uma massa tumoral resulta de uma

expansão clonal de uma única célula progenitora que sofreu damage

genético < os tumores são monoclonais ‾ existem 0 classes de genes reguladores normais que são os principais alvosdo damage genético

‾ proto"oncogenes ‾ genes supressores de tumores ‾ genes que regulam a morte celular programada +ou se*a, a apopt&se ‾ genes envolvidos na reparação do B:3 ‾ coletivamente, as alterações genéticas nas células tumorais conferem

vantagem de crescimento e sobreviv%ncia relativamente #s célulasnormais

‾ os oncogenes são genes que induzem um fen&tipo transformado quandoexpressos nas células

‾ a maioria dos oncogenes são versões mutadas ou sobre"expressados degenes normais, que são denominados proto%oncogenes

‾ a maioria dos oncogenes conhecidos codica fatores de transcrição,prote(nas reguladoras do crescimento, ou prote(nas envolvidas nasobreviv%ncia celular e nas interações célula"célula e célula"matriz

‾ são considerados dominantes porque a mutação de um único alelo podelevar # transformação celular

‾ os genes supressores de tumores são genes que normalmente impedemo crescimento descontrolado e quando mutados ou quando se perdem,

permitem o desenvolvimento do fen&tipo transformados ‾ normalmente, ambos os alelos dos genes supressores de tumores devemestar alterados para que ocorra a transformação

‾ estudos mostram que, em alguns casos, a perda de um dos alelos de umgene supressor de tumores pode promover a transformação

‾ os genes reguladores da apopt&se e de reparação do DN3 podematuar como proto"oncogenes +perda de uma das c&pias é suciente ou genessupressores de tumores +perda de ambas as c&pias

'lteraç(es genéticas no cancro

‾ as alterações genéticas que caracterizam as mutações associadas a cancropodem ser subtis +p-e-, mutações pontuais ou inserções ou deleções ousucientemente grandes para produzir mudanças de cari&tipo

‾ as mutações pontuais podem ativar ou inativar os produtos proteicosresultantes

‾ mutações pontuais em proto"oncogenes, como C3@ ou 6DEC, resultamfrequentemente na superatividade da prote(na

‾ mutações pontuais em supressores de tumores, como nos genes CF ou GH5I, reduzem ou inibem a funcionalidade da prote(na codicada


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‾ alguns cancros t%m virtualmente umcari&tipo normal, enquanto que outrossão marcadamente aneuploides, comperda e ganho de cromossomas oupartes de cromossomas

‾ os tipos mais comuns de

anormalidades em células tumoraissão

‾ translocações ‾ deleções ‾ manifestações citogenéticas de

amplicação génica

Carcinogénese $ um processomulti%step

‾ a carcinogénese é um processomulti"step que resulta da acumulação de múltiplas alterações genéticas quecoletivamente dão origem ao fen&tipo transformado

‾ muitos cancros derivam de lesões precursoras não neopl)sicas, pois podemdar alguma vantagem seletiva

‾ os neoplasmas malignos t%m v)rios atributos fenot(picos ‾ crescimento excessivo ‾ capacidade de invasão local ‾ capacidade de formar met)stases

‾ ao longo do tempo, alguns tumores tornam"se mais agressivos e adquiremmaior potencial de malignidade e este fen&meno é referido como progressão

tumoral ‾ não representa apenas um aumento do tamanho do tumor ‾ resulta de múltiplas mutações que se acumulam independentemente em

células diferentes, gerando subclones com caracter(sticas diferentes ‾ capacidade de invasão ‾ taxa de crescimento ‾ capacidade de metastização ‾ cari&tipo ‾ resposta hormonal ‾ suscetibilidade a f)rmacos antineopl)sicos


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‾ assim, apesar de a maioria dos tumores malignos serem monoclonais naorigem, com o tempo torna"se evidente que as células que os constituem sãoextremamente heterogéneas

‾ a evolução genética e a seleçãopodem explicar J das propriedadesmais perniciosas dos cancros' atend%ncia dos cancros para setornarem += mais agressivos e +Jmenos responsive # terapia ao longo

do tempo

#allmar)s do cancro ‾ existem v)rios genes relacionadoscom o cancro e cada um destes genestem uma função espec(ca e a suadesregulação contribui para oaparecimento ou progressão damalignidade

‾ os genes relacionados com ocancro devem ser considerados nocontexto das v)rias alteraçõessiol&gicas fundamentais, que ditamo fen&tipo maligno

‾ auto"suci%ncia de sinais decrescimento

‾ insensibilidade aos sinaisinibidores de crescimento

‾ evasão # morte celular ‾ potencial replicativo ilimitado ‾ desenvolvimento de angiogénese sustent)vel

‾ capacidade de invasão e metastização


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‾ destes hallmar1s do cancro adv%m considerações cl(nicas importantes, elesprovidenciam um mapa para o desenvolvimento de novos agentes terap%uticospara o tratamento do cancro


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