uluslarasi pedİatrİk febrİl nÖtropenİ · febrİl nÖtropenİ kilavuzu ... guideline for the...

ULUSLARASI PEDİATRİK

FEBRİL NÖTROPENİ

KILAVUZU

Prof.Dr. Rejin Kebudi

Istanbul Üniversitesi, CerrahpaĢa Tıp Fakültesi &

Onkoloji Enstitüsü, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı

Ankara, 30 Mart 2014

Guideline for the Management of Fever and

Neutropenia in Children With Cancer and/or

Undergoing Hematopoietic Stem-Cell

Transplantation

• Thomas Lehrnbecher, Robert Phillips, Sarah Alexander, Frank

Alvaro, Fabianne Carlesse, Brian Fisher, Hana Hakim, Maria

Santolaya, Elio Castagnola, Bonnie L. Davis, L. Lee Dupuis,

Faith Gibson, Andreas H. Groll, Aditya Gaur, Ajay Gupta,

Rejin Kebudi, Sergio Petrilli, William J. Steinbach, Milena

Villarroel, Theoklis Zaoutis, and Lillian Sung

• JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 2012

• The latest version is at

http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCO.2012.42.7161

• Published Ahead of Print on September 17, 2012 as 10.1200/JCO.2012.42.7161

Amaç• Günümüzde çocukluk çağı kanserlerinde sağkalım, gerek kanser

tedavisindeki gelişmelere, gerekse de destek tedavilerdeki gelişmelere

bağlı olarak, önemli ölçüde artmıştır.

• Kanser tedavisinin önemli yan etkilerinden birisi febril nötropenidir ve

acil tedavi gerektirir. Bu tedaviler sırasında bu konudaki bilimsel kılavuzlar çok yararlıdır.

• Bu konuda Türkiye’de Abant - Pediatrik Febril Nötropeni 2002

toplantısı bu konuya ayrılmış ve “Pediatrik Febril Nötropeni

Kılavuzu” yayınlanmıştı.

Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu Flora Dergisi 9:2:73-105, 2004.

• Tanımlar,Tanı Yöntemleri- Kebudi R, Devecioğlu Ö, Gürler N.

• Risk Grupları, Ampirik Tedavi Seçenekleri-Taçyıldız N, Kutluk T.

• Nötropenik Çocuklarda İnfeksiyonların Önlenmesi- Soycan L Y

• Pediatrik KHTda İnfeksiyon Profilaksisi ve Tedavisi- Anak S

• Tüm katkıda bulunanların listesi ile basılmıştı.

Amaç• Uluslararası Kılavuzlar

• Uluslararası olarak bu konuda

• Infectious Disease Society of America (IDSA) ve

• European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) Ayrıca ESMO, ASCO Kılavuzları yol gösterici olmuştur.

• Kılavuzlar genelde erişkin verileri değerlendirilerek hazırlanmış, ancak çocuk hastalara da yol gösterici olmuştur.

• Pediatrik Febril Nötropeni’de bugüne kadar yapılan çalışmaları irdeleyerek, pediatriye yönelik ayrı bir uluslararası kılavuz hazırlamak üzere, 2010 yılında Prof.Lillian Sung davetiyle, uluslararası bir çalışma grubu kurulmuş ve iki yıllık yoğun bir çalışma sonunda bu verilerin ışığında “Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu” hazırlanmıştır. Pediatriye yönelik daha yanıtlanması gereken konular vardır. Gelecekteki çalışmalarla bu konularda da ilerleme sağlanacaktır.

Guideline for the Management of Fever and

Neutropenia in Children With Cancer and/or

Undergoing Hematopoietic Stem-Cell

Transplantation

• Thomas Lehrnbecher, Robert Phillips, Sarah Alexander, Frank

Alvaro, Fabianne Carlesse, Brian Fisher, Hana Hakim, Maria

Santolaya, Elio Castagnola, Bonnie L. Davis, L. Lee Dupuis,

Faith Gibson, Andreas H. Groll, Aditya Gaur, Ajay Gupta,

Rejin Kebudi, Sergio Petrilli, William J. Steinbach, Milena

Villarroel, Theoklis Zaoutis, and Lillian Sung

• JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 2012

• The latest version is at

http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCO.2012.42.7161

• Published Ahead of Print on September 17, 2012 as 10.1200/JCO.2012.42.7161

Grup ÜyeleriYazarlar Country Profession Discipline

• Sarah Alexander Canada physician oncology

• Frank Alvaro Australia physician oncology

• Roland Ammann Switzerland physician oncology

• Fabianne Carlesse Brazil physician infectious disease

• Elio Castagnola Italy physician oncology

• Bonnie Davis Canada patient advocate

• Lee Dupuis Canada pharmacist oncology

• Brian Fisher US physician infectious disease

• Faith Gibson UK nurse oncology

• Andreas Groll Germany physician oncology

• Aditya Guar US physician infectious disease

• Ajay Gupta India physician oncology

• Hana Hakim US physician infectious disease

• Rejin Kebudi Turkey physician oncology

• Thomas Lehrnbecher Germany physician oncology

• Sérgio Petrilli Brazil physician oncology

• Bob Phillips UK physician oncology

• Maria Santolaya Chile physician infectious disease

• William Steinbach US physician infectious disease

• Lillian Sung Canada physician oncology, infectious disease

• Milena Villarroel Chile physician oncology

• Theo Zaoutis US physician infectious disease

ELEŞTİRMENLER

Pizzo, Freifeld, Viscoli, Chrisholm, Ammann, Shenep, Hughes, Flynn, vd Wettering

Amaç

• Pediatrik FN kılavuzu

• Tanısal YaklaĢım

• Empirik Antibakteriel Tedavi

• Empirik antifungal tedavi

• Tedavi ne zaman, nasıl modifiye edilmeli

• Tedavi ne zaman sonlanmalı

• Kılavuzda ele alınmayan konular

• Profilaksi-GCSF

• Spesifik tedavi

• Çevresel faktörler

A1. Pediatrik Febril Nötropenide

Tanısal YaklaĢım

Risk sınıflaması

Alınacak laboratuar tetkikleri

Görüntüleme

Soru: Risk sınıflamasında kullanılacak klinik ve laboratuar

belirteçler

• 17 retrospektif ve prospektif gözlemsel çalıĢma (çocuk)

• 1 sistematic derleme ve metaanaliz

• EriĢkin verileri alınmadı (EriĢkin-MASCC risk sınıflaması <21

yüksek risk B-1, > 7 gün, ANC< 100, komorbidite yüksek risk)

• AteĢli nötropeni-ateĢ-tanımında farklılıklar

• Sonuç değerlendirilmesinde farklılıklar (ölüm, bakteriemi,

ciddi enfeksiyon…)

•

ATEġLĠ NÖTROPENĠDE BAġVURUDA MASCC

(Multinational Association for Supportive Care in

Cancer) SKORLAMA ĠNDEKSĠ - B1-ERĠġKĠNSemtomların yaygınlığı

Asemptomatik 5

Hafif Semptom 5

Orta derecede semptom 3

Ağır derecede semptom 0

Hipotansiyon yok (Sis.TA < 90 mmHg) 5

KOAH yok 4

Solid tümör/fungal enf. Yok 4

Dehidratasyon yok 3

Başvuruda hastane dışında olma 3

Yaş < 60 2Max. Skor 26, <21 yüksekrisk, Klastersky et al JCO 2000:18:3038

<16 yş AMS>100/mm3, komorbidite yok,akc gr.N->düşük risk

Klaasen et al. JCO 2000:18:1012

RĠSK FAKTÖRLERĠ• Nötropeni süresi , derinliği

• YaĢ

• Kanser türü (solid tümör, lenfoma, lösemi)

• Hastalığın durumu (remisyon, progresif hst.,nüks)

• Kemik iliğinin durumu

• Tedavi Ģekli (Konvansiyonel tedavi, KĠT, PKHN)

• Ek faktörler (ateĢ Ģiddeti, hipotansiyon, mukozit,

CRP, kan sayımı, MNS, MMS, trombosit sayısı)

• Ek rahatsızlık (Solunum,nörolojik bozukluk, vs)

Pediatrik FN DüĢük Risk Risk Sınıflama ÇalıĢmaları (Validated) Table 3: Validated Pediatric Risk Stratification Strategies for Low-Risk Patients

Abbreviations: USA – United States of America; UK – United Kingdom; AML – acute myeloid leukemia; ALL – acute lymphoblastic leukemia; URTI – upper respiratory tract infection; CXR – chest radiograph; CRP – C-reactive protein; FN – fever and neutropenia *Validation refers to clinically adequate discrimination of a group at low risk of complications

Rackoff[22] Alexander[11] Rondellini[84] Santolaya[64] Ammann[131] SPROG[13]

Patient and disease related factors

None AML, Burkitt lymphoma, induction ALL, progressive disease, relapsed with marrow involvement

2 points for central venous catheter, 1 point for age ≤5 years

Relapsed leukemia, chemotherapy within 7 days of episode

Bone marrow involvement, central venous catheter, pre-B-cell leukemia

4 points for chemotherapy more intensive than ALL maintenance

Episode specific factors

Absolute monocyte count

Hypotension, tachypnea/hypoxia <94%, new CXR changes, altered mental status, severe mucositis, vomiting or abdominal pain, focal infection, other clinical reason for in-patient treatment

4.5 points for clinical site of infection,2.5 points for no URTI, 1 point each for fever >38.5°C, hemoglobin ≤7g/dL

CRP ≥90 mg/d, hypotension, platelets ≤50 G/L

Absence of clinical signs of viral infection, CRP >50 mg/dL, white blood cell count <0.5 G/L, hemoglobin >10g/dL

5 points for hemoglobin > 90 g/L, 3 points each for white blood cell count <0.3 G/L, platelet < 50 G/L

Rule formulation

Absolutely monocyte count > 100 / uL= low-risk of bacteremia

Absence of any risk factor = low-risk of serious medical complication

Total score <6 = low-risk of serious infectious complication

Zero risk factors or only low platelets or only <7 days from chemotherapy = low-risk of invasive bacterial infection

Three or fewer risk factors = low-risk of significant infection

Total score <9 = low-risk of adverse FN outcome

Successful validation*

USA (Madsen 2002 )[132]

UK (Dommett 2009)[133]

Brazil (Rondinelli 2006)[23]

South America (Santolaya 2002)[24]

Europe (Amman 2010,[13] Macher 2010)[20]

Europe (Miedema 2011,[30] Macher 2010)[20]

Invaziv bakteriyel enfeksiyon (IBI)-

risk faktörleri• ilk 24 saatte CRP düzeyi (>90 mg/l),

• hipotansiyon,

• trombosit sayısı (<50000/mm3),

• son kemoterapiden geçen süre (>7 gün)

• kanser tipi ( lösemi relapsı)

• invaziv bakteriyel enfeksiyon (IBI) yönünden bağımsız risk faktörleri yüksek risk

• bu faktörlerin yokluğunda IBI riskinin % 2 ,

• bu olguların düĢük riskli kabul edilebilir

• Santolaya ve ark (JCO 2001, CID 2002, JCO 2004)

Invaziv bakteriyel enfeksiyon (IBI)-

risk faktörleri• Santolaya ME, Alvarez AM, Becker A, et al. Prospective

multicenter evaluation of risk factors associated with invasive bacterial infection in children with cancer, neutropenia, fever.

• J Clin Oncol 19:3415-21, (2001)

• Santolaya ME, Alvarez AM, Aviles CL et al. Prospective evaluation of a model of prediction of invasive bacterial infection risk among children with cancer, fever and neutropenia.

• Clin Infect Dis 35:678-83, (2002).

• Santolaya ME, Alvarez AM, Aviles CL et al. Early hospital discharge followed by outpatient management versus continued hospitalization of children with cancer, fever and neutropenia at low risk for invasive bacterial infection.

• J Clin Oncol 22:3784-9, (2004).

Bakteriemi riski

• tanıda ateĢ yüksekliği

• MMS’ın risk yönünden önemli

• Rackoff WR ve ark. Predicting the risk of bacteremia in children

with fever and neutropenia. J Clin Oncol 14:919-924 (1996).

Yüksek Risk Faktörleri-Brezilya

• <5 yaĢ,

• santral venöz kateter varlığı,

• ateĢin >38.5 olması,

• hemoglobin düzeyinin < 7 g/dl olması,

• klinik infeksiyon odağının olması

• üst solunum yolu infeksiyonu bulgusu olmaması

• risk faktörleri olarak saptamıĢlardır.

• Rondinelli PI, Ribeiro Kde C, de Camargo B. A proposed score for predicting severe infection complications in children with chemotherapy induced febrile neutropenia. J Pediatr Hematol Oncol 28: 665-70 (2006).

A2 Soru: Risk sınıflamasında kullanılacak klinik ve laboratuar

belirteçler

• Risk sınıflama çalıĢmaları birbirine üstünlük göstermiyor

• Çoğu farklı coğrafi bölgelerde denenmedi

• Merkezin kendisi için kullanılabilir öğeleri içeren risk

sınıflaması kullanılmalı

• YÜKSEK RĠSK (HSCT, ağır miyelosupresif tedavi kullanan

hastalar-merkezin kullandığı rejime göre farklılık gösterebilir.)

• Farklılık gösteren konular

1) Hasta farklılıkları

2) Tedavi farklılıkları

3) Klinik ve lab farklılıklar

Pediatrik FN-Risk sınıflaması

Risk sınıflaması önemli

Bu verilerle herkese uygun bir risk

sınıflaması önerilemez.

Her merkez, bilinen risk faktörlerine göre,

kendi Ģartlarına uygun olan risk Ģemasını

seçmeli, ve kriterleri kaydedip, sonra onları

geçerliliği açısından değerlendirmeli.

A2.Tanıda-Klinik, Laboratuar ve

Görüntüleme

SVK her lümeninden kan kültürü 1C

Periferik kan kültürü 2C

Ġdrar tahlil ve kültürü 2C

Semptomatikse-akciğer grafi 1B

Strength of Recommendation and Quality of Evidence

• Category/Grade Definition Strength of Recommendation

• A Good evidence to support a recommendation for or against use.

• B Moderate evidence to support a recommendation for or against use.

• C Poor evidence to support a recommendation.

• Quality of Evidence

• I Evidence from >1 properly randomized, controlled trial.

• II Evidence from >1 well-designed clinical trial, without randomization; from

cohort or casecontrolled analytic studies (preferably from .1 center); from

multiple time-series; or from dramatic results from uncontrolled experiments.

• III Evidence from opinions of respected authorities, based on clinical experience,

descriptive studies, or reports of expert committees.

• NOTE. Adapted from [19]. Reproduced with the permission of the Minister of Public

Works and Government Services Canada.

Soru: Pediatrik Febril Nötropenide SVK kan kültürü dıĢında periferik

kandan kültür alınmalı mıdır? 7 çalıĢma-eriĢkin ve çocuk; 2si kontaminantları

analize almadı; PKK +,SVK – olan bakteriemi oranı % 13 (95 % CI, % 8 -18)

Appendix 2. Studies that Evaluated the Prop ortion of Positive Blood Cultures Identified only by Peripheral Culture

Study Number of Paired Blood Cultures

Contaminates Deleted

Proportion Positive Only in Peripheral

Culture

Handrup 2010[38]

68 N 7/51

Chen 2009[35]

2775 N 68/533

Scheinemann 2010[33]

318 Y 28/228

Raad 2004[37]

6138 N 191/1010

Adamkiewickz 1999[36]

176 N 6/21

DesJardin 1999[34]

552 Y 5/46

Barriga 1997[39]

143 N 7/44

Soru: Pediatrik Febril Nötropenide SVK kan kültürü dıĢında

periferik kandan kültür alınmalı mıdır?

Table: Detection of blood-stream infections by peripheral and central cultures

ÖNERĠ

• SVK ve periferik kan kültürü alınsın

• Periferik kan kültürü alınması, bakteriemiyi göstermedeki ek

yararına karĢın, hastada yarattığı ağrı, huzursuzluk, invazif iĢlem

olması, kontaminasyon olabilmesi nedeniyle, SVK varsa halen

tartıĢmalıdır.

(Alınan volum, kültür vasatı, alınan kan kültürü sayısı,

kültür sıklığı). Pediatride minimum volum kanıtlanmıĢ değil,

kullanılan kültür vasatında üretici firmanın ve

mikrobiyologun görüĢü alınmalı)

Adamkiewicz T, PIDJ 1999;18:556-8

Scheinemann K, Support Care Cancer 2010;18:913-9

Soru: PFN de idrar tahlil ve kültürü alınsın mı?

• ĠYE kanserli çocuklarda sık

• Ġdrar kültürü tanıda altın standard

• «CID 2004: Urine culture is indicated in the presence of

signs or symptoms of UTI, a urine catheter in place, or

abnormal results of urinalysis.»

Urabe A. (Review article) CID 2004; 39: S535

• Ġdrar tahlili ve kültürü alınsın

(invazif olmayan yöntemlerle alınsın, alınamıyorsa

ANTĠBĠYOTĠK TEDAVĠ ERTELENMESĠN)

• Grade of evidence: 2C

- Weak recommendation

- High-quality evidence

Urabe A, CID 2004;39:S53-5

Klaassen I, Ped Blood Ca 2011;56:868-70

Öneri

Soru: Akciğer grafi çekilsin mi?

• Ġlk değerlendirmede rutin akciğer grafi çekilsin mi

• Tüm çocuklara

• Solunum yolu yakınmaları olan çocuklar

• Asemptomatik olup, patolojik akciğer grafi olan hasta sayısı

1/49 (2%) Feusner J, JCO 1988

3/128 (2.3%) Katz J, Cancer 1991

0/98 Korones D, Cancer 1997

1/99 Renoult E, Ped Blood Ca 2004

5/ 374 (1,3%)

• Rutin akciğer grafi solunum ile ilgili yakınmalar varsa

istenmeli

• Grade of evidence: 1B

- Weak recommendation

- Very low-quality evidence

Feusner J, JCO 1988; 6:1699-702

Katz J, Cancer 1991;68:940-3

Korones D, Cancer 1997;80:1160-4

Renoult E, Ped Blood Ca 2004;43:224-8

ÖNERĠ

A3: Empirik Tedavi-Tedavi Yeri,

Tedavi yolu, Antibiyotik Seçimi

Yüksek riskli FN de empirik antibiyotik seçimi• Monoterapi tercih edilmelidir.1A .Kuvvetli öneri.Yüksek değerde

kanıt.

• Metaanalizde eşit etkinlik, daha az toksisite

• (Gram -, S viridans, P aeruginosa spektrumda olmalıdır)

• Antipsödomonal beta laktam

Antipsödomonal penisilin (piperasilin tazobaktam, tikarsilin ka),

antipsödomonal sefalosporin (sefepim) (seftazidim eğer Gram + etken

veya dirençli Gram – etken düşünülüyorsa kullanılmamalıdır)

• Karbapenem (psödomembrannöz kolit daha fazla)

• Aminoglikozid veya glikopeptid Ģu durumlarda düĢünülmelidir:1B

Kuvvetli öneri. Orta derecede kanıt

• Klinik olarak stabil olmayan,

• Dirençli infeksiyon Ģüphesi olan

• Dirençli patojen oranı yüksek olan merkezler

Yüksek riskli FN de empirik antibiyotik seçimi• Hasta özellikleri, klinik durum, merkezin olanakları, maliyet, epidemiyoloji,

merkezdeki mikroorganizmalarda direnç durumu

• Amaç: virülan bakterilereri kapsayalım

• (Gram -, S viridans, P aeruginosa spektrumda olmalıdır)

• Gereksiz antibiyotik vermeyelim, gerek toksisite, gerekse direnç gelişimi

önemli.

• Data Supp 5. ingilizce yayınlanmış tüm prospektif çalışmalar

• Monoterapi vs Kombinasyon terapi

• 1 metaanaliz:(eriĢkin,4 yayınçocuk): Fark yok

• Furno P et al Lancet Infec Dis 2002

• 1 metaanaliz: çocuk : Fark yok

• Paul M etal. BMJ 2003 (betalaktam vs.bl+aminoglikozid)

Appendix 3. Efficacy and Safety of Initial Empiric Antibiotic Regimens Reported in Children with Febrile Neutropenia Reported in All Prospective Clinical Trials Number of Studies

Number patients

Outcome: Effect* (95% Confidence Interval)

Anti-pseudomonal Penicillin with or without a Beta Lactamase Inhibitor Monotherapy

4 210 Treatment failure including modification: 34% (27, 41)

4 210 Infection-related mortality: 2% (0, 3)

3 145 Overall mortality: 2% (0, 4)

4 210 Days of fever: 3.1 ( 2.8, 3.5)

1 68 Secondary infection: 10% (3, 18)

3 142 Adverse events causing antibiotic discontinuation: 1% (0, 3)

Anti-pseudomonal Penicillin with or without a Beta Lactamase Inhibitor and an Aminoglycoside




6 381 Days of fever: 3.5 (2.9, 4.2)

2 283 Recurrent infection: 12% (8, 16)

1 239 Sepsis: 3% (1, 6)



Ceftazidime Monotherapy




4 280 Duration of fever: 2.8 (1.7, 3.9)


4 296 Sepsis: 4% (0, 7)


Ceftazidime and an Aminoglycoside




4 101 Days of fever: 3.1 (2.3, 3.9)


2 81 Sepsis: 2% (0, 6)



Fourth Generation Cephalosporin Monotherapy




8 300 Days of fever: 3.0 (2.4, 3.7)


2 181 Sepsis: 16% (0, 39)



Fourth Generation Cephalosporin and an Aminoglycoside






Carbapenem




8 466 Days of fever: 3.5 (2.7, 4.3)


3 293 Sepsis: 5% (0, 10)

4.Jenerasyon sefalosporin ve

antipsödomonal penisilin + beta

laktamaz inhibitörlerini

karĢılaĢtıran prospektif çalıĢmalar

(yüksek risk ve tüm riskleri içeren

çalıĢmalar)

Antipsödomonal penisilin

(piperasilin tazobaktam, tikarsilin

ka),

antipsödomonal sefalosporin

(sefepim

1 metaanalizde mortalite artıĢı-

FDA çalıĢması bunu

doğrulamadı-

Pediatrik metaanalizde mortalite

artmıyor)

(seftazidim eğer Gram + etken

veya dirençli Gram – etken

düĢünülüyorsa kullanılmamalıdır)

Karbapenem

(psödomembrannöz kolit daha

fazla)

Parenteral Oral

All Risk 1,249 684

16 APP: 39% 40%

13 FGC studies (32, 47) (36, 43)

High Risk 103 29

3 APP: 46% 34%

1 FGC study (25, 67) (17, 52)

Al Risk 1,302 673

17 APP: 1% 1%

13 FGC studies (0, 2) (0, 2)

High Risk 178 29

4 APP: 3% 3%

1 FGC study (0, 5) (0, 10)

All Risk 844 531

12 APP: 3% 1%

10 FGC studies (1, 5) (0, 2)

High Risk 159 29

3 APP: 6% 3%

1 FGC study (1, 11) (0, 10)

All Risk 591 300

10 APP: 3.4 3.04

8 FGC studies (3.0, 3.8) (2.35, 3.74)

High Risk 87 62

2 APP: 3.1 3.9

1 FGC study (2.6, 3.6) (3.4, 4.4)

All Risk 283 199

2 APP: 12% 9%

4 FGC studies (8, 16) (2, 17)

All Risk 239 181

1 APP: 3% 16%

2 FGC studies (1, 6) (0, 39)

All Risk 629 184

6 APP: 6% 4%

4 FGC studies (2, 9) (1, 7)

High Risk 143 62

2 APP: 9% 5%

1 FGC study (4, 14) (0,10)

All Risk 343 471

6 APP: 0% 1%

8 FGC studies (0, 1)

Directness Comparison Quality

Critical

Importance

Prospective

including

RCTs*

Not

consistent

w ith RCTs

Indirect

comparison P=0.97 Moderate Critical

Design Limitations

Consistent

w ith RCTs

Indirect

comparison P=0.92 Moderate

Prospective

including

RCTs*

Few

studies

Indirect

comparison P=0.42 Low

P=0.08 Moderate

Critical

Prospective

including

RCTs*

Marked

imprecision

Indirect

comparison P=0.81 Low Critical

Prospective

including

RCTs*

Critical

Prospective

including

RCTs*

Marked

imprecision

Indirect


Prospective

including

RCTs*

Consistent

w ith RCTs

Indirect

comparison

Important

Prospective

including

RCTs*

No direct

comparison

Indirect


No direct

comparison

Indirect


Important

Prospective

including

RCTs*

Few

studies

Indirect


P=0.57 Moderate

Important

Prospective

including

RCTs*

Marked

imprecision

Indirect


Prospective

including

RCTs*

Critical

Prospective

including

RCTs*

Moderate

imprecision

Indirect


Prospective

including

RCTs*

No direct

comparison

Indirect

comparison

Prospective

including

RCTs*

No direct

comparison

Indirect


Adverse Events - Antibiotic Discontinuation

Important

Number of

Studies/Design

Number of Patients and

Effect* (95% CI)

Treatment Failure Including Modif ication

Infection-related Mortality

Overall Mortality

Days of Fever

Recurrent Infection

Sepsis

Secondary Infection

Yüksek riskli FN de empirik antibiyotik seçimi• Monoterapi tercih edilmelidir.1A .Kuvvetli öneri.Yüksek d. kanıt.

• Antipsödomonal beta laktam

Antipsödomonal penisilin (piperasilin tazobaktam, tikarsilin ka),

antipsödomonal sefalosporin (sefepim)

• Kim PW et al. CID 2010 (sefepimle artmış mortalite?)

• FDA review-artmış mortalite yok

• (seftazidim eğer Gram + etken veya dirençli Gram – etken düşünülüyorsa

kullanılmamalıdır)

• Marron a et al. J Antimicrob Chemother 2001

• Karbapenem (meronem, imipenem)

• (psödomembranöz kolit daha fazla olabilir)

• Paul M et al. Cochrane Database Syst rev , 2010

Yüksek riskli FN de empirik antibiyotik seçimi• Empirik aminoglikozid veya glikopeptid Ģu durumlarda

düĢünülmelidir:1B Kuvvetli öneri. Orta derecede kanıt• Klinik olarak stabil olmayan,

• Dirençli infeksiyon Ģüphesi olan

• Dirençli patojen oranı yüksek olan merkezler

• Empirik Glikopeptid-1 metaanaliz-14 RCT: eriĢkin ağırlıklı• Glikopeptid eklenenlerde modifikasyon daha az, ancak glikopeptid ekleme baĢarısızlık

sayılmazsa, fark yok (OR1.02), empirik Glikop. alan grupta yan etki daha fazla.• Vardakas KZ Lancet Infect Disease 2005

• SONUÇ: Yüksek riskte empirik tedavide monoterapi önerilir.

Ancak merkezin epidemiyolojik verileri, direnç paterni devamlı

izlenmeli, dirençli mikroorganizma oranı yüksek olan

merkezlerde monoterapi uygun olmayabilir!

DÜġÜK RĠSK PFN

DüĢük riskli FN de antibiyotik seçimi

• DüĢük riskli FN de, baĢtan ayaktan veya önce hastanede

baĢlayıp, sonra ayaktan antibiyotik tedavisi (intavenöz veya

oral), eğer hastanın yakın izlemini sağlayacak altyapı varsa

önerilir. 2 B

• DüĢük riskli FN da baĢtan veya iv tedavi sonrası oral

antibiyotik tedavisi, oral yol tolere edilebiliyorsa ve eğer

hastanın yakın izlemini sağlayacak altyapı varsa önerilir. 2 B

Soru: Düşük riskli FN de, baştan ayaktan veya önce

hastanede başlayıp, sonra ayaktan antibiyotik

tedavisi (intavenöz veya oral), hastanede tedavi kadar

etkili ve güvenli mi?

Ayaktan Tedavi: Hayat kalitesi, düĢük maliyetSpeyer E et al.Child Care Health Dev 2009, Teuffel O et al. Pediatrics 2011

• 16 prospektif pediatrik çalıĢma, 953 ayaktan tedaviData Supp 6 (tedavi baĢarısızlığı-modifikasyon Ayaktan % 15 vs yatarak %27,p0.04

Ġnfeksiyona bağlı ölüm yok)

• 1 metaanaliz (RCT) Teuffel O et al.Ann Oncol 2011

• 6 çalıĢma:ayaktan tedavide baĢarısızlık artmadı (RR

0.81, p 0 .28), mortalite artmadı (RR 1.1, p 0.83)

• 2 pediatrik çalıĢma:RCT.benzer sonuç ( Ahmed N et al.PBC 2007,

Santaloya JCO, 2004)

Number of

Studies/

Design

Design Limitations Directness Number of Patients and

Effect* (95% CI)

Comparison Quality Importance

Inpatient Outpatient

Treatment Failure Including Modification

8 inpatient:

7 outpatient

studies

Prospective

including

RCTs*

Only 1 RCT

in low risk

patients

Indirect

comparison317

27%

(17, 38)

478

15%

(10, 20)

P=0.04 Moderate Critical

Infection-related Mortality

6 inpatient:

16 outpatient

studies

Prospective

including

RCTs*

None No

outpatient

mortality

227

1%

(0, 3)

953

0%


Overall Mortality

6 inpatient:

14 outpatient

studies

Prospective

including

RCTs*

None No

outpatient

mortality

227

1%

(0, 3)

837

0%


Days of Fever

1 inpatient:

12 outpatient

studies

Prospective

including

RCTs*

Only 1

inpatient

study

Indirect

comparison33

2.6

(2.4, 2.8)

642

2.3

(1.9, 2.6)

P=0.12 Low Important

Adverse Events - Antibiotic Discontinuation

3 inpatient:

6 outpatient

studies

Prospective

including

RCTs*

Only 1 RCT

in low risk

patients l

Indirect

comparison124

2%

(0, 5)

253

1%

(0, 2)

P=0.39 Moderate Important

Prospective Studies that Compared Initial or Step-down

Outpatient Management with Inpatient Management in Children

with Low-Risk Febrile Neutropenia

Soru: Düşük riskli FN da baştan veya iv tedavi sonrası

oral antibiyotik tedavisi parenteral antibiyotik kadar

etkili ve güvenli mi?(oral yol tolere edilebiliyorsa [mukozit, GI emilim,kusma, ilaç tadı]

eğer hastanın yakın izlemini sağlayacak altyapı varsa önerilir)

• 2 metaanaliz-RCT- çocuk + eriĢkin, tüm risk grupları

• 2770 atak(ayaktan+yatarak)Vidal L et al Cochrane DatabaseSR 2004

• 1595 atak (ayaktan)Teuffel O Ann Oncol 2011

• Tedavi baĢarısızlığı(mod),mortalite,yan etki FARK

YOK (tüm grup, tüm çocuk)

• 5 RCT - PEDĠATRĠK hastalar-oral ayaktan tedavide, iv

ayaktan tedaviye göre tekrar hastaneye tekrar yatıĢ

fazla (p= 0.08) Teuffel O Ann Oncol 2011

In children meeting criteria for low-risk and responding to

empiric initial inpatient antibiotics therapy, outpatient oral

antibiotic therapy is as effective and safe as outpatient

intravenous antibiotics therapy (2B).

• Direct evidence:

• Three RCTs (Mullen 1999, Paganini 2000, Paganini 2003)

• Four prospective non-randomized studies (Aquino 2000, Park

2003, Ahmed 2007, Dommett 2009)

• No significant difference in the rate of re-hospitalization (which

defined treatment failure) .

• No deaths in both groups.

• Small sample sizes, different low-risk criteria.

Prospektif Düşük Riskli Pediatrik FN de kullanılan Oral

Antibiyotikler

(data supp 7) ManjiA et al. Support Care Cancer 2012

• Fluorokinolon (7 çalıĢma, n 581)

• Fluorokinolon + amoksisilin+klavulonik asit

(3 çalıĢma, n 159)

• Sefiksim (1 çalıĢma, n 45)

• 676 hastada tedavi baĢarısızlığı, modifikasyon,

infeksiyona bağlı ölüm arasında fark yok.

A3. Recommendation Grade of Evidence

In children with low-risk FN, inpatient or step-

down outpatient management may be

implemented if infrastructure is in place to ensure

careful monitoring and follow-up

2B

Strong recommendation

Moderate quality

For children with low-risk FN, oral antibiotic

administration is appropriate assuming that the

child is able to tolerate oral administration reliably.

2B


Moderate quality

B1: FN tedavisi sırasında,

(empirik antifungal tedavi dışında )

modifikasyonlar- ne zaman ve nasıl

olmalı

Modifikasyonlar• 24-72. saatte, empirik baĢlangıç tedavisine klinik yanıt varsa,

mikrobiyolojik spesifik bir endikasyon yoksa, eğer empirik olarak

aminoglikozid ve/veya glikopeptid baĢlanmıĢsa kesilebilir. 1B

Kuvvetli öneri, Orta değerde kanıt

• Klinik olarak stabil hastada, yalnız devam eden ateĢ nedeniyle,

empirik tedaviyi modifiye etmeyin 1C Kuvvetli öneri, DüĢük

değerde kanıt. Cometta CID 2003-pip tazo/ persistan ateĢte RCT vanco

eklenmesi, düzelme zamanını etkilememiĢ, 9/165 hasta çocuk)

• Modifikasyon klinik bir enfeksiyon odağı/ mikrobiyoloji sonucu,

direnç/kliniğin bozulmasına (hipotansiyon) göre yapılmalıdır 1A.

• AteĢ devam ediyor ve hasta stabil değilse, Gram -,Gram + ve

anaerob bakterileri kapsayan modifikasyon yapınız 1C Kuvvetli

öneri, Çok düĢük değerde kanıt. (Detaylı bir çalıĢma yok,

yapılması zor!) Fungal ve viral etkenleri de düĢünün !

BaĢlangıçta durumu nedeniyle glikopeptid ve/veya

aminoglikozid baĢlanan hastalarda, baĢlanan empirik

antibiyotik tedavisine yanıt varsa, 48-72 saatte bu

kombinasyonu gerektiren bir Gram + veya Gram –

infeksiyon kanıtı yoksa, glikopeptid ve/veya aminoglikozid

güvenle kesilebilir (1B).

• Ġndirekt kanıt:

• 2 meta-analiz (Furno 2002, Paul 2003):

• Monotherapy vs. combination antibiotics with

aminoglycoside for empirical therapy of FN.

• Çoğu RCT de eriĢkin hasta

• 1 çift kör RCT (Cometta 2003): empirically added vancomycin vs.

placebo to piperacillin-tazobactam to persistently febrile patients to

reduce time to defervescence.

• 9 çocuk/165 hasta

Tedaviyi sonlandırma

• Tüm hastalar: 48. saatte kan kültürleri negatif, en az 24

saattir ateĢ yoksa, kemik iliği parametreleri düzeliyorsa

tedaviyi kesebilirsiniz (1C) Kuvvetli öneri, DüĢük değerde

kanıt

• DüĢük risk FN: 72.saatte, kan kültürleri negatif, en az 24

saattir ateĢ yok, kemik iliği parametreleri nasıl olursa olsun,

hastayı yakın takip olası ise, tedaviyi kesebilirsiniz (2B) Zayıf

öneri, Orta değerde kanıt

• (Yakın takip olası ise, ayaktan tedaviye geçmek, hastenede

yatarak tedavi kadar etkin ve güvenli görüĢü de var (2B).

Kanıt:• 1 RCT (Santolaya 2004)

• 3 prospektif non-randomize çalıĢma (Aquino 1997, Aquino 2000,

Dommett 2009).

DüĢük riskte erken tedavi kesimi Data supp 8• DüĢük risk FN-Pediatrik çalıĢmalarda tedavi kesildikten sonra

ateĢ tekrarı

• kemik iliği parametreleri düzeliyorsa % 1

• kemik iliği parametreleri bakılmadan % 5

• kemik iliği parametreleri düzelmiyorsa %14

• Önerilen sınır ANC > 100 (bu sınırla ilgili veri yok)

• ANCAK HASTA ÇOK YAKIN ĠZLENEBĠLĠRSE TEDAVĠYĠ KESĠN

• Yüksek Risk FN- kemik iliği parametreleri düzelmiyorsa

TEDAVĠ SÜRESĠ NE OLMALI GÜNCEL BĠLĠNMĠYOR.

• 1979 Pizzo 33 YRFN 7. gün ateĢ yok. Ya devam etti,ya kesti

(7/17) infeksiyon sekeli, 2 ex E.coli bacteriemi

• Eski çalıĢma. Yeni veri, GEREK!!!

AYAKTAN TEDAVĠ ġARTLARI

•Güvenilir ve tedaviye uyan

ebeveyn/bakıcı

•Hastaneye yakın mesafede

olmak ve günlük izleme gelmek

Grade of EvidenceRecommendation

1C


Low-quality evidence

2C

Weak recommendation


B1. Ongoing Management

Re-evaluation of clinical features of

sepsis or resolution of infection is

recommended daily in each

episode of FN.

Re-assignment of risk stratification

may be undertaken at 24, 48 and

72 hours following presentation.

FN HASTANIN Takibi; Öneriler

AteĢ devam ettiğinde takip nasıl olmalı

• Günlük takip

48 saatte bir kan/Ģüpheli odak varsa kültürü (Kanıt yetersiz

ancak deneyimli araĢtırmacıların önerisi)

Semeraro M, Pediatr Blood Cancer 2010; 54: 284-90

Biomarkers: IL-8, CRP ve procalcitonin

• Bu konuda çalıĢma çok olsa da , bunların rutin kullanımda

yeri kanıtlanmamıĢ.

• Bu nedenle, bu konuda kesin öneri verilememekte.

Hatzistilianou, Inflamm Res (2010) 59:339

Al-Nawas, Infection (1996) 24:434

Santolaya, Pediatr Infect Dis (2008) 27: 538

Summary of RecommendationsRecommendation Grade of Evidence

In children meeting criteria for low-risk and responding to empiric

initial inpatient antibiotics therapy, outpatient oral antibiotic therapy is

as effective and safe as outpatient intravenous antibiotics therapy.

1A


High-quality evidence

1B


Moderate-quality evidence

1C



1C



2B

Weak recommendation


2B

Weak recommendation


In patients who are responding to initial, inpatient empiric antibiotic

therapy, empiric vancomycin and/or double coverage for gram-

negative infections with an aminoglycoside, can be discontinued

after 48 to 72 hours of admission if there is no evidence of a

resistant gram-positive infection or a gram-negative infection,

respectively.

In children with persistent fever who are otherwise clinically stable or

improving, modifications to the initial empiric antibiotic regimen

should be based on clinical or microbiological information and not

merely the persistence of fever.

In children meeting criteria for low-risk who are responding to empiric

inpatient antibiotics therapy, de-escalation to outpatient

management, with close clinical follow-up, is as effective and safe

as inpatient management.

In children with persistent fever who are clinically unstable,

escalation of the initial empiric antibiotic regimen should be

considered to include coverage for resistant gram-negative, gram-

positive, and anaerobic bacteria.

In children with clinically and/or microbiologically documented

infections, the initial empirical antibiotics therapy should be modified

based on the suspected or proven identification, antimicrobial

susceptibility profile of the pathogen (if available) and site of infection.

B2. Modifications in Therapy

Summary of Recommendations

Recommendation Grade of Evidence

Intravenous antibiotics can be

discontinued in low risk patients

who have negative blood cultures,

who are afebrile and who have

evidence of marrow recovery prior

to resolution of neutropenia.

1B



B3. When to Discontinue

C: Empirik Antifungal Tedavi

C1. GeniĢ spektrumlu antibiyotiklere

rağmen, devam eden veya yineleyen

FN de, Invaziv Fungal Ġnfeksiyon (IFI)

oluĢumu açısından risk sınıflaması

Risk sınıflaması-IFI-yüksek risk

• Malignite tipi-AML, nüks ALL, HR ALL, HSCT(unrelated cordblood, matched unrelated donor nakillerde fazla)

• Klinik ve laboratuar risk faktörleri

- ağır ve uzamıĢ nötropeni (< 500/µl, >10d)

- yüksek doz steroid

- mukozit varlığı

- FN 4. gün CRP yüksek

- santral venöz kateter (kandidemi)

• DüĢük risk-standard risk ALL, lenfoma, solid tm

• ĠnĢaatlara yakın olma, invaziv aspergillosis için risk

• Panackal CID 2010, Halduven D Med Mycol 2009

ÇeĢitli merkezlerde infeksiyon oranları farklı, çocuklar için kesin insidans oranlarını bildiren çalıĢma az.

Soru: Devam eden FN de, Invaziv Fungal İnfeksiyon (IFI)

oluşumu açısından risk sınıflamasında kullanılan klinik

parametreler



Patients with high-risk ALL, relapsed acute leukemia, AML, those

receiving exceptionally myelosuppressive chemotherapy for other

malignancies, and allogeneic HSCT recipients presenting with persistent

fever despite prolonged (>4 days) broad-spectrum antibiotic therapy and

expected prolonged neutropenia (>10 days) should be considered high-

risk for IFD. All others should be categorized as low-risk.

1B



C1. Risk Stratification

C2. GeniĢ spektrumlu antibiyotiklere

rağmen, devam eden veya yineleyen

FN de değerlendirme

Soru: Fungal etyolojiyi göstermek için kullanılan klinik,

laboratuar, görüntüleme teknikleri ve işlemler (broncho-

alveolar lavage, biopsi vd.)

IFI için Yüksek Riskte Tetkikler

Kültürler, seroloji

• Galactomannan (GM) IFĠ YR-yatan hastada, haftada

2 kez prospektif monitorizasyon (2B,zayıf öneri, orta

kalitede kanıt) ; IFI DR-monitorizasyon gerekmez (1C,

kuvvetli öneri, düĢük kalitede kanıt)

• GM-BAL; BOS da bakılabilir (pulmoner/CNS

aspergillloz için) (2C, zayıf öneri, düĢük kalitede kanıt)

• Çocukta beta-D-glukan için yeterli veri toplanıncaya

kadar rutin kullanmayın (1 C, kuvvetli öneri, düĢük

kalitede kanıt)

IFI için Yüksek Riskte Tetkikler

Görüntüleme

• IFD YR >96 saat ateĢ-akciğer CT, klinik olarak Ģüpheli

bölgelerin görüntülenmesi önerilir(1B,kuvvetli öneri,

orta kalitede kanıt), > 2 yaĢ, sinus CT (2C,zayıf öneri,

düĢük kalitede kanıt) düĢünülebilir.

• GALACTOMANNAN (GM)

• Serum seri GM- hematolojik malignite, HSCT (IFH için yüksek risk )

• 10 pediatrik çalıĢma- GM, IFD için mikolojik kriter olarak alıyor, 5

çalıĢmada, EORTC/MSG kriterleri kullanılmıĢ, yeterli veri var, ve sonuçlar

eriĢkindekine benzer (specificity and sensitivity %76, % 86)

• Meta-analysis- 27 çalıĢmaya göre- GM sonuçları sağkalım ve ölümle ilgili

olabilir

• ÇOCUKTA TANIDA YARARLI, TEDAVĠ BAġARISINDA YERĠ KESĠN

DEĞĠL

• Yalancı pozitiflik- (piperasilin tazobaktam alanlarda)

• Yalancı negatiflik- antifungal alanlarda

Author

Number of

samples Type of collection Def of positivity Cut-off Definition of IFD

Steinbach et al 826 screening 2x/week during immunosppr per sample ≥ 0.5 EORTC/MSG

Hayden et al 990 screening 1x/week during neutropenia per sample ≥ 0.5 EORTC/MSG

Armenian et al 1086 screening 2x/week during immunosppr 2 consec samples ≥ 0.5 EORTC/MSG

Castagnola et al 1798 not specified (at least 2/week) per sample or ≥ 0.7 single test EORTC/MSG

2 consec samples 0.5-0.7 2 consec tests

Rohrlich et al 413 screening 2x/week during immunosppr 2 consec samples ≥ 0.93 ng/ml Guiot CID 1994

Challier et al not specified not specified not specified ≥ 1 ng/ml EORTC/MSG

Sulahian et al 2376 screening 2x/week during immunosppr 2 consec samples ≥ 1.5 internal definition

Herbrecht et al not reported on suspicion on oncol pts per sample ≥ 1.5 EORTC/MSG

screening 1x/week during neutropenia

in HSCT

Hovi et al 932 screening 1x/week during neutropenia not reported not reported EORTC/MSG

El Mahallawy et al not reported not reported not reported not reported EORTC/MSG

Author Number [(percent) on patient basis]

Proven IFD Probable IFD Controls Sensitivity Specificity

Steinbach et al 1 63 98% 87%

Hayden et al 17 39 65% 87%

Armenian et al 0 3 20 possible IA/45 contr not specified

Castagnola et al not reported

Rohrlich et al 10 27 29% 100%

Challier et al 4 8 8 poss, 8 contr 92% 100%

Sulahian et al 9 338 100% 90%

Herbrecht et al not reported

Hovi et al 1 (Asp), 1 (Candida) 97 (pt with Cand incl) 100% 94%

El Mahallawy et al 15 13 63 79% 49%

• Serum dışı sıvılarda GM-

• BAL GM

• Retrospektif çalıĢma eriĢkin-, ve çocuk-yararlı

• MSS GM –retrospektif olgu sunumları ve olgu serilerinde yararlı

olabileceği düĢünülmekte

• BetaGlucan-EORTC-MSG tanımlarında var. EriĢkinde yararlı.

Çocukta tedaviyi yönlendirecek yeterli veri yok



Although a number of limitations of the available pediatric data have to

be kept in mind (wide variations amongst the studies regarding cut-off,

definition of positivity etc), prospective monitoring of GM in children at

high risk for IFD is reasonable for early diagnosis of invasive

aspergillosis.

1B



Few data exist on the performance of GM screening in low-risk

patients such as patients with solid tumors; however, since the

prevalence of IFD in this patient population is low, routine GM

screening is not recommended.

2B

Weak recommendation


Although the optimal cut-off value of GM in the serum of children is not

well defined, published data support the use of a threshold of an

optical density index 0.5 (serum specimens).

2C

Weak recommendation


Persistent or increasing GM-antigenemia during therapy is a poor

prognostic sign and should prompt a reassessment of the

management of the patient.

2C

Weak recommendation


The very limited published data support the value of BAL GM in the

diagnosis of pulmonary aspergillosis (GM in BAL; cut-off 1) and

central nervous system aspergillosis (GM in CSF; cut-off 0.5) in

children.

2C

Weak recommendation


C2. Evaluation

Recommendations on GM in Children

ß-D-Glucan (BG)

Çocuklarda rutin kullanım için yetrli kanıt yok.



C2. Evaluation

Recommendations on BG in Children

Although BG testing has been shown to be useful in diagnosing IFD in adult patients,

data are too limited to make any recommendations on BG testing in children.

Görüntüleme• EriĢkin çalıĢmalarında BT pnömoniyi , PA grafiden önce gösterir, invaziv

pulmoner aspergillosis tanısı erken koydurur ve prognoza katkısı olur.

• 2 retrospektif tek merkez çalıĢması-çocuk FN, persistan ateĢ, (>4 gün) –

torax CT-tanısal yararı var; 1 çalıĢma tanıda yararlı olsa da , tedavi

sonucunu etkilemediği bildirildi

• Ġmmunokompromise çocukta-pulmoner IFI bulguları non-spesifiktir.

•< 5-yaĢta, tipik bulgular (halo sign, air crescent sign, kavite- EORTC/MSG

kriterlerinde var) görülmeyebilir, multipl nodul veya gevĢek kitleler ve

infiltrasyon sık görülür (metastazla karıĢabilir)

•Torax CT de infiltrasyon varsa:

Tanı için yapılması önerilenler (BAL veya biopsi);

Ancak tetkikin yararı ve risklerini karĢılaĢtıran pediatrik data yok. Her

olguda, klinisyen olguya göre risk ve yararı düĢünerek karar vermelidir

IFI-ASPERGILLOSIS

Persistan ateĢte

• Sinus BT/MR nin rolu ve sinonasal IFI da eĢlik eden

yakınmaların sıklığı konusunda yeterli veri yok.

Yapılacaksa sinus kavitelerinin pnömatizasyonu olunca

> 2 yaĢta yapılmalı

• Abdominal görüntülemenin rutinde yeri bilinmiyor, yalancı

negatif bulgu olabilir.



In high-risk children with persistent febrile neutropenia

beyond 96 hours or in patients with focal clinical

findings, imaging studies (e.g., CT-scan of the lung or

adequate imaging of the symptomatic region) should

be performed.

2B

Weak recommendation


Pre-emptive antifungal treatment with a mold active

agent should be initiated and further diagnostic work-

up (e.g., BAL, biopsy) should be considered. Notably,

typical signs of invasive pulmonary fungal disease are

often missing, in particular in the younger age group.

2B

Weak recommendation


Recommendations on Imaging Studies in Children

C2. Evaluation

Soru: Empirik tedavi olarak hangi antifungal ,

hangi dozda, ne zaman baĢlamalı, ne

zaman kesilmeli?

Empirik tedavi olarak hangi antifungal , hangi dozda,

ne zaman baĢlamalı, ne zaman kesilmeli?

• IFD için yüksek riskli olan hastada, geniĢ spektrumlu

antibiyotiklere rağmen, >96 saatte ateĢ devam ediyor

veya tekrarladıysa, antifungal baĢlanması önerilir (1C,

kuvvetli öneri, düĢük kalitede kanıt).

• IFD için düĢük riskli olan hastada, geniĢ spektrumlu

antibiyotiklere rağmen, >96 saatte ateĢ devam ediyor

veya tekrarladıysa, antifungal düĢünülmelidir (2C, zayıf

öneri, çok düĢük kalitede kanıt).

• Empirik tedavide caspofungin veya liposomal amfoterisin

önerilir (1A, kuvvetli öneri, yüksek kalitede kanıt)

• Kaynakları sınırlı ülkelerde amfoterisin B deoksikolat

düĢünülebilir.

Empirik tedavi olarak hangi antifungal , hangi dozda,

ne zaman baĢlamalı, ne zaman kesilmeli?

• 3 prospektif çalıĢma (Data supp 10)

• Caspofungin, L-Amb kadar etkin,

• L-Amb, AmB-D dan biraz daha etkin

• AmB-D, AmB colloidal dispersiona benzer etkide

• Caspofungin, liposomal amfoterisinden daha iyi tolere

edildi, L-Amb, AmB-D dan daha az nefrotoksik.

• Kaynakları sınırlı ülkelerde amfoterisin B deoksikolat

düĢünülebilir

Empirik tedavi ne zaman kesilmeli?

• Tedavi kesimi: kesin veri yok. PANEL: Dökümante veya

olası bir IFI yoksa antifungal tedavi nötropeni düzelene

kadar verilmelidir (ANC> 100-500)

• Preemptif Tedavi:

• EriĢkinlerde empirik tedaviye alternatif olarak preemptif

tedavi kabul edilebilen bir tedavi Ģeklidir.

• Çocuklarda bu konuda yeterli veri yoktur, olanakları yeterli

ve deneyimli merkezlerde kullanılabilir.

Author

Study

design Inclusion criteria n (overall) n (per compound Dosage

Maertens et al prospective 2-17 yrs 82 Caspo 56 50 mg/m2/d

randomized Chemo/HSCT (day 1 70 mg/m2, max 70 mg/d)

double-blind Antibiotics for at least 96 hrs L-AmB 26 3 mg/kg/d

multicenter Neutropenia < 500/µl >96 h

Febrile >38.0 24 h before randomization

Sandler et al prospective Children (from 0 years)

randomized Chemo/HSCT 49 AmB-D 22 0.8 mg/kg/d

double-blind ABCD 27 4 mg/kg/d

Prentice et al prospective Children (subpopulation of a larger study) 204 AmB-D 63 1 mg/kg/d

randomized Chemo L-AmB1 70 1 mg/kg/d

open label Antibiotics for at least 96 hrs L-AmB3 71 3 mg/kg/d

Neutropenia < 500/µl >96 h

Febrile >38.0 96 h before randomization

All 3 studies use composite endpoints for the assessment of efficacy

Prentice et al AmB-D L-AmB 1 L-AmB 3

Efficacy (n, %)* 51% 64% 63% (NS)

Breakthrough IFI 1 (C.alb.) 3 (2 C.alb.,1 IA) 1 (IA)

Sanders et al AmB- D ABCD

Efficacy 41% 69% (NS)

Breakthrough IFD 2 (IA, yeast) 1 (Fusarium)

Maertens et al L-AmB Caspo

Efficacy 32% 46% (NS)

Breakthrough IFD 1 (IA) 0

Conclusion: L-AmB = Caspo; L-AmB slighty better than AmB-D;

AmB-D=ABCD

Data supported by much larger datasets in adults

Prentice 1997; White 1998; Walsh 1999

Assessment of safety

Prentice et al AmB-D L-AmB1 L-AmB 3 (P=.01)

Nephrotoxicity (creatinine) 21% 8 % 11 %

Hypokalemia 26 % 10 % 11 %

Sanders et al AmB-D ABCD

Nephrotoxicity (creatinine) 9.1 % 0

Hypokalemia 55 % 52 %

Infusion related (e.g, chills) 50 % 78 %

Maertens et al L-AmB Caspo (NS)

Tachycardia 11.5% 1.8 %

Hypokalemia 11.5 % 3.6 %

Discontinued due to AEs 11.5 % 3.6 %

Conclusion: Caspo better tolerated than L-Am-B; L-AmB better tolerated

than AmB-D; ABCD with less nephrotoxicity than

AmB-D, but with more infusion related side effects

Data supported by much larger datasets in adults

Prentice 1997; White 1998; Walsh 1999

Summary of RecommendationsRecommendation Grade of Evidence

In neutropenic children considered at high risk (see section 3a) for IFD

(e.g., children with acute myeloid leukemia or following allogeneic HSCT

with prolonged neutropenia), empirical antifungal treatment, if chosen as

strategy, should be initiated after 96 hours of fever with unclear etiology

that is unresponsive to broad-spectrum antibacterial agents.

2C

Weak recommendation


In neutropenic children with lower risk for IFD (e.g., children with a solid

tumor), empirical antifungal therapy may also be considered in the

setting of persistent FN.

2C

Weak recommendation

Very low-quality evidence

Both caspofungin [50 mg/m2/day, day 1 70 mg/m2; max 70 mg/day) and

liposomal amphotericin B (L-AmB) (1-3 mg/kg/d*), which are approved

for this indication in children**, can be recommended for empirical

antifungal therapy.

1A


High-quality evidence

Empirical antifungal treatment should be continued until resolution of

neutropenia.

2C

Weak recommendation


Data are insufficient to recommend a specific empirical antifungal agent

for patients already receiving mold-active antifungal prophylaxis, but

switching to a different class of mold-active antifungal agent should be

considered if the empirical antifungal strategy is chosen.

2C

Weak recommendation

Very low-quality evidence

Patients receiving antifungal prophylaxis without mold activity (e.g.

fluconazole) should be given either caspofungin or L-AmB for empirical

therapy as described in section C3.

2C

Weak recommendation


Due to a lack of data, no recommendation can be made in children

regarding preemptive or “diagnostic-driven” antifungal management. The

preemptive antifungal therapy strategy has been accepted as an

alternative to empirical antifungal therapy in a subset of high-risk adult

neutropenic patients.

C3. Management

Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis 2011; 52: e56-93

Research Gaps in Pediatric FN FN, fever and neutropenia; IFD, invasive fungal disease

• Identification of a validated high-risk stratification schema for pediatric FN

• Determination of the incremental value of a peripheral-blood culture in addition to central

venous catheter cultures of an adequate volume in children with FN

• Identification of the optimal type and frequency of re-evaluation (daily or every second

day telephone contact or clinic visit) for pediatric outpatients with low-risk FN

• Determination of the optimal treatment regimen for microbiologically documented sterile

site infections during FN

• Identification of the optimal frequency of blood culture sampling in persistently febrile

pediatric patients with neutropenia who are either clinically stable or unstable

• Determination of the optimal duration of antibiotic therapy for patients with high-risk FN

without bone marrow recovery for prolonged periods

• Determination of whether routine galactomannan screening in IFD high-risk children is

cost-effective and results in better clinical outcomes compared to not screening

• Determination of the clinical utility and optimal cut-off of -D-glucan testing in IFD HR

• Determination of the clinical utility of routine sinus imaging in children for IFD

• Determination of the safety and efficacy of a preemptive antifungal approach in IFD low-

risk and IFD high-risk children

• Identification of the optimal investigation and treatment for viral infections in children FN

SONUÇ

• Bu kılavuz pediarik FN de kanıtlara dayanarak

hazırlanmıĢtır.

• Birçok öneri eriĢkindekilere benzer, ancak farklılıklar var,

risk sınıflaması, B glukan testinin yararı gibi.

• Pediatri yaĢ grubu için yanıtlanması gereken konular

halen vardır. Bu konudaki araĢtırmalar ilerde bu soruların

yanıtlanmasına yardımcı olacaktır.

uluslarasi pedİatrİk febrİl nÖtropenİ · febrİl nÖtropenİ kilavuzu ... guideline for the...

Documents