pk 解析の基礎 phase i を中心に - jst

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計量生物学Vol. 36, Special Issue, S 3–S 18 (2015)

PK解析の基礎Phase Iを中心に

Introduction to Pharmacokinetic Analysis—Focus on Phase I Study—

猪川和朗∗1・田中潤∗2Kazuro Ikawa∗1 and Jun Tanaka∗2

∗1広島大学大学院臨床薬物治療学∗2中外製薬株式会社

∗1Department of Clinical Pharmacotherapy, Hiroshima University∗2Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.e-mail:[email protected]

We describe fundamental knowledge of pharmacokinetics analysis for phase I trials,

particularly focusing on basic parameters (such as bioavailability, volume of distribu-

tion, fraction unbound, clearance), estimation and analysis methods (such as com-

partmental and non-compartmental), points to consider (such as steady state and

dose proportionality). The NCA is an abbreviation for Non Compartmental Anal-

ysis, and the meaning is pharmacokinetic analysis without pharmacokinetic model.

There is something that we should consider in NCA such as AUC calculation method,

handling method of not detectable concentrations, point selection for λz calculation,

and selection of sampling time. Steady state occurs when the overall intake of a drug

is equilibrium with its elimination. At steady state the mean plasma concentrations

of the drug are similar by any dosing interval. In practice, it is generally considered

that steady state is reached when a time of 5 times the half-life for a drug. For the

dose proportionality, the measures of exposure, such as maximal blood concentration

(Cmax), area under the curve from 0 to infinity (AUC), are proportional to the dose.

The three methods, Analysis of variance of the PK response, normalized by dose,

linear regression and power model, are used to assess dose proportionality.

Key words: volume of distribution, clearance, compartmental analysis, non com-

partmental analysis, steady state, dose proportionality.

1. Pharmacokinetics（PK）総論Pharmacokinetics（PK）とは一般に，薬物（用法用量）が投与された後の，生体内で吸収，分布，

代謝，排泄という一連の過程を経た，体内薬物濃度（量）の推移をいう．通常，「薬物用法用量−薬物濃度の経時的関係性」（薬物速度論）を指し示している場合が多い．


S 4 猪川，他

薬物が投与された後に体内では，吸収（absorption），分布（distribution），代謝（metabolism），排泄（excretion）の過程が並行して進行するため，PKを完全に解明することは現実的に不可能である．しかし，これらの過程を分解して，記述・説明しようとするための基本的なパラメータが確立されてきた．それが，5つの基本的な PKパラメータ，◯1バイオアベイラビリティ，◯2分布容積，◯3血中非結合形分率，◯4クリアランス，◯5尿中排泄率である．以下，順次説明する．

2. PKパラメータ◯1バイオアベイラビリティ（bioavailability: F）とは，血管外（経口など）で投与された薬物量（D）

と全身循環血中に到達した薬物量を関連づけるパラメータであり，0− 1の値をとる．全身循環血中に到達した薬物量は F ·Dで表される．◯2分布容積（volume of distribution: Vd または V）とは，体内薬物量と体内薬物濃度を関連づけ

る “仮想”の体液量である．投与薬物量は既知だが，投与後の体内薬物量（A）は未知であり，観測できるのは体内薬物濃度（C）だけであるため，このパラメータの存在意義がある．体内薬物量は，A = Vd ·C で表される．Vd の値が小さい（特に 3 L以下の）場合，その薬物は血管内に留まると解釈され，Vd が大きい（特に 36 L以上の）場合には，薬物は血管外の体液・組織にも広く分布すると解釈される．図 1に示すとおり，分布容積の概念には V1（1番目，通常は中心コンパートメントの分布容積），Vdβ（ベータ相，すなわち 2番目の消失相における分布容積），Vdss（定常状態における分布容積）など各種あり，データの内容や解析の目的に応じて使い分けている．◯3血中非結合形分率（fraction unbound in blood: fuB）は，fuB ·血中総濃度として，血中遊離

形濃度を規定するパラメータであり，通常，薬物の血漿タンパク（アルブミンや α1酸性糖タンパク）への結合率を 1から引いた値である．血漿タンパクに結合していない遊離形の薬物が標的部位に到達し，薬理作用を発現するため，本来は血中非結合形濃度が重要となる．しかし，薬物血中濃度はほとんど総濃度（結合形濃度+非結合形濃度）として測定されているため，血中非結合形分率が必要となる．◯4クリアランス（clearance: CL）は，処理臓器による血液清浄速度と捉えられる（図 2）．薬物は，血流によって動脈血から静脈血へ移動して処理臓器（肝臓または腎臓）を通過中に消失すると考え

図 1. 分布容積（V1, Vdβ , Vdss）

Jpn J Biomet Vol. 36, Special Issue, 2015


PK 解析の基礎 Phase I を中心に S 5

図 2. クリアランス

られるため，CLの単位 [L/h]は，血流速度（Q）の単位 [L/h]に等しい．生理学的には，動脈血中薬物濃度 Ca，静脈血中薬物濃度 Cv，抽出比 E = (Ca−Cv)/Caとして，CL[L/h] = Q[L/h] ·Eで表される．◯5尿中排泄率（cumulative amount of drug excreted in urine: Ae）とは，投与薬物量のうち，肝臓で代謝されず “未変化体”として腎臓で排泄された体外薬物量の比率である．なお，代謝物として腎排泄された薬物は含まないので，注意が必要である．Ae =累積尿中未変化体排泄量/投与薬物量として，体全体の血液清浄速度のうちの腎臓が担う比率（腎クリアランスの比率）を示す．例えばAe = 0.7ならば，体全体の血液清浄速度の 70 %を腎臓が担うと解釈し，全身クリアランス =

腎クリアランス（70 %）+肝クリアランス（30 %）と解釈する．すべての薬物はそれぞれ◯1 ◯5について固有の値を有するため（ただし◯1は血管外投与薬物の

み），各値での分類に基づいて薬物が特徴づけされることになる．これらの基本的 PKパラメータに加えて，よく用いられる PKパラメータとしては，薬物濃度−

時間曲線下面積（area under drug concentration-time curve: AUC），平均滞留時間（mean resi-

dence time: MRT），最高薬物濃度（Cmax），最高薬物濃度到達時間（tmax），最低薬物濃度（Cmin），消失半減期（t1/2）などがある．

3. PKパラメータ推定方法PKパラメータの推定方法は，図 3に示すとおり，特定の数理モデルに依存しないモーメント解

析（通常，ノンコンパートメント解析と呼称される）と特定の数理モデルに基づいたコンパートメントモデル解析に大別される．ノンコンパートメント解析は，簡便な推定計算で PKを評価できるという利点がある．コンパートメントモデル解析では，モデルを構築した後にシミュレーションを行うことで，別の特定条件下での PKも予測できるという利点がある．この点に関しては，厚生労働省通知『医薬品の臨床薬物動態試験について』（平成 13年 6月 1日，

医薬審発第 796号）の「7.1.薬物動態解析法」に具体的な記載がある．「標準的な薬物動態試験法では，十分な測定時点数を確保し，モデルに依存しない解析法により，血中濃度−時間曲線下面積（AUC），クリアランス，最高血中濃度（Cmax），最低血中濃度（Cmin），最高血中濃度到達時間（tmax），定常状態分布容積（Vdss），平均滞留時間（MRT），半減期（t1/2）等を求める．さらに，コ



S 6 猪川，他

図 3. PK パラメータの推定手法

図 4. モーメント（ノンコンパートメント）解析

ンパートメントモデル等に基づくモデル解析を利用すると，上記薬物動態パラメータに加え，速度定数，分布容積（V1, Vdβ , Vdss）に関する情報が得られる．観測された血中濃度 −時間推移を記述しうるモデルを構築することは，用量や投与法の違いによる血中濃度の変化を予測し，併せて個別投与設計に活用する上で，また，PK/PD解析へ発展させる上で有意義である」．図 4に示すとおり，ノンコンパートメント解析では，単純に台形の面積を足し合わせて AUC

やMRTなどの値を求める．ただし，観測点に影響を受けるため，注意が必要である．一方，コンパートメント解析（図 5，図 6）では，体内に特定の区画を想定し，質量保存の法則

に基づいた物質収支式が成立するとして，PKパラメータを求めていく．この物質収支式は，薬物移動速度として捕らえるため微分方程式となるが，薬物濃度（C）ではなく，薬物量（X）を基準とした式である点に注意が必要である．コンパートメント解析からのクリアランス定義式は，dX/dt [mg/h] = −CL [L/h] ·C [mg/L]で表され（図 5），t1/2 の算出式は図 6に示されるとおりである．

Phase Iを含め医薬品開発における PK解析で繁用されるコンパートメントモデルは，点滴静注 1 コンパートメントモデル（図 7），経口投与 1 コンパートメントモデル（図 8），点滴静注 2 コンパートメントモデル（図 9），経口投与 2 コンパートメントモデル（図 10）の 4つである．コンパートメントモデルでの物質収支式（微分方程式）において，投与経路が経口投与，筋肉注

射，皮下注射などは，体内流入速度が薬物量の 1乗に比例する様式に従うと仮定する（例えば図 8

の吸収速度定数Ka）．投与経路が点滴静注などでは，体内流入速度が薬物量の 0乗に比例，すなわち薬物量にかかわらず一定になると仮定する（例えば図 7の点滴速度 R）．また，薬物が対象コ




図 5. コンパートメントモデル（速度論）解析

図 6. 1-compartment model（bolus 静注）での消失半減期

図 7. 点滴静注 1 コンパートメント PK モデル

ンパートメントへ流入する場合はプラス符号を，薬物が対象コンパートメントから流出する場合にはマイナス符号を付け，コンパートメントの数に応じた連立方程式が成立する（図 10の経口投与 2 コンパートメントモデルでは，コンパートメントの数は 3つで，式の数も 3つとなる）．コンパートメントモデル解析の手順に関しては，◯1モデル構築（データの視覚化，コンパートメント数・パラメータ数の決定などを含む），◯2モデルパラメータの推定（推定アルゴリズムや解析プログラムなどの決定を含む），◯3パラメータ推定値の評価（信頼区間，予測精度などを含む）の流れで進み，必要に応じて◯4特定条件下でのシミュレーションが実施される．前述の通知『医薬品の臨床薬物動態試験について』の「7.2.統計解析方法」には「これら解析の根拠とした薬物動態モデル，薬物動態パラメータなどの推定方法，解析に用いたソフトウェア（パッケージ），はずれ



S 8 猪川，他

図 8. 経口投与 1 コンパートメント PK モデル

図 9. 点滴静注 2 コンパートメント PK モデル

図 10. 経口投与 2 コンパートメント PK モデル

値や定量下限未満の濃度データの取り扱いについて明記する」と記載されている．

4. NCA（Non Compartmental Analysis）4.1 NCA

NCAとは Non Compartmental Analysisの略語であり，薬物動態モデルに依存しない解析方法を意味し，Compartmental Analysis，すなわち薬物動態モデルを仮定した解析方法の対義語とな




る．薬物動態解析において NCAを用いる主な理由としては，薬物動態モデルを仮定しないため，真の薬物動態モデルがどの様なモデルであっても問題ない，モデルを選択する際のバイアスが入らない，各薬物動態パラメータを求めるための適切な採血時点を設定できれば正確な薬物動態パラメータを求めることができる，といった点が挙げられる．その一方で，採血時点が適切でない場合には，求まった薬物動態パラメータの信頼性が低下する事となる．

NCAにおいて主に対象となるのは血漿中濃度及び尿中濃度である．血漿中濃度の NCAで求めるパラメータは「医薬品の臨床薬物動態試験について」（厚生労働省, 2001）では以下のように定められている．「標準的な薬物動態試験法では，十分な測定時点数を確保し，モデルに依存しない解析法により，血中濃度 −時間曲線下面積（AUC），クリアランス，最高血中濃度（Cmax），最低血中濃度（Cmin），最高血中濃度到達時間（tmax），定常状態分布容積（Vdss），平均滞留時間（MRT），半減期（t1/2）等を求める」．また，尿中濃度の NCAで求めるパラメータは「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」（厚生労働省, 2012）では以下のように定められている．「尿を採取体液とする場合は，Aet, Aeτ , Ae∞, Umax 及び Uτ を AUCt, AUCτ , AUC∞, Cmax 及び Cτ に代わるパラメータとして用いる」．臨床試験においてNCAを行う場合にプロトコール及び解析計画書に記載が必要となる事項の例を以下に示す．AUCや見かけの消失速度定数（以下 λz）にはいくつかの計算方法があるため，どのような方法を用いるかを事前に明記しておく必要がある．

【プロトコール】•解析項目：血漿中薬物濃度及び尿中排泄率•解析対象集団：薬物動態解析には薬物動態解析対象集団を用いる．•解析方法– 求める薬物動態パラメータとその算出方法：

AUCt 定量下限以上の値が得られた時間までの AUC（台形法による）– 統計解析方法：血漿中薬物濃度及び薬物動態パラメータの要約統計量を投与量ごとに算出する．

【解析計画書】•血漿中濃度解析：要約方法（平均値，標準偏差，幾何平均，変動係数，中央値，最大値，最小値，etc）•薬物動態解析：– 求める薬物動態パラメータとその算出方法：

AUCt 定量下限以上の値が得られた時間までの AUC（台形法による）– 統計解析方法：血漿中薬物濃度及び薬物動態パラメータの要約統計量を投与量ごとに算出する．

臨床試験において NCAに一般的に用いられているソフトウェアは Phoenix/WinNonlin（Phar-

sight）や SAS（SAS Institute Inc.）である．



S 10 猪川，他

4.2 AUC算出NCAにおける AUC算出の計算方法としては，一般的に各時点の濃度を直線で結んだ台形の面積を用いる線形台形法（Linear trapezoidal method）（図 11）と各時点の濃度を指数関数で結んだ台形の面積を用いる対数線形台形法（Log-linear trapezoidal method）（図 12）が用いられている．

線形台形法

AUCt =

nXi=2

(Ci +Ci−1)

2(ti− ti−1)

対数線形台形法

AUCt =

nXi=2

(Ci +Ci−1)

(lnCi− lnCi−1)(ti− ti−1)

（Ci：時点 iのときの濃度，ti：時点 iのときの時間，n：総時点数）

図 11. 線形台形法

図 12. 対数線形台形法




図 13. AUC∞ 算出時の外挿方法の比較

一般的に血漿中濃度は 1次速度過程に従い消失すると仮定されるため，吸収相では線形台形法，消失相では対数線形台形法による推定がよいと考えられている．そのため，tmax までの吸収相では線形台形法，tmax 以降の消失相では対数線形台形法を用いる Linear Up Log Downという計算方法が用いられる場合もある．また，tmax が測定時点に依存するという問題等があることから，全ての時点で線形台形法を用いる場合もある．第 I相臨床試験の NCA解析では線形台形法を用いた場合と対数線形台形法を用いた場合で，開発の意思決定に影響するほどの違いが生じることは殆どなく，どの方法を用いるのか事前に規定しておけば問題ない．無限時間まで外挿した AUC（AUC∞）の計算方法としては，最終観察濃度に基づく方法と，λz

推定に実行される線形回帰により推定した最終観察時点の濃度推定値に基づく方法の 2通りが用いられている（図 13）．線形回帰により推定した濃度推定値が必ずしも信頼できるとは限らないため，実際に得られた最終観察濃度を用いるほうが信頼できるという考え方と，最終観察濃度は測定誤差も含んでいるため，最終観察時点の濃度推定値を用いた方が最終観察時点以降の AUCとしてはより正確な値が求められるという考え方である．どちらの方法を用いるにしろ，どの方法を用いるのか事前に規定しておけば問題ない．

最終観察濃度に基づいた AUC∞

AUC∞ = AUCt+Ct

λz

λz 推定に実行される線形回帰により推定した最終観察時点の濃度推定値に基づく AUC∞

AUC∞ = AUCt+Ct

λz

（Ct：最終観察濃度が得られたときの濃度，Ct：最終観察時点の推定濃度，λz：見かけの消失速度定数推定値）



S 12 猪川，他

図 14. 最終観察時点までの AUC

最終時点の濃度が測定できない（定量下限未満： BLQ）場合の AUCの算出には，最終観察時点までの濃度に基づき AUCを算出する方法と，最終時点の濃度を 0として AUCを算出する方法が用いられている．最終観察時点までの濃度に基づき AUCを算出する方法では最終時点の濃度が定量下限を少し上回るか下回るかによって（図 14）最終時点のひとつ前の時点から最終時点までの面積を含むか含まないかが変わるため，AUCが大きく異なってしまう．最終時点の濃度を 0として AUCを算出する方法で最終時点の濃度が定量下限を少し下回る場合には，最終時点のひとつ前の時点から最終時点の濃度 0までの面積を AUCに含むため，最終観察時点までの濃度を用いた場合に比べて誤差は小さくなるが，最終時点よりも早くに濃度が 0となる場合には，0となった時点以降の面積も AUCに含むため，AUCを過大評価してしまうこととなる（図 15）．最終観察時点から求められる AUCt が AUC∞ に比べて十分に大きくない場合には，消失相を評価するのに十分な採血が行えておらず，求まった AUC∞は妥当な値とは考えられない．そのため，「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」（厚生労働省, 2012）では原則として AUCt

が AUC∞の 80 %以上になる時点，消失半減期が非常に長い場合は，少なくとも 72時間にわたって体液の採取を行う，と規定されている．そのため，解析計画書にも，1− (AUCt /AUC∞) > 0.2

となる場合，当該 AUC∞ は集計に使用しない，等と規定し，妥当な AUC∞ を用いて解析する必要がある．

4.3 λz 算出λz を算出する時点群の選択は NCAにおいて重要な検討事項の 1つである．λz をどの時点群

を用いて算出するかによって λz の値が変わり（図 16），その結果 t1/2, AUC∞ の算出にも影響があるため，結果が恣意的ともなりうる．そのため，時点群の選択については事前に規定する必要があり，WinNonlinでは標準的に以下のルールを採用している．「BLQを上回る濃度データのうち，最後に測定された時点から連続した 3点以上の Cmax を含まない濃度データを用いる．tmax




図 15. 最終時点の濃度を 0 とした AUC

以降に BLQを上回る濃度データが，3点以上存在しない場合は，λz 及び算出に λz を用いる薬物動態学的パラメータの推定は実施しない．」．Cmax を λz の算出に含まないのは，Cmax が実測値であり，採血時点によっては吸収相となる場合があるため，吸収相の Cmax を含んで λz を算出すると λz を真の値よりも小さく推定するためである．

図 16. λz を算出する時点群の選択

4.4 NCAのための採血時点Cmax, tmax を測定する測定時点の選択は NCAにおいて重要な検討事項の 1つである．Cmax,

tmax は実測値を用いるため，採血時点の計画次第で真の Cmax, tmax にどれだけ近い値が求まる



S 14 猪川，他

か決まる．真の tmax 付近で密に測定を行うことができれば真の Cmax, tmax に近い値を得ることができるが，脈管外投与（血管，リンパ管以外への投与）で薬物動態の時間 −濃度関係の予測を誤り、真の tmax 附近の測定を行うことできなかった場合には適切な Cmax, tmax は得られず，tmax

のバラつきも大きくなりやすい．

4.5 生物学的同等性試験NCA解析を用いる試験の 1つに生物学的同等性試験（以下，BE試験）がある．BE試験の目的は 2つの製剤（先発医薬品と後発医薬品，剤型変更等）の治療学的な同等性を保証することにあり，その方法はとしては主に 2剤のバイオアベイラビリティの比較である．バイオアベイラビリティとは有効成分の未変化体又は活性代謝物が体循環血中に入る速度と量であり，バイオアベイラビリティが同等である製剤は生物学的に同等な製剤であると「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」（厚生労働省, 2012）に規定されている．また，BE試験の同等性評価パラメータ及びその許容域は以下の様に規定されている．統計学的解析としては「原則として，tmax を除くパラメータでは対数正規分布することが多いので，対数変換をして解析し，90 %信頼区間（非対称，最短区間）で生物学的同等性を評価する．」，「試験製剤と標準製剤の生物学的同等性評価パラメータの対数値の平均値の差の 90 %信頼区間が，log(0.80) ∼ log(1.25)の範囲にあるとき，試験製剤と標準製剤は生物学的に同等と判定する．」

【同等性評価パラメータ】•血液を採取体液とする単回投与試験– AUCt 及び Cmax を生物学的同等性評価パラメータとする．Cmax は実測値を用い，AUC

は台形法で計算した値を用いる．– AUC∞, tmax, MRT, kel などは参考パラメータとする．ただし，作用発現時間の差が医薬品の臨床的有用性に影響を与える可能性がある場合には，tmax も同等性評価パラメータとする．

【生物学的同等の許容域】• AUC及び Cmax が対数正規分布する場合– 試験製剤と標準製剤のパラメータの母平均の比で表すとき 0.80 ∼ 1.25

• AUC及び Cmax が正規分布する場合– 試験製剤と標準製剤のパラメータの母平均の差を標準製剤の母平均に対する比として表すとき −0.20 ∼ +0.20

5. 定常状態の解析定常状態とは，投与間隔に比し半減期の長い薬物を反復投与した場合には体内の薬物は累積し

て，単回投与時に比べてその血中濃度は上昇し，やがて，さらに投与を継続しても同じような血中濃度推移を示すようになる．この時，血中濃度は定常状態に達したといわれる，と「医薬品の臨床薬物動態試験について」（厚生労働省, 2001）では記載されている．反復投与を行った場合にどの程度定常状態に到達しているかは到達率の式を用いて求めることができる．




反復投与時の濃度

Cn(t) = C0 · 1− e−n·kel·τ

1− e−kel·τ · e−kel·t

定常状態の濃度

Css(t) = C0 · 1

1− e−kel·τ · e−kel·t

到達率

到達率 = 1− e−n·kel·τ ⇒ 1−„

1

2

« tt1/2

（n：反復投与回数，kel：消失速度定数，τ：投与間隔，t1/2：消失半減期，C0：急速静注初回投与直後の濃度，Cn(t)： n回反復投与時の時間 tのときの濃度，Css(t)：定常状態の時間 tのときの濃度）

一般的には，半減期の 5倍の時間が経過した場合を定常状態と見なし，反復投与試験で定常状態の評価を行う時期等を検討している．実際の試験では定常状態の確認は薬物濃度推移の図を基に目視で行っており，確認方法を SAPに記載しない場合もある．

半減期の 5倍の時間が経過した時の到達率

到達率 =

„1− 1

2

5«

= 0.96875

定常状態及び単回投与時における AUC, Cmax, Cmin 及び平均血中濃度（Cav）のそれぞれについて比（累積係数）を求め，それらが単回投与試験結果からの予測値と異なる場合には，次のことが示唆される．実測累積係数が予測累積係数よりも大きい場合には，酵素やトランスポーターの阻害やダウンレギュレーション，肝，腎などへの障害が示唆され，このような場合に蓄積性があると言う．実測累積係数が予測累積係数よりも小さい場合には，酵素やトランスポーターの誘導などが示唆される．予測累積係数の算出について，Cmax 及び Cmin は単回投与時の濃度推移の重ね合わせ法によるシミュレーションにより反復投与時の Cmax 及び Cmin を予測することで，求めることができる．AUCτ 及び Cav は薬物動態が線形であるならば単回投与時の AUC∞ が反復投与時の AUCτ と等しいことから（図 17），以下の式により求まる．また，実測累積係数及び蓄積性評価も以下の式により算出できる．

【予測累積係数】

R(AUC) = AUC∞(day 1) /AUCτ(day 1)

R(Cav ) =Cav(day X)

Cav(day 1)

=AUC∞(day 1) /τ

AUCτ(day 1) /τ

【実績累積係数】

R(AUC) = AUCτ(day X) /AUCτ(day 1)

R(Cmax) = Cmax(day X)/Cmax(day 1)



S 16 猪川，他

図 17. 単回投与及び定常状態の AUC

【蓄積性評価】

AI(AUC) = AUCτ(day X) /AUC∞(day 1)

（day X ：定常状態（最終投与日），τ ：投与間隔，AUC∞(day 1) ：単回投与時の AUC∞，AUC∞(day X)：定常状態の AUC∞，AUCτ(day 1)：単回投与時の AUCτ，AUCτ(day X)：定常状態の AUCτ，Cmax(day 1)：単回投与時の Cmax，Cmax(day X)：定常状態の Cmax，Cav(day 1)：単回投与時の Cav，Cav(day X)：定常状態の Cav）

6. 用量比例性用量比例性とは，薬物動態が線形と見なせる場合に，薬物動態に関する速度（吸収速度，代謝速

度）が投与量に比例し，Cmax, AUCは投与量に比例することである．逆にいえば，線形性があるとは，薬物動態に関する速度（例えば，吸収速度，代謝速度など）が投与量に比例する場合をいう．また，広義には全ての薬物動態に関する速度過程が濃度に対して一次線形である場合，体内動態に線形性があるという．このとき，血中濃度，AUC，Cmax などは投与量に比例する．即ち，横軸に投与量，縦軸にこれらの薬物動態パラメータ値をとり，これらの関係をプロットしたとき，回帰線は理論的に原点を通る直線となる．また，速度定数に関する薬物動態パラメータ（例えば，クリアランス，半減期，MRTなど）は投与量によらず一定となる．

Cmax ∝ Dose

AUC ∝ Dose

体内動態に線形性がある場合には，CL, Vd, Ka 等は用量や投与回数（反復投与）によって変化しないと見なすことができ，その場合を線形薬物動態といい，そうでない場合を非線形薬物動態という．薬物動態が線形と見なせない場合には，予測のためにより複雑な薬物動態モデルが必要となる．用量比例性があると見なせる場合には，投与量を 2倍，3倍にした場合に Cmax, AUCも 2倍，




図 18. AUC と Cmax

3倍となり，同じ投与量で 2回，3回に分けて投与した場合には 1回で全量を投与した場合と比較して AUCは同じとなるが，Cmax は異なる（図 18）．用量比例性の評価方法としては，直線回帰分析，分散分析，パワーモデルによる解析が用いら

れている．直線回帰分析を用いた評価方法では AUCi = α+ β ·Dosei+εi（AUCi：被験者 i の AUC，

Dosei：被験者 iの投与量，εi：被験者 iの個体間変動）において α = 0の場合に AUC = β ·Dose

と用量比例的となることから，回帰分析の検定で有意差を認めない場合に，帰無仮説 H0 : α = 0

が棄却できない，すなわち用量比例的ではないとは言えないことを根拠に線形とみなしている．

【直線回帰分析】

AUCi = α+ β ·Dosei+εi

H0 : α = 0

（AUCi：被験者 iの AUC，Dosei：被験者 iの投与量，εi：被験者 iの個体間変動）

分散分析を用いた評価方法では AUCが用量比例的であれば AUCと Doseの比が一定となることから，各投与量群の用量補正した AUCの分散分析の検定結果に有意差を認めない場合に，下記の帰無仮説が棄却できない，すなわち用量比例的ではないとは言えないことを根拠に線形とみなしている．

【分散分析】

H0 :AUCdose1

Dose1=

AUCdose2

Dose2=

AUCdose3

Dose3· · ·

（AUCdoseX： DoseX を投与した群の AUC平均）

パワーモデルを用いた評価方法では AUC = α ·Doseβ において β = 1の場合に AUC = α ·Dose



S 18 猪川，他

と用量比例的となることから，検定で有意差を認めない場合には帰無仮説 H0 : β = 1が棄却できない，すなわち用量比例的ではないとは言えないことを根拠に線形とみなしている．検定の際は対数変換を行う（log(AUCi) = log(α) + β · log(Dosei) + εi）ことで容易に実行することができる。

【パワーモデル】

AUC = α ·Doseβ

log(AUCi) = log(α) + β · log(Dosei) + εi

H0 : β = 1

（AUCi：被験者 iの AUC，Dosei：被験者 iの投与量，εi：被験者 iの個体間変動）

参考文献加藤隆一 (2010). 臨床薬物動態学：臨床薬理学・薬物療法の基礎として（第 4版）. 南江堂（東京）.

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pk 解析の基礎 phase i を中心に - jst

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