Thromboses et hémopathies malignes; faut-il faire un bilan biologique

de thrombophilie ?

Pr Ag GUERMAZI Sami

Hémopathies malignes et thromboses

• Syndromes myéloprolifératifs: TE, PV

• Myelome

• Leucémies aigues

• HPN

• Autres: Lymphomes…

Normaux• Déficit en AT 0.02% • Déficit en PC 0.2–0.4% • Déficit en PS 0.03–0.13%

• Factor V Leiden 1%–15% • Factor IIG20210A 2%–5% • Hyperhomocysteinemia ~ 5% • FVIII élevé 11%

( Franco Hum genet 2001)

Anomalies congénitales de la coagulation prédisposant aux TV

Risque de MTE et Thrombophilie

Thrombophilie

AT X 50

PC X 15

PS X 2

F X 80VLeiden X 4

HMZ X 30-50

Prothrombine 20210A X 2

Hyperhomocystéinémie X 2

Risque de MTE

Rosendaal, 1999

Anomalies acquises

• Anticorps antiphospholipides

-lupus anticoagulant

-anticardiolipine, anti 2GP

• Résistance PCa acquise, non V Leiden

• Inflammation: VIII, Fg

• Atteinte endothélium: mal documentée

Myélome

• Plusieurs facteurs de risque thrombotique Hyperviscosité Age Cytokines pro-inflammatoires (IL6, TNF,CRP ) VEGF

• Tendance hémorragique: ? Thrombopathie Anomalie de la fibrinoformation

• Thalidomide: fort potentiel thrombotique +++

Thalidomide et thrombosesGieseler, Thromb Haemost 2008)

• Thalidomide seule : 2 à 4 % de thromboses

• Thalidomide + dexamethasone :

.26 % en l’absence de prophylaxie

.réfractaires ou en rechute : 2 à 7 %

• Thalidomide + anthracyclines : 26 à 34 %

.réfractaires ou en rechute : 16 %

Anomalies au cours du myélomesous thalidomide

• RPCA acquise: 9 à 23 %, réversible Prédictive de thromboses: 66%

• Thrombomoduline soluble: baisse• FW Ag augmenté• Expression endothéliale PAR-1 (thrombine)

FV Leiden: fréquence non augmentée

Mutation G20210A: non impliquée

AT, PC: normaux

Eléments prédictifs de thrombose

• RPCA acquise• Diagnostic récent: D-Di élevés• Taux de CRP• Présence de chaines légères

Palumbo, J Thromb Haemost 2006

Prévention

• HBPM +++• Aspirine: risque si thrombopénie ou thrombopathie

• Coumadine: risque hémorragique ++

• Bilan de thrombophilie congénitale non utile

Leucémies Aigues Lymphoblastiquesde l’enfant

• Thromboses: 1 à 36 % (méthode de détection+++)

• Protocole de chimiothérapie: L-aspa, corticoides

• Pose de cathéters

• Marqueurs de thrombophilie

(Caruso, Blood. 2006)

Thrombotic complications in childhood acute lymphoblastic leukemia:a meta-analysis of 17 prospective studies comprising 1752 pediatric patients. Caruso, Blood, 2006

Moment de survenue

• Risque global: 5.2% [4.2-6.4]

• Induction +++ RR : 4.8% [3.7-6.0]

• Différé: RR : 2 % [1.1-3.3].

(Caruso, Blood. 2006)

The risk of thrombosis in patients with acute leukemia:occurrence of thrombosis at diagnosis and during treatment

V. DE STEFANO, JTH 2004

Influence de la L-Aspa

-origine: E.Coli > Erwinia

-Aspa: AT, Fg bas, PC?PS?

-dose : 5000 vs 10 000 ou >.

-durée > 9 jours

-synergie LAspa + stéroides

(Caruso, Blood. 2006)

Influence des thrombophilies biologiques

RR: 8.5 +++

(Caruso, Blood. 2006)

• 301 enfants LAL, protocole LAL-BFM 90/95 • 32 cas de thromboses soit 11 %

• Absence de thrombophilies: 2 % de thromboses• Thrombophilies (55 cas, 18 %) : 46 % de thromboses -11 V Leiden dont 1 HMZ, 10 HTZ -5 G20210A -6 PC, 4 PS, 2 AT -20 C677T MTHFR, (hyperhomocysteinemie) -9 Lpa élévées -anomalies combinées : 8 cas

Fréquence = population générale sauf PC, PS, AT (chimio?)

Prospective Evaluation of the Thrombotic Risk in Children With ALL Carrying the MTHFR TT 677 Genotype, the Prothrombin G20210A Variant

, and Further Prothrombotic Risk Factors

Nowak-Gottl (Francfort) Blood 1999)

Prospective Evaluation of the Thrombotic Risk in Children With ALL Carrying the MTHFR TT 677 Genotype, the Prothrombin G20210A

Variant, and Further Prothrombotic Risk Factors

Nowak-Gottl (Francfort) Blood 1999)

De Stefano, JTH 2005

379 Leucémie aigue adulte -69 LAL -31 LAM3 -279 LAM non M3

Thromboses: 24 cas,6.3 % [4.1-9.2] Veineuses: 80% Au diagnostic: 13 cas, 9.6 % des LAM3 +++

Incidence à 6 mois (+ 11 thromboses) -LAL: 10.6% -LAM3: 8.4% -LAM non M3 : 1.7%

• 323 patients , 19 thromboses veineuses• RR : 5.9, IC  [3.5-9.2]• Membres inférieurs dans 38.9% des cas• Role thrombogène de la L ASPA, anthracyclines,

prednisone > dexaméthasone

• Thrombophilies biologiques non étudiées

LAL adulte et thromboses: (méta analyse, Caruso, JTH 2007)

Thromboses au cours des SMP

Randolfi, Leukemia (2008)

Mécanisme des thromboses au cours des SMP

• Hyperviscosité: Polyglobulie

• Hyperplaquettose, activation plaquettaire

• Molécules adhésion: GB

• Anomalies membranaires: procoagulantes

• Hyperomocystéinémie

• V Leiden, II Leiden: role aggravant

Mutation Jak2

• Maladie de Vaquez: 90-95%

• Thrombocytémie essentielle: 50%

• Budd Chiari: 58%

• TV porte, mésentérique: 18-35%

• TV cérébrale:10-15%

• Mécanisme mal connu

Sd lymphoprolifératifs et thromboses

• Stase: compression tumorale (LNH)

• Antiphospholipides: 7% des LNH, mais rôle thrombogène incertain

HPN• Maladie thrombosante:

-thrombose + A H intravasculaire

-thrombose + aplasie

• Siege: porte, cérébrale,VCI, mésentérique

• Anomalies des membranes: PQ, endothélium, GR• Mutation acquise gène X- PIGA- CD 55(DAF) et CD 59 (MIRL)

• Pas d’indication du bilan de thrombophilie classique

Faut –il rechercher ses thrombophilies ?

• Pas de bilan systématique: impact thérapeutique non démontré

• Pas de bilan après thrombose : SMP, myélome, HPN

• Jak2, clone HPN: marqueurs de thrombophilie + hémopathies, thromboses de siège insolite

• Autres hémopathies + Thrombose: bilan justifié, (à distance)

Conclusion

• Thromboses au cours des hémopathies: non rares -liées à la maladie -iatrogènes: cathés, Laspa, thalidomide..;

• Marqueurs génétiques de thrombose: -V Leiden, G20210A -hyperhomocystéinémie: peu étudiée -impact thérapeutique ?