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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ

CENTRO DE CIÊNCIAS

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA

FRANCISCO FERNANDO SILVEIRA

SÍNTESE, CARACTERIZAÇÃO E REATIVIDADE DO COMPLEXO trans-

[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3 , SENDO BPA = (1,2-BIS(4-PIRIDIL)ETANO

FORTALEZA

2018

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SÍNTESE, CARACTERIZAÇÃO E REATIVIDADE DO COMPLEXO trans-

[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3 , SENDO BPA = (1,2-BIS(4-PIRIDIL)ETANO

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-

Graduação em Química da Universidade

Federal do Ceará, como requisito parcial à

obtenção do título de Mestre em Química. Área

de concentração: Química Inorgânica.

Orientador: Prof. Dr. Luiz Gonzaga de França

Lopes.

Coorientador: Prof. Dr. Eduardo Henrique

Silva de Sousa.

FORTALEZA

2018

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Dados Internacionais de Catalogação na Publicação

Universidade Federal do Ceará

Biblioteca Universitária

Gerada automaticamente pelo módulo Catalog, mediante os dados fornecidos pelo(a) autor(a)

S1s Silveira, Francisco Fernando.

Síntese, caracterização e reatividade do complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3 , sendo

BPA = (1,2-bis(4-piridil)etano) / Francisco Fernando Silveira. – 2018.

79 f. : il. color.

Dissertação (mestrado) – Universidade Federal do Ceará, Centro de Ciências, Programa de Pós-

Graduação em Química, Fortaleza, 2018.

Orientação: Prof. Dr. Luiz Gonzaga de Franca Lopes.

Coorientação: Prof. Dr. Eduardo Henrique Silva de Sousa.

1. Hipertensão. 2. Óxido Nítrico. 3. Vasodilatação. 4. Rutênio. I. Título.

CDD 540

3


SÍNTESE, CARACTERIZAÇÃO E REATIVIDADE DO COMPLEXO

trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3 , SENDO BPA = (1,2-BIS(4-PIRIDIL)ETANO)

Dissertação de Mestrado apresentada ao

Programa de Pós-Graduação em Química, da

Universidade Federal do Ceará, como requisito

parcial para obtenção do Título de Mestre em

Química. Área de Concentração: Química

Inorgânica.

Aprovado em ___/___/2018.

BANCA EXAMINADORA

___________________________________________________

Prof. Dr. Luiz Gonzaga de França Lopes (Orientador)

Universidade Federal do Ceará (UFC)

___________________________________________________

Prof. Dr. Adonay Rodrigues Loiola Universidade Federal do Ceará (UFC)

__________________________________________________

Prof. Dr. Luiz Constantino Grombone Vasconcellos Universidade Federal do Ceará (UFC)

4

À Deus, por ter me dado o dom da vida, força e

iluminado durante o trajeto até aqui.

Aos meus pais Rita de Cássia Silveira e

Francisco José da Silveira; pelo cuidado,

carinho, esforço e dedicação em todos os

momentos da minha jornada.

5

AGRADECIMENTOS

À minha mãe, Rita e meu pai, Francisco, por terem me gerado e mesmo sem muitas

condições financeiras ou instrução, souberam me passar os valores de vida que são importantes ao

ser humano e sempre me apoiaram e incentivaram a prosseguir com meus estudos. Aos meus irmãos

que sempre suportaram meus momentos de estresse, mas que sempre dedicaram a mim o seu

carinho. Ao meu avô Raimundo (in memorian) e à minha vó Rita (in memorian) que apesar de ser

uma simples agricultora, me levou para a sua casa, para que eu pudesse iniciar meus estudos, tendo

sido minha primeira professora e sempre sonhou em me ver formado, sendo responsável em grande

parte por eu ter chegado até essa etapa. A minha vó Creuza, meu avô José Albano (in memorian),

meus tios, tias e primos que acompanharam minha trajetória até aqui e sempre me apoiaram.

Ao Instituto Imaculada Conceição, e as diretoras Ir. Nazaré e Ir. Adriana, que

acreditaram em mim e que me concederam uma bolsa de estudos para que tivesse a

oportunidade de ter uma educação sólida e baseada em valores cristãos. À todos meus

professores que passaram por minha vida estudantil, em especial ao professor Fabiano, que foi

meu primeiro professor de química e foi uma inspiração na escolha do meu curso de graduação,

por todo o amor demonstrado por essa tão sublime ciência. À todos meus colegas de classe que

também acreditaram e me incentivaram, Marcela, Jeniffer, Liana, Bruna, Lucas, dentre outros.

Á Universidade Estadual Vale do Acaraú-UVA, que me proporcionou a

oportunidade de cursar a graduação de Licenciatura em Química. Aos meus professores que

com excelência me instruíram, em especial ao professor Dr. Draulio Sales, que além de

orientador e professor, sempre foi um amigo, e que continua presente; ao professor Dr. Helder

Almeida, que tão bem conduziu a disciplina de química de compostos de coordenação, quando

decidi que linha de pesquisa queria prosseguir no mestrado; Ao professor Dr. Leandro

Medonça, que orientou meus estudos em cinética e eletroquímica, sendo decisivo em minha

aprovação na seleção de mestrado. Aos meus amigos de graduação que acompanharam essa

trajetória e que tantas vezes nos reunimos para estudar para as avaliações, em especial ao Me.

Alex Aragão, Me. Fábio Ávila, Me. Wallace Martins, Me. Renam Camurça, Paulo Sérgio (in

memorian), a Séfora que é uma pessoa iluminada e muito especial, e que tanto me apoia;

Vanessa, Linhares, Diego, Vera e Kelly, meus companheiros de PIBID na escola Carmosinda

e que dividimos muitas histórias juntos, entre outros.

Aos meus companheiros de apartamento no período em que morei em Sobral,

Kécia, que me adotou como seu irmãozinho, Samuel, que sempre era entusiasta em nossas

6

discussões científicas, a Edvanda que cuidou de todos nós como uma mãe, e que ainda hoje me

acolhe quando vou à Sobral.

Agradeço aos meus orientadores Prof. Dr. Luiz Gonzaga de França Lopes e Prof.

Dr. Eduardo Henrique Silva de Sousa pela contribuição na minha formação acadêmica, por

terem me aceitado no grupo de Bioinorgânica, são grandes exemplos de profissionalismo,

capacidade e dedicação à ciência.

A todos os professores do Grupo de Bioinorgânica e do Curso de Pós-graduação

em Química da UFC, por todo o conhecimento transmitido.

A aluna Licia Luz por ter cedido o composto para estudos. Aos amigos e colegas

do Grupo de Bioinorgânica, em especial ao Me. Walysson Gomes, que muitas vezes me

auxiliou em experimentos que eu não tinha conhecimento, ao Me. Ricardo, pela amizade e

apoio nos momentos difíceis, ao Me. Edinilton, pelos conselhos e auxílio rotineiro, ao Tallisson,

pela ajuda nas sínteses, a Me. Gilmara, por sua amizade e ajuda sempre que necessário, ao Dr.

Dieric Abreu, por todas as dúvidas que tive e que ele prontamente sanava, a Edinaira,

Giamwemberg e Josy pelo companheirismo e amizade, e os horários de estudo na disciplina de

Inorgânica Avançada. Ao Dr. Marcos Carvalho, Me. Amanda Lopes, Dra. Ana Cláudia, Dra.

Aparecida, Me. Aurideia Possidônio, Me. Wellinsson Gadêlha, Me. Felipe Diógenes, Me.

Florêncio Jr, Ramon Araruna, Yuri, Carol, Mayara, os quais tenho apreço.

Aos amigos que fiz em Fortaleza, em especial a família Novo Tempo e GEA, que

me deram forças pra continuar em frente apesar das adversidades, a Diana, sempre disposta a

ouvir e aconselhar, a Elisângela, sempre tão sábia, Ao Humberto, fonte inequívoca de

conhecimento, Ao Daniel e a Sheila, um casal maravilhoso sempre disposto a todos ajudar, a

Gaby, meiga, e fera em química, a Fernanda, uma amiga incrível, a Annyelle, uma entusiasta e

incentivadora, a Dra. Débora, um exemplo de paixão pela ciência a ser seguido. Ao Thiago,

Suelen, Paula, Dyegor, Raquel, Yan, Wariston, Mayara, Larissa, Jonathan e Sara, tenho grande

carinho por todos.

À Universidade Federal do Ceará (UFC) pela oportunidade e toda a estrutura

disponibilizada para a realização deste trabalho.

Ao Centro Nacional de Processamento de Alto Desempenho, instalado na

Universidade Federal do Ceará e ao Me. Florêncio Sousa Gouveia Jr. pelos dados

computacionais e pelas discussões a respeito dos mesmos, foram de fundamental importância.

Ao CNPQ pelo apoio financeiro e fomento da bolsa de pesquisa.

7

“Pois o Senhor é quem dá sabedoria, de sua

boca procedem o conhecimento e o

discernimento”

Provérbios 2:6

8

RESUMO

A pressão arterial é regulada por diversos fatores, como a vasocontratilidade e a resistência

periférica, e quando prevalecem condições que contraem as artérias, tem-se o quadro de

hipertensão arterial, em que se atingem valores acima de 140/90mmHg.

Quando se analisa o número crescente de óbitos decorrentes de doenças cardiovasculares, deve-

se lembrar que a hipertensão está associada ao envelhecimento, hábitos alimentares e

sedentarismo. O óxido nítrico (NO), molécula produzida endogenamente a partir da conversão

da L-arginina em L-citrulina, é o principal regulador da pressão sanguínea. Nitrosilocomplexos

de rutênio estáveis, tem sido pesquisados a fim de liberar NO, agindo assim no relaxamento do

musculo liso vascular. Diante do exposto, este trabalho tem por objetivo sintetizar, caracterizar

e realizar estudos de reatividade frente a espécies oxidantes, de um novo composto, o trans-

[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3. A caracterização do nitrosilocomplexo foi realizada por meios

de técnicas espectroscópicas (espectroscopia vibracional na região do infravermelho,

espectroscopia eletrônica na região do ultravioleta e do visível), ressonância magnética nuclear

de 1H e voltametria cíclica. O complexo sintetizado foi então estudado quanto a sua capacidade

de liberar NO° e a aplicação de potencial elétrico sugere a formação do aquo-complexo. O

espectro de RMN de 1H do composto indica a coordenação do ligante BPA ao metal por meio

do nitrogênio piridínico, evidenciado pelo deslocamento dos sinais referentes a quebra de

simetria e alteração do ambiente químico do mesmo. A redução por GSH aponta que há a

possibilidade de ocorrer a liberação de NO° visto que o monitoramento da banda característica

indicou uma diminuição da mesma na forma coordenada. A titulação espectrofotométrica

mostrou que o pH de conversão das espécies NO+/NO2- para o complexo trans-

[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3 é de 11,59 . Testou-se também a reatividade do nitrosilo

complexo frente ao radical superóxido, obtendo o IC50 para o composto de 215,22 μmol L-1, e

a constante de velocidade para a reação determinada foi de 1,76 x 105 L mol-1 s-1, sugerindo

que o composto apresenta atividade antioxidante frente a esta espécie radicalar. Os resultados

indicam a obtenção de um novo composto com potencialidade de agir como liberador de NO°

no organismo. Estudos de citotoxicidade, bem como ensaios de vasodilatação deverão ser

realizados para avaliar a sua eficácia como potencial vasodilatador.

Palavras-chave: Hipertensão. Óxido Nítrico. Vasodilatação. Rutênio.

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ABSTRACT

Blood pressure is regulated by several factors, such as vasoconstriction and peripheral

resistance, and when conditions prevail that contract the arteries, has been the hypertension, in

which values above 140/90mmHg. When analyzing the increasing number of deaths due to

cardiovascular diseases it should be remembered that hypertension is associated with aging,

eating habits and sedentary lifestyle. Nitric Oxide (NO), molecule produced endogenously from

the conversion of L-arginine in L-citrulline, is the main regulator of blood pressure. Stable

ruthenium nitrosyl complexes have been searched in order to release NO thus acting on vascular

smooth muscle relaxation. In view of the foregoing, this paper aims to synthesize, characterize

and perform reactivity studies of a new compound, the trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3. The

characterization of nitrosilocomplex was performed by means of spectroscopic techniques

(Infrared region vibrational spectroscopy, electron spectroscopy in the ultraviolet and visible

regions), 1H-nuclear magnetic resonance, and cyclic voltammetry. The synthesized complex

was then studied as to its ability to release NO° and the application of electric potential suggests

the formation of aquo-complex. The reduction by GSH indicates that there is the possibility of

NO° release occurring. The spectrophotometric titration showed that the conversion pH of the

NO+/NO2- species to the trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3 complex is 11.59. In addition,

reactivity of nitrosyl complex facing superoxide radical was studied. The results suggested that

compound presented antioxidant activity against free radical. The results indicate the obtaining

of a new compound with the potential to act as a NO-releasing agent in the body. Cytotoxicity

studies, as well as vasodilation assay should be performed to assess its efficacy as a vasodilator

potential.

.

Keywords: Hypertension. Nitric oxide. Vasodilation. Ruthenium

10

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 – a) Diagrama do Orbital Molecular para a molécula óxido nítrico. b) Diagrama do

do Orbital Molecular para o íon nitrosônio...............................................................20

Figura 2 – Funções desempenhadas pelo óxido nítrico no organismo.................................... 22

Figura 3 – Conversão da L-arginina em L-citrulina, com a produção de NO...........................23

Figura 4 – Produção endógena de NO e sua atuação no relaxamento do músculo liso........... 24

Figura 5 – Liberadores de NO em uso clínico. a) Nitroglicerina. b) Nitroprussiato.............. .. 25

Figura 6 – Quimioterápicos a base de platina......................................................................... . 26

Figura 7 – Exemplos de complexos de rutênio sintetizados para diversos fins.................... .. 28

Figura 8 – Estruturas propostas paras os complexos sintetizados nesse trabalho a) -

a) trans-[Ru(NH3)4(BPA)SO4]+ b) trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)]3+ .................. 31

Figura 9 – Espectro Vibracional na região do infravermelho do ligante aaa

1,2-bis(4-piridil)etano (BPA) disperso em pastilha de KBr............................... .. 39

Figura 10 – Espectro Vibracional na região do infravermelho do complexo t

trans-[Ru(NH3)4(BPA)(SO4)]Cl disperso em pastilha de KBr.......................... .. 39

Figura 11 – Espectro vibracional da espécie trans-[Ru(NH3)4(BPA)(SO4)]+ simulado no

no vácuo............................................................................................................... ... 40

Figura 12 – Geometrias otimizadas do complexos trans-[Ru(NH3)4(BPA)SO4]+ simulado no

no vácuo................................................................................................................ . 40

Figura 13 – Espectro eletrônico do íon complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)SO4]+ em água..... . 42

Figura 14 – Voltamograma cíclico para o íon complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)SO4]+ em

em NaTFA 0,1 mol L-1 pH=3,4. v= 100 mV s-1.................................................. .. 43

Figura 15 – Espectro vibracional de infravermelho do complexo.......

trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3 disperso em pastilha de KBr....................... . 44

Figura 16 – Espectro vibracional da espécie trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)]3+ simulado no

no vácuo............................................................................................................... .. 45

Figura 17 – Geometrias da coordenação do ligante NO ao átomo de rutênio.................. 46

Figura 18 – Voltamograma cíclico para o íon complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)]3+ em

em NaTFA 0,1 mol L-1 pH=3,4. v= 100 mV s-1.................................................. .. 48

Figura 19 – Correlação entre valores de E1/2 vs ν(N≡O) para complexos de

deffórmula geral trans-[Ru(NH3)4(L)NO]n+ ....................................................... .. 50

11

Figura 20 – Espectro eletrônico do íon complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)NO]3+ em água. O

O inset mostra a transição em 333 nm.................................................................. . 51

Figura 21 – Espectro eletrônico do ligante 1,2-bis(4-piridil)etano (BPA) em acetonitrila. 51

Figura 22 – Espectro eletrônico do íon complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)NO]3+ em água......

e em acetonitrila.................................................................................................52

Figura 23 – Espectros eletrônicos teóricos da espécie trans-[Ru(NH3)4(BPA)NO]3+......

simulado em água................................................................................................. . 53

Figura 24 – Geometria otimizada do íon complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)NO]3+ simulado em

emfágua.................................................................................................................. 53

Figura 25 – Contribuições dos orbitais moleculares da espécie trans-[Ru(NH3)4(BPA)NO]3+ .....

em função de seus fragmentos............................................................................. .. 54

Figura 26 – Espectro eletrônico dos complexos: trans-[Ru(NH3)4(BPA)NO]3+ e

eetrans-[Ru(NH3)4(BPA)SO4](PF6) em água..................................................... . 55

Figura 27 – Espectro de RMN 1H do íon complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)NO]3+............... .. 56

Figura 28 – Gráfico de absorbância versus pH para o íon complexo......

trans-[Ru(NH3)4(NO)(BPA)]3+............................................................................ .. 58

Figura 29 – Espectros vibracionais na região do infravermelho, monitorando a reação......

entre o íon complexo trans-[Ru(NH3)4(NO)(BPA)]3+ e GSH com o decorrer do

dogtempo............................................................................................................ . 60

Figura 30 – Reação entre o íon complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)]3+ e GSH......

acompanhada por espectroscopia de absorção na região do UV-Vis................. . 62

Figura 31 – Efeitos dos íons complexos trans-[Ru(NH3)4(NO)(BPA)]3+ (a) e

eetrans-[Ru(NH3)4(SO4)(BPA)]+ (b) como possíveis sequestradores de O2-•.... . 64

Figura 32 – Curva de atividade sequestradora de O2-• para o íon complexo......

trans-[Ru(NH3)4(NO)(BPA)]3+em diferentes concentrações............................. . 65

12

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 – Lista de reagentes com suas respectivas procedências e grau de pureza............. .. 32

Tabela 2 – Dados de Análise Elementar do composto trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3. 44

Tabela 3 – Tentativa de atribuição dos modos vibracionais dos complexo.....

trans- [Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3.................................................................... . 45

Tabela 4 – Valores para o estiramento da ligação NO em alguns complexos......................... 46

Tabela 5 – Atribuições do espectro de RMN 1H (a) do íon complexo.....

trans-[Ru(NH3)4(BPA)NO]3+e (b) ligante livre.................................................... . 57

Tabela 6 – Valores de constante de equilíbrio (K) para reação de interconversão......

NO+/NO2−, frequência de estiramento da ligação N≡O+, e E1/2 vs Ag/AgCl......

para o processo NO+/NO0, para sistemas trans-[Ru(NH3)4(L)NO]n+............... .. 59

13

LISTA DE ESQUEMAS

Esquema 1 – Esquema reacional dos processos eletroquímicos e químico envolvidos,......

quando uma solução aquosa NaTFA 0,1 mol L-1 pH=3,4......

v= 100 mV s-1,contendo o íon complexo trans-[Ru(NH3)4SO4(BPA)]3+,.. é

éesubmetida a varredura de 600 mV a -500 mV vs Ag/AgCl......

Temperatura ambiente de 25C.......................................................................... 43

Esquema 2 – Esquema reacional dos processos eletroquímicos e químico envolvidos,.....

quando uma solução aquosa NaTFA 0,1 Mol L-1 pH=3,4. v= 100 mV s-1,.....

contendo o íon complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)]3+, é submetida a.....

varredura de 500 mV a -500 mV vs Ag/AgCl.................................................. 49

14

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

BPA 1,2-bis(4-piridil)etano

cGMP Guanosina-3’,5’- monofosfato cíclica

DFT Teoria do Funcional de Densidade

E1/2 Potencial de Meia Onda

ECE Mecanismo eletroquímico-químico-eletroquímico

EDRF Fator Relaxante Derivado do Endotélio

GSH Redutor Biológico Glutationa

GTP Guanosina trifosfato

HAS Hipertensão Arterial Sistêmica

HOMO Orbital Molecular Ocupado de Maior Energia

HPLC Cromatografia Líquida de Alta Eficiência

HTFA Ácido trifluoroacético

IL Intraligante

LMCT Transferência de Carga Ligante-Metal

LUMO Orbital Molecular Desocupado de Menor Energia

MLCT Transferência de Carga Metal-Ligante

NaOH Hidróxido de Sódio

NaTFA Trifluoroacetato de Sódio

NOS Óxido Nítrico Sintetase

PKG Proteína Quinase Dependente de cGMP

py Piridina

pz Pirazina

RMN Ressonância Magnética Nuclear

15

sGC Guanilato Ciclase Solúvel

SNP Nitroprussiato de sódio

UV-Vis Ultravioleta e Visível

v Velocidade de Varredura

υas Estiramento Antissimétrico

υs Estiramento Simétrico

δ Deformação Angular no Plano

γ Deformação Angular Fora do Plano

ε Coeficientes de Absortividade Molar

λ Comprimento de Onda

µA Microampere

16

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ......................................................................................................... 18

1.1 Hipertensão Arterial.................................................................................................. 18

1.2 Endotélio ..................................................................................................................... 19

1.3 Óxido Nítrico .............................................................................................................. 20

1.4 Compostos de coordenação com aplicação biológica ............................................. 25

2 JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS .......................................................................... 30

3 METODOLOGIA ...................................................................................................... 32

3.1 Atmosfera inerte ........................................................................................................ 32

3.2 Reagentes .................................................................................................................... 32

3.3 Soluções ...................................................................................................................... 33

3.4 Solventes ..................................................................................................................... 33

3.5 Síntese dos complexos ................................................................................................ 33

3.5.1 Síntese do complexo [Ru(NH3)5Cl]Cl2 ....................................................................... 33

3.5.2 Síntese do complexo trans-[Ru(NH3)4SO2Cl]Cl ........................................................ 34

3.5.3 Síntese do complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)SO4]Cl ................................................. 34

3.5.4 Síntese do complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)NO](PF6)3 ........................................... 34

4 TÉCNICAS EXPERIMENTAIS E EQUIPAMENTOS ........................................ 35

4.1 Medidas Eletroquímicas............................................................................................ 35

4.2 Espectroscopia Eletrônica de Absorção na Região do Ultravioleta e Visível ...... 35

4.3 Espectroscopia Vibracional na Região do Infravermelho ..................................... 35

4.4 Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear ............................................... 35

4.5 Análise Elementar...................................................................................................... 36

4.6 Cálculos Teóricos ....................................................................................................... 36

4.7 ENSAIOS DE REATIVIDADE ................................................................................ 37

4.7.1 Determinação da constante de equilíbrio de conversão NO+/NO2- .......................... 37

17

4.7.2 Estudo Reacional do Íon Complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA(NO)](PF6)3.....

com Redutor Biológico Glutationa (GSH) ............................................................... 37

4.7.3 Reatividade com radical superóxido .......................................................................... 37

5 RESULTADOS E DISCUSSÃO... ........................................................................... 38

5.1 Caracterização do complexo trans-[Ru(NH3)4(SO4)(BPA)]Cl ............................... 38

5.1.1 Espectroscopia vibracional na região do infravermelho .......................................... 38

5.1.2 Espectroscopia eletrônica na região do ultravioleta e do visível .............................. 40

5.1.3 Eletroquímica .............................................................................................................. 42

5.2 Caracterização do complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3 ......................... 44

5.2.1 Caracterização do sólido trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3 ................................. 44

5.2.2 Espectroscopia vibracional na região do infravermelho .......................................... 44

5.2.3 Eletroquímica .............................................................................................................. 47

5.2.4 Espectroscopia eletrônica na região do ultravioleta e do visível .............................. 50

5.2.5 Ressonância magnética nuclear ................................................................................ 55

5.2.6 Ensaios de reatividade ................................................................................................ 58

5.2.6.1 Determinação da constante de equilíbrio de conversão NO+/NO2-. ............................ 58

5.2.6.2 Estudo Reacional do Íon Complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA(NO)](PF6)3.........

com Redutor Biológico Glutationa (GSH) ................................................................. 60

5.2.6.3 Reatividade com radical superóxido........................................................................... 63

6 CONCLUSÕES ......................................................................................................... 66

REFERÊNCIAS........................................................................................................68

APÊN..APÊNDICE A - ATRIBUIÇÕES E VALORES DE COEFICIENTE.....

DE ABSORTIVIDADE MOLAR PARA O ÍON COMPLEXO.....

trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)]3+ EM ÁGUA. ........................................................... 78

APÊN..APÊNDICE B – ESPECTRO DE RMN 1H DO LIGANTE1,2

1,2-BIS(4-PIRIDIL)ETANO (BPA) em CDCl3..................................................... 79

APÊN..APÊNDICE C - CONTORNOS DE ORBITAIS MOLECULARES.....

SELECIONADOS DO ÍON COMPLEXO trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)]3+....... 80

18

1 INTRODUÇÃO

1.1 Hipertensão Arterial

A pressão arterial no sistema vascular é regulado por fatores que contraem ou

relaxam as artérias de forma equilibrada, quando há a predominância de fatores que contraem

as artérias, ocorre a chamada hipertensão arterial primária. O aumento da pressão arterial é um

fator de risco para o surgimento de doenças cardiovasculares e cerebrovascular(KANNEL et

al., 1981; LEWINGTON et al., 2002).

A hipertensão arterial é definida atualmente como o aumento da pressão arterial

acima de 140/90mmHg. Algumas pesquisas mostram que 45 a 55% dos homens e 45 a 65%

das mulheres na faixa etária de 45 a 70 anos apresentam alguma predisposição em desenvolver

hipertensão(EGAN; ZHAO; AXON, 2010). A hipertensão atinge um terço dos adultos nos

EUA(ASSOCIATION, 2017). No Brasil estima-se que 30% da população adulta apresente

problemas de hipertensão, quando se analisa para a faixa etária acima de 60 anos esse valor

sobe para mais de 60%(HIPERTENSÃO ARTERIAL, 2008). No Brasil doenças

cardiovasculares têm sido a principal causa de morte, e estima-se que entre 2013-2014

ocorreram 346.896 óbitos por doenças do aparelho circulatório.

A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é atualmente uma das maiores causas de

procura de atendimento em unidades ou postos de saúdes. Mundialmente está relacionada com

doenças cardiovasculares e como consequência para AVCs, insuficiência renal crônica,

vasculopatias e trombo-embólicas. Segundo revelam alguns estudos um aumento de 20mmHg

na pressão sistólica e 10 mmHg na pressão diastólica elevam em 50% a mortalidade tanto em

casos de isquemia cardíaca, quanto por acidente vascular cerebral(CHOBANIAN et al., 2003).

A patogênese da HAS está relacionada com diversos mecanismos, do que decorre

um desequilíbrio na regulação autônoma dos vasos pelo tônus simpático e parassimpático com

um aumento nos níveis de adrenalina, ativação de sistemas secundários, hipersensibilidade ao

sódio, resistência insulínica, dentre outros fatores(SIERRA-GALÁN LM, SAUZA-SOSA JC,

SHVEID-GERSON D, LÓPEZ-GUZMÁN JA, BAÑOS-ARAUJO JA, 2015).

Ao se observar o crescente número de óbitos decorrentes de doenças

cardiovasculares, tem-se que lembrar que a hipertensão e suas consequências estão relacionadas

com a arteriosclerose, e esta tende a aumentar com o envelhecimento da população,

19

desenvolvimento econômico e a urbanização, com a consequente mudança de hábitos na

alimentação, como o consumo de “fastfoods” e refrigerantes, ricos em gorduras saturadas e uma

queda drástica na realização de atividades físicas(PALOMBO; KOZAKOVA, 2016).

A arteriosclerose pode se originar a partir de duas vias: Espontânea, que tem relação

com a disfunção endotelial, na qual ocorrem lesões crônicas no endotélio, que podem ser

causadas pela turbulência no fluxo sanguíneo, alguns eventos inflamatórios com a substituição

das células endoteliais por uma placa arteriosclerótica com acúmulo de lipídeos e fibrose, com

a crescente perda de elastina e agregação plaquetária, culminando com o enrijecimento da

parede vascular. A arteriosclerose acelerada ocorre principalmente após transplantes cardíacos,

cirurgias de revascularização do miocárdio, entre outras.

1.2 Endotélio

O endotélio é formado por uma única camada de células achatadas e que possui

uma área superficial de 350m2. Essas células são responsáveis por regular inúmeras respostas

como: angiogênese, resposta inflamatória, homeostase, tônus e permeabilidade

vascular(FÉLÉTOU; VANHOUTTE, 2006), respondendo à estímulos químicos, citocinas,

estresse mecânico, mudança de pH e variação de pressão.

A importância do endotélio com a finalidade de regular o tônus dos vasos

sanguíneos, foi proposta inicialmente em 1978 pela existência de um fator de relaxamento e

que era atribuído a acetilcolina. Posteriormente foi postulado a existência de um fator de

relaxamento dependente do endotélio, tal substância endógena deveria ser altamente difusível

e dependente dos íons cálcio, que na presença de agentes como acetilcolina, brandicinina,

substância P, ATP e serotonina causam o relaxamento da vasculatura independente da

hiperpolarização do músculo liso, seguida pelo aumento nos níveis de monofosfato de

guanosina cíclico (GMPc) que era inativada pela hemoglobina (liga-se ao óxido nítrico),

podendo ser destruído por ânions superóxido e outros radicais livres(FURCHGOTT, 1987,

1989). Ferid Murad e colaboradores já tinham demonstrado que compostos

nitrovasodilatadores, doadores de NO, eram capazes de ativar a guanilato ciclase solúvel (GCs),

promovendo o relaxamento muscular. Então eles propuseram que o fator de relaxamento

dependente do endotélio, sintetizado na presença de um endotélio íntegro a partir de

experimentos com acetilcolina, era o próprio NO(MURAD, F.; MITTAL, C.K.; ARNOLD,

W.P.; KATSUKI, S.; KIMURA, 1978).

20

O óxido nítrico (NO), uma vez sintetizado a partir do seu precursor, o aminoácido

L-arginina(PALMER et al., 1988) liga-se ao grupo heme ferroso da enzima guanilato ciclase

solúvel, conduzindo a conversão do trifosfatato de guanosina( GTP) em GMPc provocando o

relaxamento da musculatura lisa vascular(SU, 2015). As drogas doadoras de NO já são

conhecidas na literatura como ativadores da guanilato ciclase solúvel, podendo citar-se como

exemplo a nitroglicerina, o nitroprussiato de sódio, dentre outros(BRIONI et al., 2002).

1.3 Óxido Nítrico

O óxido nítrico é uma molécula inorgânica paramagnética e que na natureza,

apresenta-se como um gás incolor (P.E. = -151,7°C) termodinamicamente instável (ΔHf° = 90,2

kJ.mol-1, ΔGº = 86,57 kJ mol-1) sendo decomposto nos gases nitrogênio e oxigênio a altas

temperaturas. Nas condições ambientes (25°C, 1atm) apresenta baixa solubilidades em

solventes polares devido ao seu caráter lipofílico apresenta uma solubilidade cerca de 7 a 8

vezes maior em solventes apolares do que em água(BUTLER, A.R.; NICHOLSON, 2003). A

análise do diagrama de orbitais moleculares do NO (Figura 1.a), mostra que este apresenta um

número ímpar de elétrons, o que lhe confere um caráter paramagnético, e que este elétron

desemparelhado encontra-se em um orbital π*. Ainda de acordo com a Figura 1.a

observa-se que a ordem de ligação dessa espécie é 2,5(HUGHES, 1999). Por possuir elevada

reatividade, pode ser oxidado dando origem ao íon nitrosônio (NO+) pela perda do elétron

desemparelhado no orbital π*, o que lhe confere uma ordem de ligação 3 (Figura 1.b), sendo

esta espécie isoeletrônica das moléculas N2 e CO.

Figura 1 – a) Diagrama do Orbital Molecular para a molécula do óxido nítrico. b) Diagrama do

Orbital Molecular para o íon nitrosônio.

Fonte: Adaptado de (GARY L. MIESSLER PAUL J. FISCHER, 2014).

21

Até o início dos anos 1980, o NO era um composto atribuído apenas algumas

aplicações em catálise(KRISHNA, 1983) e relacionado com problemas de poluição

ambiental(RICHTER-ADDO; LEGZDINS; BURSTYN, 2002), entretanto a partir das

descobertas de Ignarro, Furchgott e Murad, esse panorama mudou, uma vez que seus trabalhos

levaram a conclusão que o Fator Relaxante Derivado do Endotélio (EDRF) era o próprio óxido

nítrico. Apesar das dúvidas e críticas, o óxido nítrico foi eleito a molécula do ano em 1992 pela

revista Science e os três pesquisadores foram agraciados com o Prêmio Nobel de Medicina e

Fisiologia em 1998 pela contribuição na compreensão dos mecanismos de sinalização

endógena(TOLEDO; AUGUSTO, 2012).

A partir da descoberta da produção endógena do NO pelas células endoteliais,

inúmeros grupos de pesquisa se voltaram para investigar sua atividade biológica, bem como,

na produção de fármacos que pudessem atuar na liberação ou captura de NO em meio

fisiológico. Dessa forma, foram identificadas diversas funções para o NO conforme

esquematizado na Figura 2, entre as quais, pode-se citar a regulação do tônus vascular(LIBBY,

2002; VANE, J.R.; ANGGARD, E.E.; BOTTING, 1990), efeitos inibitórios na adesão

plaquetária(RADOMSKI; PALMER; BR, 1987); o NO executa funções complexas atuando

como uma molécula mensageira intra ou extracelular. Além de seu papel no sistema

cardiovascular, o NO exibe um amplo espectro de ações fisiológicas como

neurotransmissão(XUE et al., 2000) e formação de memória(BON; GARTHWAITE, 2003),

regulação da pressão sanguinea(ATOCHIN; HUANG, 2010), e participação no mecanismo de

defesa contra microorganismos e células tumorais(WILLIAMS; DJAMGOZ, 2005) pelos

macrófagos e regeneração do figado(CARNOVALE; RONCO, 2012). Contudo, o NO também

está relacionado a processos patológicos(HOBBS; HIGGS; MONCADA, 1999) incluindo

choque séptico associado a hipotensão, neurotoxicidade(DAWSON et al., 1991) e

neurodegeneração, processos inflamatórios(IALENTI et al., 1992), hipóxia, diabete tipo

I(CORBETT et al., 1994) e citotoxicidade mediada por macrofagos(KRÖNCKE, K.-D.;

FUNDA, J.; BERSCHICK, B.; KOLB, H.; KOLB BACHOFEN, 1991).

22

Figura 2 – Funções desempenhadas pelo óxido nítrico no organismo.

Fonte: elaborado pelo autor

A despeito do NO estar envolvido em inúmeras funções biológicas, o

comprometimento da função vascular é o foco principal em estudos de novas substâncias

vasoativas, principalmente as anti-hipertensivas, com o intuito de repor a quantidade de NO

necessária ao funcionamento normal do organismo(BARRETO; CORREIA; MUSCARÁ,

2005).

As células endoteliais respondem a diversos estímulos externos, produzindo e

secretando inúmeras substâncias biologicamente ativas, como agentes vasoconstritores e

vasodilatadores. O NO é a principal substância vasodilatadora produzida pelo endotélio e um

importante modulador em muitos fenômenos fisiológicos(KOJDA; HARRISON, 1999;

SCHIFFRIN et al., 2000; THIJSSEN et al., 2008; VERMA; ANDERSON, 2002).

A síntese de NO (Figura 3) envolve duas etapas. inicialmente, ocorre a hidroxilação

de um dos nitrogênios guanidinos da L-arginina para gerar a NG-hidroxi-L-arginina (NHA),

envolvendo provavelmente o complexo heme da enzima óxido nítrico sintase (NOS). Em

seguida, ocorre a conversão da NHA em NO e L-citrulina(CERQUEIRA; YOSHIDA, 2002;

PALMER; ASHTON; MONCADA, 1988; SANT’ANA DUSSE; VIEIRA; CARVALHO,

2003; SCHMIDT et al., 1988). A enzima óxido nítrico sintase endotelial pertence a uma família

de enzimas denominadas NO sintases (NOS), diferindo não só no propósito para o qual o óxido

nítrico é produzido, mas também na localização e condições onde o mesmo é sintetizado(LEI et al.,

2013). Existem diferentes isoformas de NO sintases: a neuronal (nNOS ou NOS-1, porque foi

a primeira isoforma descrita(BUTLER, A.R.; NICHOLSON, 2003; IGNARRO, 2009)) e a

endotelial (eNOS, NOS-3). Ambas as enzimas são reguladas por cálcio-calmodulina. A terceira

isoforma é denomindada induzível (iNOS, NOS-2) sendo esta regulada por estimulação de

23

citocinas, produzindo grandes quantidades de NO, extrapolando as quantidades produzidas

pelas outras duas isoformas(WALFORD; LOSCALZO, 2003).

Figura 3 – Conversão da L-arginina em L-citrulina, com a produção de NO

Fonte: adaptado de (BUTLER, A.R.; NICHOLSON, 2003)

A fim de se investigar a ação de fármacos sobre a produção de NO pelas células

bem como avaliar se o efeito vascular dessas substâncias é devido à ação do NO, diferentes

metodologias são utilizadas. Dessa forma, para investigar-se a produção do NO por esses

compostos, utiliza-se inibidores da enzima responsável por sua síntese, por exemplo, inibidores

da e-NOS. Entre estes inibidores encontramos a N-monometil-L-arginina (L-NMMA), N-nitro-

L-arginina (L-NA), N-nitro-L-arginina metil éster (L-NAME). O L-NAME promove um efeito

competidor com a L-arginina, ocasionando a redução da síntese de NO nas camadas das células

endoteliais pelo bloqueio da ação eNOS(PALMER; ASHTON; MONCADA, 1988; ROSSI et

al., 2009). Estes análogos competem com a L-arginina e agem como inibidores

estereoespecíficos da NOS. Vários desses inibidores têm sido utilizados também em estudos

da função do NO, tanto em células isoladas como in vivo(REES et al., 1990).

Devido ao seu pequeno tamanho e sua característica lipofílica o NO produzido,

difunde-se rapidamente para a musculatura lisa interagindo diretamente com o ferro do grupo

heme da enzima guanilato ciclase (sGC) tornando-a ativa, a qual catalisa a saída de dois

grupamentos fosfato da molécula de guanosina trifosfato cíclica (GTP) resultando na formação

de guanosina monofosfato cíclica (cGMP). A elevação da concentração de cGMP na célula

muscular lisa, resulta no relaxamento vascular(SANT’ANA DUSSE; VIEIRA; CARVALHO,

2003) (Figura 4). O relaxamento da musculatura lisa vascular ocorre devido a diminuição da

24

Figura 4 – Produção endógena de NO e sua atuação no relaxamento do músculo liso.

concentração de Ca2+ intracelular, esta diminuição é decorrente da redução direta do transporte

de Ca2+ para o interior da célula, sequestrando, Ca2+ excedente do líquido intracelular para o

interior do retículo sarcoplasmático, pela inibição da liberação de Ca2+ do retículo

sarcoplasmático entre outras formas(FORD; LORKOVIC, 2002; RADOMSKI; PALMER; BR,

1987).


A enzima sGC se desliga do NO, após a vasodilatação de uma forma ainda

desconhecida. É sabido que a produção de cGMP é interrompida segundos após a remoção do

NO da enzima guanilato ciclase(BUTLER, A.R.; NICHOLSON, 2003). O sistema sGC/cGMP

desempenha papel central na ação fisiológica do NO(SNYDER; BREDT, 1992). Quando este

deixa a célula endotelial em direção a corrente sanguínea pode penetrar nas plaquetas, no

interior das plaquetas, de modo semelhante ao que ocorre nas células musculares, o NO

promove um aumento nas concentrações de cGMP e a consequente diminuição nas

concentrações de Ca2+ livre. Como o Ca2+ é peça fundamenta no processo de ativação

plaquetária, esse processo estará inibido. As plaquetas humanas possuem e-NOS e são também

produtoras de NO. Tanto o NO oriundo das células endoteliais quanto o produzido

endogenamente desempenham papel no controle da função plaquetária(VASTA, V.; MEACCI

E, FARNARARO M, 1995; WOLIN, 2000)

Se o NO penetra nas hemácias, ele é eliminado na forma de nitrato, através de sua

reação com o ferro da hemoglobina (Hb), tanto oxigenada (Hb-O2) quanto

desoxigenada(WOLIN, 2000).

25

O papel do NO em diversas circunstâncias, é causa de diversos estudos. Já se sabe

que o desequilíbrio na biodisponibilidade de NO está relacionado com diversas patologias,

evidenciando a necessidade da sua disponibilidade em concentrações adequadas, pois uma

elevada concentração do mesmo pode ocasionar a morte das células através de processos como

o stress oxidativo, danos no DNA e desequilíbrio de cálcio citosólico. Em contrapartida, em

concentrações reduzidas, pode-se relacionar à hipertensão e à disfunção endotelial. Esta

insuficiência de NO pode ser suprida, através da administração de substâncias doadoras de

NO(CHUNG et al., 2001; DUSTING; MACDONALD, [s.d.]). Doadores de NO como o

nitroprussiato de sódio e a nitroglicerina (Figura 5), são utilizados há décadas como agentes

vasodilatadores. Embora continuem sendo utilizados clinicamente, ambos apresentam efeitos

colaterais significativos: nitroprussiato de sódio pode liberar cianeto; nitratos orgânicos,

incluindo nitroglicerina, podem causar enxaqueca e desenvolvimento de tolerância(MILLER;

MEGSON, 2007). Novos compostos tem sido estudados com o objetivo de liberarem NO no

ambiente vascular de maneira controlada sendo úteis para o tratamento de doenças vasculares.

Por esse motivo, diversos grupos de pesquisa hoje estudam a interação do NO com complexos

de metais de transição a fim de criar compostos com potencialidade de tornarem-se fármacos

liberadores de NO(TFOUNI et al., 2003). Um dos obstáculos no desenvolvimento de novos

fármacos doadores de NO é a modulação da cinética de liberação dos mesmos.

Figura 5 – Liberadores de NO em uso clínico. a) Nitroglicerina. b) Nitroprussiato

de sódio.


1.4 Compostos de coordenação com aplicação biológica

Metais preciosos vêm sendo utilizado no tratamento de certas doenças, desde os

primórdios da humanidade. O ouro, por exemplo, era empregado para ações terapêuticas na

China. Ferro, Zinco, cobre, mercúrio entre outros foram usados em práticas médicas desde a

26

Antiguidade até a Idade Média(FERREIRA, 2009). Apesar de saber que alguns elementos

metálicos e/ou seus compostos sejam benéficos para o organismo, ainda há muita resistência

pela comunidade cientifica em aceitar a sua utilização, seja porque o seu mecanismo de ação

ainda não foi completamente esclarecido, ou o que ocorre na maioria dos casos é uma certa

resistência em se utilizar compostos metálicos como agentes farmacológicos.

Compostos de coordenação tem sido extensivamente pesquisados nos últimos anos,

a fim de se verificar sua eficácia como novos metalofármacos, como estratégia para o

tratamento de diversas patologia(BASTOS et al., 2014; PEREIRA et al., 2015). Complexos de

platina, tais como a cisplatina, carboplatina e oxaplatina (Figura 6), fazem parte das drogas

utilizadas na quimioterapia(ZHAO, J.; GOU, S.; SUN, Y.; YIN, R.; WANG, 2012), contudo

apesar de terem obtido êxito no tratamento de alguns tipos de câncer, esses compostos

apresentaram diversas reações adversas provenientes dos derivados da platina, como

neurotoxicidade, danos renais e resistência a essas drogas(HARTMANN; LIPP, 2003;

MARKMAN, 2003) levando os cientistas a buscarem novas drogas baseadas em outros metais

como ferro, ouro, ósmio, titânio, cobre, entre outros(KEPPLER, B.K.; HENN, M.; JUHL,

U.M.; BERGER, M.R.; NIEBL, R.; WAGNER, 1989; KOSTOVA, 2006, 2009). Outro metal

de interesse é o rutênio, compostos de coordenação desse elemento vem sendo bastante

estudados para diversas aplicações, como em terapia fotodinâmica, devido as propriedades

ópticas de alguns compostos(ABREU et al., 2017; DE SOUSA et al., 2017), tendo sido obtidos

resultados bastante promissores.

Figura 6 – Quimioterápicos a base de platina.

Fonte: elaborado pelo autor.

Compostos de rutênio(II) e derivados têm sido exaustivamente estudados(LITKE;

ERSHOV; MEYER, 2014; POYNTON et al., 2017; RUFFRAY et al., 2016; RUMINSKI et al.,

2016), para aplicação em diversas áreas, especialmente para fins terapêuticos, como no

tratamento de neoplasias(CLARKE, 2002; CRAVER et al., 2010; DYSON; SAVA, 2006;

27

SERLI et al., 2005). Esse interesse se deve dentre outros motivos: apresentar-se na forma

hexacoordenada (geometria de um octaedro distorcido), apresentar dois estados de oxidação

estáveis ( II e III) em meio fisiológico, potencial redox acessível às condições biológicas,

reatividade e tempo de meia vida do estado excitado, emissão luminescente, suas propriedades

fotoquímicas e similaridade com o ferro em relação ao seu metabolismo em sistemas bilógicos.

Alguns desses complexos tem demonstrado potencialidades como vasodilatadores,

moduladores de neurotransmissão, anticarcinogênicos, liberadores de pequenas moléculas,

dispositivos moleculares, em eletrodo modificados, sensores, oleds e interações com

biomoléculas(COLASSON; CREDI; RAGAZZON, 2016; VÁZQUEZ; MARTÍNEZ, 2016).

Estudos com alguns desses complexos de rutênio(II) têm demonstrado que os mesmos podem

ser uma promissora alternativa aos complexos de platina, os quais já tem seus modos de ação

no tratamento de câncer definidos(DASARI; BERNARD TCHOUNWOU, 2014). Os

complexos de Ru(II) têm apresentado resultados animadores em estudos clínicos e menores

efeitos indesejados(MULAS et al., 2015).Entre os diversos compostos sintetizados e

largamente estudados destacam-se complexos do tipo trans-[Ru(NH3)4(L)(NO)]3+ formalmente

descritas na literatura na forma [RuII-NO+], sendo L = isocotinamida(isn), picolina(pic),

nicotinamida(nic), piridina(py), pirazina(pz), L-Histidina(L-Hist), imidazol(imN), 4-

picolina(4-pic), trietilfosfito (P(OEt)3) entre outros(BORDINI; FORD; TFOUNI, 2005;

TFOUNI et al., 2003), esses compostos são potenciais doadores de NO em meio

fisiológico(TOLEDO et al., 2004; TOLEDO; DOS SANTOS LIMA NETO; FRANCO, 2005)

após a redução ,química ou eletroquímica, monoeletrônica do íon nitrosônio

coordenado(TFOUNI et al., 2003) O estudo da reatividade de tetraminas de rutênio com ligante

nitrosil indicam que ocorre uma reação foto-redox, onde há a oxidação do centro metálico e a

redução do ligante nitrosil, seguido pela formação do aquocomplexo, ou através da irradiação

no comprimento de onda referente a transferência de carga do tipo metal-

ligante((NO+)π*←dπ(Ru)).

Devido as propriedades supracitadas, inúmeros complexos de rutênio tem sido

sintetizados para diversas aplicações, a fim de estudar suas potencialidades como doador de

óxido nítrico, Silva e colaboradores(SILVA et al., 2006) realizaram a síntese do complexo cis-

[Ru(bpy)2(SO3)(NO)]+ o qual após estudos, conclui-se que tem efeito vasodilatador , podendo

ser liberado por via fotoquímica ou eletroquímica. Complexos de rutênio contendo ligantes

bidentado, com anéis conjugados e assimétricos podem ligar-se ao DNA de forma

intercalada(DENG et al., 2005) causando danos ao mesmo, podendo ser aplicado no combate a

células neoplásicas; alguns desses complexos são apresentados na Figura 7.

28

Figura 7 – Exemplos de complexos de rutênio sintetizados para diversos fins.


Complexos de rutênio, também exibem potencial como agentes antiparasíticos e

tripanocidas(GAMBINO; OTERO, 2012), nitrosilo complexos de rutênio exercem atividade

contra Trypanosoma cruzi e Leishmania major, complexos de rutênio contendo o ligante

nitrosônio formam ligações Ru–NO com elevada estabilidade térmica, podendo haver a

liberação do NO por via fotoquímica ou redução monoeletrônica(TFOUNI et al., 2012).

Estudos com tetraaminas de rutênio (II) levaram à descoberta que a modificação do ligante

trans ao NO permite amplo controle da cinética de liberação do NO. Por exemplo, o composto

trans-[RuII(NH3)4(P(OEt)3) (NO+)](PF6)3 é capaz de liberar NO rapidamente (k-NO = 0,98 s-1,

25 °C). Dentre os compostos apresentados por Tfouni (TFOUNI et al., 2012) apenas trans-[Ru

(NH3)4(imC)(NO)]Cl3, em que ImC= imidazol coordenado como carbeno, apresenta k-NO

superior (k-NO =. 5,10 s-1) apresentando constantes de liberação de NO variando de 0,02 s-1

(L = 4-pic) a 4 s-1 (L = imC), em 25 0C, aumentando na seguinte ordem(TFOUNI et al., 2003):

isn ~ pic ~ nic ~ H2O ~ py ~ pz < L-His ~ imN < P(OEt)3 < imC. Contudo, o composto contendo

o ligante imC não apresenta atividade tripanocida significativa, tendo sido atribuído ao fato de

apresentar baixo potencial de redução (ENO+/NO0 = -0,32 V vs. NHE) situado no limite da janela

de potencial em meio biologico(LOPES et al., 2001). Todavia, o mesmo composto e outros

29

derivados, possuem a capacidade de liberar NO mediante irradiação com luz na faixa de 330-

440 nm(HOLANDA et al., 2008).

Níveis elevados de NO podem estar associados a diversos processos patológicos,

tais como choque séptico, doenças inflamatórias autoimunes e artrite(KARPUZOGLU;

AHMED, 2006; MONCADA; HIGGS, 2006; TFOUNI et al., 2012). Inibidores de iNOS tem

sido incessantemente pesquisados porém, não apresentaram ainda a seletividade desejável.

Capturadores de NO apresentam cinética que, assumindo-se um processo de segunda ordem,

dependem da concentração do composto e de NO(HARBRECHT, 2006). A elevada afinidade

do NO por rutênio e a estabilidade térmica da ligação Ru–NO viabilizam a atuação de

complexos de rutênio também como capturadores de NO(LEI et al., 2013; SU, 2015).

Complexos de rutênio com ligantes quelantes, tais como o EDTA, estão entre os mais

promissores capturadores de NO(HUTCHINGS et al., 2005), mas havendo também outros

complexos que exibem esse potencial(GHOSH et al., 2014; GHOSH; KUMAR; KUMAR,

2013).

Tendo em vista tudo que foi aqui abordado, é de extrema relevância, a busca

constante e o desenvolvimento de novas moléculas com potencialidades terapêuticas e

farmacológicas, em especial compostos de coordenação, visto que a química inorgânica sempre

subestimada na área de aplicações biológicas, e que nas últimas décadas, deu um enorme salto

no número de estudos relacionados. Dessa forma, o presente trabalho se propõe a síntese de um

novo nitrosil complexo, e realizar estudos de reatividade frente a espécies de interesse

biológico.

30

2 JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS

Atualmente a busca pelo desenvolvimento de novos metalofármacos capazes de

atuar satisfatoriamente em sistemas biológicos, visa principalmente uma maior eficiência

quando comparado a outros fármacos já existentes, bem como minimizar seus efeitos colaterais

em sistemas biológicos.

Compostos do tipo Ru-NO são potenciais doadores de NO, dessa forma podem

atuar como ativadores da enzima guanilato ciclase solúvel, aumentando o nível de cGMP

promovendo relaxamento do músculo liso vascular, podendo ser utilizados no tratamento da

hipertensão. Atualmente busca-se desenvolver novos metalofármacos que apresentem maior

estabilidade às condições fisiológicas e liberem mais eficazmente NO, exibindo maior efeito

relaxante.

Aminonitrosilo complexos de rutênio apresentam baixa toxicidade quando

comparados ao nitroprussiato de sódio (um clássico vasodilatador). Além disso, pode-se

modular a reatividade deste tipo de compostos a partir de uma escolha minuciosa do ligante na

posição trans ao NO.

Esse trabalho está consoante com diversos outros trabalhos em química inorgânica no

Brasil e no mundo, que buscam sintetizar compostos de coordenação à base de rutênio com o ligante

nitrosil coordenado ao centro metálico, e que possuam potenciais aplicações em sistemas biológicos

atuando principalmente como vasodilatadores; dado a crescente gama de aplicações, novas fontes

exógenas doadoras de NO são requeridas, sendo desejável apresentar como características baixa

toxicidade e fácil liberação in vivo. Devido à grande afinidade do NO por rutênio, complexos à

base desse metal, se mostram como fortes candidatos como agentes liberadores de NO, dessa

forma, como aminas não tendem a apresentar interação do tipo pi, sistemas de tetraaminas se

mostram favoráveis, para a realização de estudos sobre o efeito do ligante auxiliar na posição

trans ao NO e forma como este pode afetar afinidade e a consequente saída do mesmo da esfera

de coordenação in vtro e em meio fisiológico.

31

Os objetivos específicos desse trabalho são:

a. Sintetizar o complexo do tipo trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO+)](PF6)3 , sendo BPA = 1,2-bis(4-

piridil)etano

b. Realizar a caracterização estrutural do complexo através das técnicas de espectroscopia

eletrônica na região do ultravioleta e visível, espectroscopia vibracional na região do

infravermelho, voltametria cíclica, ressonância magnética nuclear de 1H e microanálise;

c. Estudar a reatividade do complexo frente à redução química e eletroquímica;

d. Avaliar a atividade antioxidante dos complexos frente a radicais de interesse biológico;

Figura 8 – Estruturas propostas paras os complexos sintetizados nesse trabalho a) trans-

[Ru(NH3)4(BPA)SO4]+ b) trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)]3+.

a) b)

.

32

3 METODOLOGIA

3.1 Atmosfera inerte

Argônio, de procedência WHITE MARTINS, foi utilizado na execução de

experimentos que necessitavam de atmosfera isenta de oxigênio. O mesmo foi tratado por um

sistema de colunas contendo sílica gel, cloreto de cálcio e o catalisador BTS-R-11.9

3.2 Reagentes

Todos os reagentes utilizados possuem grau de pureza analítica e não sofreram

qualquer purificação prévia, estando listados na tabela 1 com sua respectiva procedência e grau de

pureza.

Tabela 1 – Lista de reagentes com suas respectivas procedências e grau de pureza.

Reagente Procedência Pureza

Tricloreto de rutênio (RuCl3xH2O) Precious Metals Online 99%

Hexafluorofosfato de Amônio (NH4PF6) Aldrich 95%

Ácido Trifluoroacético (HTFA) Sigma-Aldrich 99%

Brometo de Potássio (KBr) Vetec ≥99%

Nitrito de Sódio (NaNO2) Merck 99%

Sulfito de Sódio (NaSO3) Vetec 98%

Metabissulfito de Sódio (Na2S2O5) Vetec 98%

1,2-bis(4-piridil)etano (BPA) Sigma-Aldrich 99%

Glutationa (GSH) Sigma-Aldrich 99%

Citocromo-c Fluka Analytical

≥90 %

Xantina Oxidase Serva -

Hipoxantina

Sigma -

Catalase Sigma (Life Science) -

Fosfato de Potássio Monobásico (KH2PO4) Sigma-Aldrich

≥99%

Fosfato de Potássio dibásico (K2HPO4)

Sigma-Aldrich

≥98%

Hidróxido de Sódio (NaOH) Sigma-Aldrich -


33

3.3 Soluções

A água utilizada em todos os procedimentos foi tratada em um equipamento de

ultrapurificação de água, apresentando resistividade aproximada de 18,2 MΩ.cm à 25°C (Direct

Q® 3UV com bomba da MILLIPORE). As soluções 0,1 e 0,5 molL-1 do tampão fosfato de

sódio foram preparadas havendo posterior ajuste do pH de cada uma para 7,4, tendo sido

preparadas no dia anterior as medidas, e estocadas sob refrigeração. A solução de ácido

trifluoroacético 0,1 molL-1 foi preparada e o pH ajustado uma solução de hidróxido de sódio

em 3,2, sendo estocada a temperatura ambiente, para posteriormente ser utilizada como

eletrólito suporte nas medidas eletroquímicas.

3.4 Solventes

Os solventes utilizados, etanol e acetona, de procedência Synth foram utilizados nas

sínteses sem nenhum tratamento prévio. Quando necessário também foram utilizados solventes

com grau de pureza padrão HPLC da marca Tédia.

3.5 Síntese dos complexos

3.5.1 Síntese do complexo [Ru(NH3)5Cl]Cl2(ALLEN, A.D.; BOTTOMLEY, F.; HARRIS,

R.D.; REISALU, V.P.; SENOFF, 1970)

2,0g (8,86 mmol) de tricloreto de rutênio RuCl3.2H2O, foram dissolvidos em 27 mL

de água destilada. A seguir adicionou-se cuidadosamente 26,0 mL de hidrato de hidrazina

(NH2.NH2 xH2O) sob agitação constante e banho de gelo. A mistura permaneceu reagindo por

6 horas e, em seguida, adicionou-se 50,0 mL de HCl concentrado, sob banho de gelo e agitação.

A solução foi submetida a refluxo por 2 horas, ocorrendo à formação de um precipitado

amarelo. A mistura foi resfriada, o sólido filtrado e lavado por diversas vezes com HCl 1,5

mol.L-1 gelado.

Recristalização: O sólido foi dissolvido em 200,0 mL de HCl 0,1 mol.L-1 a quente

(50-60ºC), e a solução resultante foi filtrada a quente após completa dissolução. O sólido foi

reprecipitado pela adição de HCl concentrado à solução sob banho de gelo. O sólido amarelo

foi filtrado, seco à vácuo e estocado ao abrigo da luz.

34

3.5.2 Síntese do complexo trans-[Ru(NH3)4SO2Cl]Cl(VOGT; KATZ; WIBERLEY, 1965)

2,77g (0,001 mol) de trans-[Ru(NH3)4(HSO3)2]Cl foram dissolvidos em 325,0 mL

de uma solução 1:1 de H2O/HCl pelo aquecimento e deixada em refluxo por 15 min, o tornou-

se de uma coloração cor de ferrugem, quando tratado com ácido, e foi resfriado lentamente,

produzindo uma solução vermelho-escura. A solução foi filtrada a quente, e reaquecida para

redissolver alguns cristais formados, e foi resfriada lentamente durante a noite. Cristais em

forma de agulha laranja avermelhado de trans-[Ru(NH3)4SO2Cl]Cl foram formados e a solução

filtrado, e lavada primeiro com H2O/HCl 1:1, seguido por etanol e secado sob vácuo à

temperatura ambiente.

3.5.3 Síntese do complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)SO4]Cl

100,00 mg do complexo trans-[Ru(NH3)4SO2Cl]Cl (0,328 mmol) foram

dissolvidos em 3 mL de solução de bicarbonato de sódio (NaHCO3) 0,1 mol.L-1, previamente

dearedo durante 10 minutos com borbulhamento de Argônio. Foi adicionado 181,00 mg (1,31

mmol) do ligante L (BPA) e após decorridos 20 minutos de reação foi acrescentado 2 mL de

HCl 6 mol.L-1 e 2,50 mL de H2O2. Após 30 minutos de reação, a solução foi rotoevaporada para

redução do volume e adicionou-se etanol gelado, após 24h na geladeira, obteve-se um

precipitado amarelo que foi lavado e posteriormente filtrado e seco sob vácuo.

3.5.4 Síntese do complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)NO](PF6)3

50 mg do complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)SO4]Cl (0,228 mmol) foram dissolvidos

em 3mL de HPF6 0,1 mol L-1 contendo algumas pastilhas de Hg/Zn sob agitação constante e

em atmosfera de Argônio durante aproximadamente 1,5h. Em seguida, a solução foi transferida

para um balão contendo 1 mL de água contendo 150 mg ( 2,28 mmol) de NaNO2 deixando-se

reagir por 1 hora. Após 24 horas na geladeira, a solução foi filtrada e ao sobrenadante foi

adicionado etanol gelado, até se observar uma turbidez na mesma, e levado novamente à

geladeira. Obteve-se um precipitado branco que foi filtrado à vácuo.

35

4 TÉCNICAS EXPERIMENTAIS E EQUIPAMENTOS

4.1 Medidas Eletroquímicas

As medidas eletroquímicas foram realizadas em um em um sistema eletroquímico

da BASi Epsilon-EC-Ver.2.00.71-USB, à temperatura ambiente, usando-se uma solução de

ácido trifluoroacético 0,1molL-1 ajustada para o pH 3,2 como eletrólito suporte, e uma célula

convencional de três eletrodos: platina, carbono vítreo e prata-cloreto de prata, como eletrodos

auxiliar, trabalho e referência, respectivamente.

4.2 Espectroscopia Eletrônica de Absorção na Região do Ultravioleta e Visível

Os espectros eletrônicos, nas regiões do visível e do ultravioleta, foram obtidos em

um espectrofotômetro Hewlett-Packard, modelo 8453 Diode-Array. As amostras foram

analisadas em solução utilizando célula de quartzo retangular de caminho óptico de 1,0 cm. As

medidas de absorbância foram efetuadas pela leitura direta dos espectros, usando-se como

branco o respectivo solvente.

4.3 Espectroscopia Vibracional na Região do Infravermelho

Os espectros dos compostos foram obtidos a partir de amostras dispersas em

pastilhas de KBr (Brometo de potássio) e utilizando-se um Espectrofotômetro de Infravermelho

com transformada de Fourier – FTIR, marca ABB – Bommen, modelo FTLA2000-102,

apresentando uma janela espectral de 400 a 4000 cm-1. Os valores das frequências foram obtidos

através da leitura direta nos espectros vibracionais, fazendo-se as devidas correções das linhas

de base.

4.4 Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear

Os espectros de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (1H) foram obtidos

em um espectrômetro AVANCE DPX 500 Bruker, a 500 MHz. As medidas foram realizadas

em água deuterada.

36

4.5 Análise Elementar

A análise elementar do complexo sintetizado foi realizada por procedimento

microanalítico, obtidas em um analisador elementar Perkin Elmer 2400 Series II, do Programa

de Pós Graduação em Química da Universidade Federal do Ceará, atestando a composição do

complexo sintetizado.

4.6 Cálculos Teóricos

Cálculos computacionais foram realizados por meio do Centro Nacional de

Processamento de Alto Desempenho, instalado na UFC, utilizando-se os softwares GaussView

5,0(DENNINGTON, R.; KEITH, T.; MILLAM, 2009), para o desenho das geometrias, e

Gaussian 9,0(FRISCH, M. J.; TRUCKS, G. W.; SCHLEGEL, H. B.; SCUSERIA, G. E.;

ROBB, M. A.; CHEESEMAN, J. R.; SCALMANI, G.; BARONE, V.; MENNUCCI, B.;

PETERSSON, G. A.; NAKATSUJI, H.; CARICATO, M.; LI, X.; HRATCHIAN, H. P.;

IZMAYLOV, A. F.; BLOINO, J.; ZHENG, G.; SONNENB, 2009) para execução dos cálculos.

A Otimização da geometria do íon complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)NO]3+ foi efetuada

utilizando a Teoria do Funcional de Densidade(JENSEN, 2007) através do método

B3LYP(JENSEN, 2007). O conjunto de bases utilizadas foram LANL2DZ(HAY; WADT,

1985; WADT; HAY, 1985) para descrever o átomo de rutênio, e para os demais átomos foi a

base 6-31G(d)(FRENKING; KOCH, 1986; JENSEN, 2007).

Os cálculos simulando o efeito do solvente foram efetuados utilizando o modelo de

solvatação contínua polarizada(JENSEN, 2007; MENNUCCI; CANCÈS; TOMASI, 1997)

sendo água utilizada como solvente. Os espectros eletrônicos teóricos foram calculados

utilizando a Teoria do Funcional da Densidade Dependente do Tempo(JENSEN, 2007;

MARQUES, M. A. L.; MAITRA, N. T.; NOGUEIRA, F. M. S.; GROSS, E. K. U.; RUBIO,

2012). Os valores de energia e as contribuições percentuais dos orbitais envolvidos nas

transições eletrônicas foram obtidos por meio da utilização do software GaussSum

3.0(O’BOYLE, N. M.; TENDERHOLT, A. L.; LANGNER, 2008). As ordens de ligação e

composição atômica dos orbitais foram obtidos por meio da utilização do software Chemissian

4.23.

37

4.7 ENSAIOS DE REATIVIDADE

4.7.1 Determinação da constante de equilíbrio de conversão NO+/NO2-

Para a determinação da constante de equilíbrio da reação apresentada pela equação

1, utilizou-se da metodologia descrita na literatura(LOPES et al., 2001). O complexo foi

dissolvido em solução de HTFA 0,1 M e titulado com solução saturada de NaOH.

Acompanhou-se a mudança espectral conforme houve variação do pH da solução. A constante

de equilíbrio foi determinada pela equação 2.

trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)]3+ + 2OH- → trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO2)]+ + H2O (1)

2pOH= −pKeq + log(A−Ab) ⁄ (Aa−A) (2)

Onde: Aa = absorbância da espécie A; Ab = absorbância da espécie B; A = absorbância da

mistura.

4.7.2 Estudo Reacional do Íon Complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA(NO)](PF6)3 com Redutor

Biológico Glutationa (GSH)

O estudo cinético foi realizado empregando espectroscopia de absorção na região

do UV-vis. Para isso utilizou-se um espectrofotômetro Hewlett-Packard, modelo 8453 Diode-

Array, acoplado a um banho termostatizado. No caso do espectrofotômetro foi utilizado uma

cubeta de quartzo com caminho ótico de 1,0 cm. Todas as amostras foram preparadas em

solução tampão fosfato 0,5 molL-1 pH 7,4.

4.7.3 Reatividade com radical superóxido

A atividade antioxidante do complexo foi investigada frente ao radical superóxido

utilizando metodologia descrita na literatura(METZKER; CARDOSO; FRANCO, 2013). O

ânion superóxido foi gerado enzimaticamente pela reação entre hipoxantina e a proteína xantina

oxidase. Foi utilizada como tampão uma solução de fosfato de sódio (pH=7,4; μ=0,1 mol L-1).

A temperatura foi mantida constante à 25 °C e a produção de ácido úrico (λmax=290 nm, ε =

9183 L mol-1 cm-1) foi monitorada como controle positivo da reação. A detecção do radical foi

38

realizada utilizando-se citocromo c (λmax=550 nm, ε = 21.000 L mol-1 cm-1) como sonda. O

cálculo de constante de velocidade aparente para a reação entre os complexos e o superóxido

foi realizado através da equação 3, exposta a seguir(METZKER; CARDOSO; FRANCO, 2013)

(%𝑪𝒂𝒑

𝟏−%𝑪𝒂𝒑.

) x k1 x Ccit − c = k2 x CRuNO (3)

Onde: %Cap: porcentagem de captação do radical ((Abscontrole – Absreação)/Abscontrole); Ccit-c:

concentração de citocromo c; CRuNO: concentração de complexo; k1: constante aparente de

velocidade da reação entre citocromo c e superóxido; k2: constante aparente de velocidade da

reação entre o composto testado e superóxido.

5 RESULTADOS E DISCUSSÃO

5.1 Caracterização do complexo trans-[Ru(NH3)4(SO4)(BPA)]Cl

5.1.1 Espectroscopia vibracional na região do infravermelho

Espectros vibracionais de aminas de rutênio tem sido bastante

estudados(SCHIMIDT, K.H.; MÜLLER, 1976), é comum que as frequências vibracionais do

grupo NH3 quando coordenadas a centros metálicos apresentem-se deslocadas em relação à

espécie livre, isso evidencia que ocorre uma alteração na ordem de ligação(OLIVEIRA, 2002),

pode-se observar na Figura 10 que os estiramentos ocorrem nas seguintes regiões: υas(NH3) e

υs(NH3) entre 3000 e 3400 cm-1; deformação angular no plano δ (HNH) entre 1650 e 1550 cm-

1, e 1370 e 1000 cm-1; deformação simétrica fora do plano γ (HNH) entre 950 e 590 cm-1. A

interação entre o íon sulfato e o metal resulta em um abaixamento de simetria desse ligante de

Td na forma livre para um grupo de ponto C3v quando coordenado, o que é consistente com as

bandas apresentadas no referido espectro(SILVA, H.A.S.; MCGARVEY; SANTOS, R, H, A,;

BERTOTTI, M.; MORI; FRANCO, 2001) e atribuídas da seguinte maneira: υs(SO4-2) em 930

cm-1, υas(SO4-2) em 1024 cm-1, δ(OSO) em 488 cm-1 e γ(OSO) em 613 cm-1. Pode-se ainda

constatar a presença do ligante por meio da observação de bandas características como υs(CH)

em 980 cm-1, υas(CH) em 1128 cm-1, υs(CC) em 1450 cm-1, presentes no espectro do ligante

livre (Figura 9) os dados obtidos levam a conclusão que o composto foi obtido, sendo

corroborado pelos dados teóricos do espectro vibracional (Figura 11) obtido a partir da

geometria optimizada (Figura 12).

39

Figura 9 – Espectro Vibracional na região do infravermelho do ligante 1,2-bis(4-piridil)etano

(BPA) disperso em pastilha de KBr.

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

10

20

30

40

50

60

70

Tra

ns

mit

ân

cia

(%

)

numero de onda (cm-1)


Figura 10 – Espectro Vibracional na região do infravermelho do complexo trans-

[Ru(NH3)4(BPA)(SO4)]Cl, disperso em pastilha de KBr.


40

Figura 11 – Espectro vibracional da espécie trans-[Ru(NH3)4(BPA)(SO4)]+ simulado no vácuo.

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Numero de Onda (cm-1)


Figura 12 – Geometrias otimizadas do complexos trans-[Ru(NH3)4(BPA)SO4]+ simulado no

vácuo.


5.1.2 Espectroscopia eletrônica na região do ultravioleta e do visível

41

Espectros eletrônicos de absorção na região do ultravioleta e do visível de

compostos de coordenação com ligantes insaturados normalmente apresentam bandas de

absorção na região do visível(FORD, P.C.; RUDD, D.F.P.; GAUNDER, R.; TAUBE, 1968;

LANG et al., 2000) atribuídas a transições de campo ligante e transferência de carga do tipo

metal-ligante ou ligante-metal, e bandas na região do ultravioleta atribuídas a transições

internas provenientes do ligante insaturado. As bandas originadas pelas transições de campo

ligante ocorrem devido à quebra da degenerescência dos orbitais d (transições d-d) que em

compostos octaédricos dão origem a dois novos grupos de orbitais denominados t2g e eg.

Compostos de rutênio contendo ligantes insaturados do tipo π-aceptor apresentam em seus

espectros de absorção bandas atribuídas à transferência de carga do metal para o ligante

(MLCT). Estas transições por serem permitidas por simetria e por spin apresentam valor

máximo para coeficientes de absortividade molar (ε) da ordem de 104 L mol-1 cm-1, localizando-

se geralmente na região do visível. A ocorrência dessas bandas depende da existência de orbitais

de simetria e energia apropriada no metal e no ligante.

As transições do tipo intraligantes são semelhantes às transições observadas nos

ligantes insaturados não coordenados. Ligantes aromáticos N-heterocíclicos normalmente

possuem na região do ultravioleta bandas atribuídas a transições como π*n e π*π,

apresentando-se geralmente de forma bem intensa, característica de transições envolvendo os

elétrons de orbitais π.

O espectro eletrônico do íon complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)SO4]+, encontra-se

na Figura 13. A banda de maior energia, λmáx 255 nm, ocorre em uma região em que podem

existir transições do tipo intraligantes (IL), e de transferência de carga ligante-metal (LMCT).

Ao analisarmos o espectro eletrônico do ligante livre BPA, observa-se uma banda com absorção

máxima em torno de 250 nm, atribuída como transição intraligante, dessa forma a banda

supracitada observada no íon complexo nessa região foi atribuída(SILVA, H.A.S.;

MCGARVEY; SANTOS, R, H, A,; BERTOTTI, M.; MORI; FRANCO, 2001) como transição

intraligante do tipo π*π proveniente do ligante BPA.

42

Figura 13 – Espectro eletrônico do íon complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)SO4]+ em água.

300 450 600

0.00

0.75

1.50

2.25

Ab

so

rbâ

ncia

(u

.a.)

Comprimento de onda (nm)


A banda apresentada na Figura 13 em 334 nm não é encontrada no espectro do

ligante, sugerindo fortemente que tal banda é do tipo transferência de carga ligante-metal

(LMCT) do ´ligante sulfato para o RuIII(SILVA, H.A.S.; MCGARVEY; SANTOS, R, H, A,;

BERTOTTI, M.; MORI; FRANCO, 2001).

5.1.3 Eletroquímica

No experimento de voltametria cíclica, apresentado na Figura 14, realizou-se a

varredura em 1000 mV e seguindo-se no sentido catódico, verifica-se a existência no ciclo

inicial de varredura de um processo atribuído a redução do RuIII-SO4 à RuII-SO4 com potencial

de -115 mV, em seguida observa-se um par de processos com E1/2 de 43 mV, atribuído ao par

redox RuII/RuIII, que surgiu após a labilização do ligante sulfato e sua posterior substituição

pelo solvente. Estes resultados são consistentes com mecanismo do tipo: eletroquímico-

químico-eletroquímico, conforme apresentados no Esquema 1.

43

Figura 14 – Voltamograma cíclico para o íon complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)SO4]+em

NaTFA 0,1 mol L-1 pH=3,4. v = 100 mV s-1

-500 0 500 1000

-0,2

0,0

0,2C

orr

ente

(

Potencial (mV vs Ag/AgCl


.


[RuIII(NH3)4SO4(BPA)]+ + e- ↔ [RuII(NH3)4SO4(BPA)]0 E1/2= -115mV

[RuII(NH3)4SO4(BPA)]0 + H2O ↔ [RuII(NH3)4(H2O)(BPA)]2+ + SO4

2-

[RuII(NH3)4(H2O)(BPA)]2+ ↔ [RuIII(NH3)4(H2O)(BPA)]3+

+ e- E1/2= 43mV

Esquema 1 – Esquema reacional dos processos eletroquímicos e químico envolvidos, quando

uma solução aquosa NaTFA 0,1 mol L-1 pH=3,4. v= 100 mV s-1., contendo o íon complexo

trans-[Ru(NH3)4SO4(BPA)]3+, é submetida a varredura de 600 mV a -500 mV vs Ag/AgCl.

Temperatura ambiente de 25C.

44

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

10

20

30

40

50

60

Tran

smitâ

ncia

(%)


5.2 Caracterização do complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3

5.2.1 Caracterização do sólido trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3

A síntese do nitrosilo complexo deu origem a um sólido de cor rosa pálido. Os

resultados de Análise Elementar de carbono, hidrogênio e nitrogênio encontram-se na Tabela 2

e concordam com as porcentagens teóricas calculadas para esse complexo.

Tabela 2 – Dados de Análise Elementar do composto trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3

Elemento Teórico Experimental Erro (%)

C 17,61 17,31 -1,70

H 2,96 2,88 -2,70

N 11,98 11,67 -2,58


5.2.2 Espectroscopia vibracional na região do infravermelho

O espectro vibracional na região do infravermelho para o complexo trans-

[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3 e o calculado por DFT, estão expostos nas Figuras 15 e 16

respectivamente, e suas tentativas de atribuições na Tabela 3.

Figura 15 – Espectro vibracional de infravermelho do complexo trans-

[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3 disperso em pastilha de KBr.


45

Figura 16 – Espectro vibracional da espécie trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)]3+ simulado no vácuo.

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500


Fonte: elaborado pelo autor. Fonte: elaborado pelo autor.

Tabela 3 – Tentativa de atribuição dos modos vibracionais dos complexo trans-

[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3.

Experimental – FTIR (cm-1) Calculado DFT (cm-1) Tentativa de

Atribuição(NAKAMOTO,

2008)

3452 3508 υas(NH3)

3265 3429 υs(NH3)

1928 1960 υ(NO+)

1624 1660 δ(HNH)

1439 1480 ν(C=N)

841 - ν(P-F)

751 808 δ(C-H)

619 - δ(P-F)


46

A espectroscopia na região do infravermelho desempenha papel importante na

caracterização do nitrosilocomplexo, visto que o ligante nitrosil pode coordenar-se de duas

formas diferentes(NAKAMOTO, 2008) ao centro metálico: angular e linear como apresentado

na Figura 17. O valor do estiramento da ligação N≡O permite identificar a forma como o ligante

se encontra, uma vez que o NO+ adota uma geometria linear e NO- adota uma geometria

angular, enquanto que o NO0 possui um caráter intermediário, percentualmente maior para uma

forma linear. Nos espectros pode-se diferenciar as duas geometrias pela frequência observada,

se o ligante estiver predominantemente na forma linear serão observados estiramentos entre

1650 e 1950 cm-1, e se estiver predominantemente na forma angular serão entre 1600 e 1750

cm-1 (NAKAMOTO, 2008).

Figura 17 – Geometrias da coordenação do ligante NO ao átomo de rutênio.


Dessa forma, analisando os dados da Tabela 4, para os valores de estiramento de

ligação NO em outros complexos, é possível afirmar que o referido composto apresenta o grupo

nitrosil (NO+) na geometria linear, adotando uma configuração do tipo {Ru-NO}6. O valor

observado da frequência de estiramento, pode ser explicado pelo fraco caráter π-aceptor do

ligante trans ao NO, como há uma pequena retirada de densidade eletrônica do metal pelo

ligante, ocorre uma grande retrodoação do rutênio para o grupo nitrosil, diminuindo assim o

caráter de NO+.

Tabela 4 – Valores para o estiramento da ligação NO em alguns complexos.

Complexos υ(NO+) Referência

trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3 1928 *

trans-[Ru(NH3)4(Tio)(NO)](PF6)3 1930 (FERREIRA,

2009)

47

trans-[Ru(NH3)4(Isotio)(NO)](PF6)3 1924 (FERREIRA,

2009)

trans-[Ru(NH3)4(BzImC)(NO)](PF6)3 1912 (HOLANDA

et al., 2004)

trans-[Ru(NH3)4(MeImC)(NO)](PF6)3 1921 (HOLANDA

et al., 2004)


* O composto foi sintetizado e estudado no presente trabalho.

5.2.3 Eletroquímica

Ao se estudar compostos de coordenação, é de grande importância realizar-se

experimentos para se compreender os fenômenos eletroquímicos que podem ocorrer através de

técnicas como: voltametria cíclica, voltametria de onda quadrada, voltametria de pulso

diferencial, dentre outras. Pode-se dessa forma avaliar os potenciais formais dos centros

metálicos e correlacioná-los com os tipos de interação entre metal e ligante (σ e π)(TOMA,

1979). É possível também obter-se outras informações como valores de constantes de

equilíbrio, medidas de pK, monitoramento de reações de transferência de elétrons, e outras

aplicações(LANG et al., 2000).

A Figura 18 apresenta o voltamograma cíclico de uma solução contendo o íon

complexo trans-[Ru(NH3)4(NO)(BPA)]3+. Observa-se um processo com valor de E1/2 igual à -

196mV vs Ag/AgCl, sendo atribuído ao par redox NO+/NO0. O potencial referente ao par redox

RuII/RuIII não é observado na faixa de varredura em meio aquoso para o complexo inicialmente,

visto que o ligante nitrosil estabiliza o centro metálico, elevando esse potencial para valores

acima de 2,0V(SAUAIA; DA SILVA, 2003). Após o primeiro ciclo, observa-se o surgimento

de um processo com E1/2 de 95mV e que foi atribuído ao par redox RuII/RuIII, após a possível

labilização do ligante NO, visto que o mesmo foi inicialmente convertido à NO0 e o mesmo

não possui afinidade por RuII, havendo assim a possibilidade do mesmo ser substituído da esfera

de coordenação pelo solvente (processo de aquação).

48

Figura 18 – Voltamograma cíclico para o íon complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)]3+ em

NaTFA 0,1 mol L-1 pH=3,4. v= 100 mV s-1.

-400 -200 0 200 400

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,0

0,5

Co

rre

nte

(

)

Potencial (mV vs Ag/AgCl)

Fonte: Elaborado pelo autor.

Ao se iniciar a varredura de uma solução aquosa contendo o íon complexo trans-

[Ru(NH3)4(BPA)(NO)]3+ partindo do potencial de 500mV e seguindo-se no sentido catódico,

conforme ilustrado na Figura 18, observa-se a existência de um processo quase reversível com

potencial catódico de aproximadamente -160mV (versus Ag/AgCl) atribuído a uma primeira

redução, que ocorre com a adição de um elétron no orbital π* do ligante nitrosil, convertendo-

o a forma NO0 e um potencial anódico em torno de -232mV (versus Ag/AgCl). O potencial de

redução do NO é dependente do grau de retrodoação pπ*dπentre o metal e o grupo nitrosil.

Através de análises dos orbitais moleculares usando teoria de densidade funcional

(DFT)(GORELSKY et al., 2000) mostraram que em sistemas do tipo trans-[Ru(NH3)4LNO] n+,

onde L= py e pz, o LUMO é um orbital π localizado majoritariamente no ligante

NO(GORELSKY et al., 2000) fato que também foi constatado na análise dos orbitais

moleculares do composto estudado no presente trabalho.

O entendimento dos processos redox de nitrosiloscomplexos é á muito estudado e

discutido, a forma como o ligante na posição trans influencia no potencial redox do ligante NO

é discutida utilizando-se a teoria do orbital molecular. Ligantes fortemente π-aceptores

competem com o NO+ pela densidade eletrônica do metal, tornando o ligante nitrosil mais

49

susceptível à redução. Em termos de orbitais moleculares, o enfraquecimento da retrodoação

Ru-NO, significa diminuição nos níveis de energia dos orbitais LUMO, onde preferencialmente

ocorrerá a redução(TFOUNI et al., 2003).

O Esquema 2 resume os processos eletroquímicos e químicos envolvidos para o

nitrosilo complexo em questão, quando submetido a varredura de 500 a -500 mV. Tais

resultados estão de acordo com os dados da literatura para compostos similares(TOLEDO;

AUGUSTO, 2012). Dessa forma, os dados obtidos corroboram com os demais resultados

apresentados anteriormente, evidenciando que o complexo em questão foi sintetizado com

êxito.

varredura de 500 mV a -500 mV vs Ag/AgCl. Temperatura ambiente de 25 °C.


Tfouni et al realizaram um estudo correlacionando os valores de E1/2 e de

estiramento da ligação NO+ para uma série de nitrosilocomplexos. Esses parâmetros podem ser

correlacionados uma vez que as propriedades espectroscópicas e eletroquímicas de

nitrosilocomplexos são determinadas pelo caráter eletrofílico do ligante NO(TFOUNI et al.,

2003). Analisando-se o gráfico da Figura 19 pode-se observar a relação entre o E1/2 e υ(N≡O+)

para uma série de complexos de fórmula trans-[Ru(NH3)4(L)NO]n+ e que estão diretamente

relacionados entre si e sua dependência da extensão da interação (NO+)π*←dπ(Ru).

Coerentemente com o que foi aqui exposto nota-se que os compostos com ligantes fortemente

π-aceptores encotram-se na região superior direita do gráfico. O composto sintetizado no

presente trabalho apresenta coerência com o exposto acima.

[RuII(NH3)4(BPA)(NO+)]3+ + e- ↔ [RuII(NH3)4(BPA)(NO0)]2+ E1/2= -196mV

[RuII(NH3)4(BPA)(NO0)]2+ + H2O ↔ [RuII(NH3)4(H2O)(BPA)]2+ + NO0

[RuII(NH3)4(H2O)(BPA)]2+ ↔ [RuIII(NH3)4(H2O)(BPA)]3+ + e- E1/2= 95mV

Esquema 2 – Esquema reacional dos processos eletroquímicos e químico envolvidos, quando

uma solução aquosa NaTFA 0,1 Mol L-1 pH=3,4. v= 100 mV s-1., contendo o íon complexo

trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)]3+, é submetida a varredura de 500 mV a -500 mV vs Ag/AgCl.

50

Figura 19 – Correlação entre valores de E1/2 vs ν(N≡O) para complexos de fórmula geral trans-

[Ru(NH3)4(L)NO]n+ .

-400 -350 -300 -250 -200 -150 -100

1910

1915

1920

1925

1930

1935

1940

1945

pznic

isn

BPA

L-hist

H2O

(N

O+)

(cm

-1)

E1/2

(mV vs Ag/AgCl)


5.2.4 Espectroscopia eletrônica na região do ultravioleta e do visível

O espectro de absorção na região do uv-vis do nitrosilo complexo trans-

[Ru(NH3)4(BPA)NO](PF6)3 é apresentado na Figura 20. A banda em 240 nm (ε = 9,77 x 103

L mol-1 cm-1) foi atribuída como intraligante (π*n ou π*π), uma vez que a mesma é

observada para o ligante livre de coordenação em 250 nm (Figura 21). Existem relatos na

literatura de resultados semelhantes aos obtidos no presente trabalho utilizando diversos

nitrosilo complexos de rutênio com ligantes N-heterocíclicos. Ao concentrar-se a solução,

observa-se uma banda entre 300 e 380 nm com λmáx em aproximadamente 333 nm (ε = 25 L

mol-1 cm-1), nessa região atribui-se a transição como sendo do tipo MLCT

(NO+)π*←dπ(Ru)(LOPES et al., 2005).

51

Figura 20 – Espectro eletrônico do íon complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)NO]3+ em água. O

inset mostra a transição em 333 nm.


Figura 21 – Espectro eletrônico do ligante 1,2-bis(4-piridil)etano (BPA) em acetonitrila.

250 500

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

Ab

sorb

ânci

a



52

200 400 600

0,0

0,5

1,0

Ab

sorb

ânci

a


Figura 22 – Espectro eletrônico do íon complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)NO]3+ em água (__)

e em acetonitrila (__).


Para se observar o efeito do solvente no deslocamento de bandas no espectro

(solvatocromismo) os espectros eletrônicos na região do UV-Vis foram obtidos em água e

acetonitrila, conforme a Figura 22, observando-se um deslocamento para uma região de menor

em energia em água quando comparado com o espectro obtido em acetonitrila.

O espectro eletrônico na região do UV-Vis obtido por cálculo computacional para

o íon complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)NO]3+ simulado em água está representado na Figura

23, tendo sido obtido a partir da geometria optimizada apresentada na Figura 24 verificando-se

notável concordância entre os perfis experimental e teórico. Observa-se na região do

ultravioleta, a presença de uma banda muito intensas em 240 nm. Os dados de TD-DFT indicam

que a transição em 240 nm tem contribuições majoritárias dos orbitais moleculares HOMO-7→

LUMO+1 (11%), HOMO-5→ LUMO+3 (66%), HOMO-9→LUMO (8%), HOMO-8→LUMO

(5%), HOMO-5→LUMO+2 (9%). Conforme pode ser visto na Figura 25, os orbitais HOMO-

7, HOMO-5 e HOMO-9 tem diferentes contribuições dos ligantes e do metal, mas, estão

associados predominantemente ao ligante BPA, portanto pode-se afirmar que essa banda é

classificada como intraligante. Já a banda em 333 nm tem contribuições principais das

transições HOMO-7→ LUMO+1(23%), HOMO-4→ LUMO (53%), HOMO-9→ LUMO

(6%), HOMO-8→ LUMO (3%), HOMO-5→ LUMO+3 (6%), HOMO-4→ LUMO+1 (4%),

sendo classificada como transferência de carga metal ligante (MLCT).

53

Figura 23 – Espectro eletrônico teóricos da espécie trans-[Ru(NH3)4(BPA)NO]3+ simulado em

água.

200 400 600

0

20000

40000

B

(Comprimento de onda (nm)


Figura 24 – Geometria otimizada do íon complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)NO]3+ simulado em

água.


54

Figura 25 – Contribuições dos orbitais moleculares da espécie trans-[Ru(NH3)4(BPA)NO]3+ em

função de seus fragmentos: Ru (___), NH3 (__), NO (__), BPA(__).


Ao se comparar os espectros do precursor (trans-[Ru(NH3)4(BPA)SO4]PF6) e do

trans-[Ru(NH3)4(BPA)NO](PF6)3 na Figura 26 pode-se constatar que ambos são pobres em

bandas na região do visível, característica de sistemas de tetraminas, que por não possuir

orbitais π em conjugação não apresentam bandas entre 400 e 500 nm quando comparados por

exemplo com bipiridinas, que exibem bandas coloridas nessa região. Ainda analisando os dois

espectros sobrepostos observa-se o deslocamento para uma região de maior energia da banda

intraligante, e o desaparecimento da banda do precursor atribuída como do tipo LMCT, que se

deve dentre outros motivos a redução do centro metálico de RuIII à RuII, adicionalmente tem-se

a substituição do ligante sulfato pelo ligante nitrosil que é um π-aceptor forte, originando a

banda do tipo MLCT(LOPES et al., 2005) e que possui baixo coeficiente de absorção molar

(aproximadamente 25 L mol-1 cm-1.

55

Figura 26 – Espectro eletrônico dos complexos: trans-[Ru(NH3)4(BPA)NO]3+ (__) e trans-

[Ru(NH3)4(BPA)SO4](PF6) (__)em água.

300 450 600

0.00

0.75

1.50

2.25

Ab

so

rbâ

ncia

(u

.a.)



5.2.5 Ressonância magnética nuclear

A técnica de ressonância magnética nuclear (RMN) é baseada na absorção de

radiação eletromagnética na região de radiofrequência (rf). Os núcleos mais amplamente

estudados em espectroscopia de RMN são 1H e 13C.

A interação entre o Ru e os ligantes piridínicos e seus derivados são caracterizados

por uma ligação σ e uma ligação π. Inicialmente ocorre a formação da ligação σ, através do

compartilhamento do par de elétrons do ligante piridínico com o centro metálico, seguido pela

doação de densidade eletrônica dos orbitais d ocupados do metal para os orbitais π * vazios do

ligante, caracterizando a retrodoação(FERREIRA, 2009).

56

Figura 27 – Espectro de RMN 1H do íon complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)NO]3+.


O espectro de RMN 1H do complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3

apresentado na Figura 27, exibiu cinco sinais, referentes aos doze hidrogênios situados no

ligante 1,2-bis(4-piridil)etano, observa-se na Tabela 5 que os hidrogênios denominados H1 e

H4, experimentam o mesmo deslocamento químico, isso ocorre devido por estarem localizados

em um ambiente químico semelhante, originando um único sinal. De forma análoga os

hidrogênios denominados H9 e H12, apresentam um único deslocamento com valor de 7,65

ppm, por estarem mais próximos ao centro de coordenação encontram-se mais desprotegidos,

o que é confirmado pelo seu valor de deslocamento superior em relação aos hidrogênios H1 e

H4. Observa-se um valor superior de deslocamento químico em relação ao ligante livre (Anexo

B), isto deve-se ao fato de que ao receber densidade eletrônica do anel piridínico, o RuII causa

um efeito de desproteção aos hidrogênios do ligante, o que leva ao deslocamento dos sinais no

ligante coordenado para valores mais altos de deslocamento químico(FERREIRA, 2009), o fato

de estar coordenado a um centro metálico também tem com implicância na quebra de simetria

da molécula, motivo de se observar dois dubletos ligeiramente deslocados um do outro quando

coordenado e de se apresentar na forma de um singleto quando o ligante encontra-se livre.

Ainda de acordo com a Tabela 5 tem-se que os hidrogênios H2 e H3, tem um

deslocamento de 8,28, esse valor superior aos hidrogênios mencionados anteriormente pode ser

57

explicado pelo ambiente químico em que se encontram, uma vez que estão ligados a um carbono

vizinho a um átomo de nitrogênio, e que o mesmo é mais eletronegativo que o carbono, fazendo

com que esses hidrogênios estejam mais desprotegidos dentro do anel piridínico,

adicionalmente a esse fato os hidrogênios H10 e H11, encontram-se ainda mais deslocados no

espectro, o que se deve ao fato adicional que o nitrogênio vizinho a esse carbonos está

coordenado ao centro metálico, o que deixa esses hidrogênios ainda mais desprotegidos. Assim

como os hidrogênios anteriores esses apresentam-se em uma região de maior frequência quando

comparados ao ligante livre pelos mesmos motivos supracitados, ocorrendo também o

desdobramento do singleto, quando livre (ver apêndice A), para dois dubletos, quando

coordenados.

O sinal em 3,2 ppm foi atribuído aos hidrogênios H5, H6, H7 e H8, que estão

ligados aos carbonos sp3 do ligante, o que os deixa mais protegidos quando comparados aos

hidrogênios do anel piridínico. Estes hidrogênios também apresentaram um relativo

deslocamento quando comparados com o ligante livre por também estarem um pouco

desprotegidos devido a retrodoação do metal.

Tabela 5 – Atribuições do espectro de RMN 1H (a) do íon complexo trans-

[Ru(NH3)4(BPA)NO]3+e (b) ligante livre.

Sinal Deslocamento químico (ppm) (a) Deslocamento químico (ppm) (b)

1 7,55 7,00

2 8,28 8,40

3 8,28 8,40

4 7,55 7,00

5 3,22 3,00

6 3,22 3,00

7 3,22 3,00

8 3,22 3,00

9 7,65 7,00

10 8,45 8,40

11 8,45 8,40

12 7,65 7,00

Fonte: elaborado pelo auto

58

5.2.6 Ensaios de reatividade

5.2.6.1 Determinação da constante de equilíbrio de conversão NO+/NO2-.

O estudo de interconversão entre as formas nitrosil e nitro para o ligante NO do

complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3 foi realizada através do método

espectrofotométrico, monitorando a variação de absorbância no comprimento de onda de 380

nm. A determinação da constante de equilíbrio foi realizada através do método descrito por

Sauaia e colaboradores(SAUAIA; DA SILVA, 2003). A partir da análise do gráfico da Figura

28, o valor do pH para a interconversão entre as formas NO+/NO2- foi calculado (11,59), e a

constante de equilíbrio estimada para essa reação, foi de 7,6 x 104 obtida a partir da reação

representada na equação 1.

Um dos fatores que afetam o valor da constante de equilíbrio é a capacidade π-

aceptora do ligante na posição trans ao NO, pois a reação entre o ligante nitrosil e o íon

hidróxido em meio aquoso será proporcional ao caráter eletrofílico do grupo NO+. Ligantes que

não favoreçam a retrodoação de carga do metal para o ligante (π-aceptores fortes), diminuem a

sua densidade eletrônica, tornando-o mais suscetível ao ataque nucleofílico do íon OH-,

resultando em valores pH mais baixos(CâNDIDO et al., 2015).

0 2 4 6 8 10 12 14

0,0

0,4

0,8

1,2

Abs

orbâ

ncia

pH


Figura 28 – Gráfico de absorbância versus pH para o íon complexo trans-

[Ru(NH3)4(NO)(BPA)]3+

59

Conhecendo a relação entre a constante de equilíbrio de interconversão entre as

formas NO+/NO2− e a reatividade do ligante NO+, pode-se correlacionar a mesma com

propriedades espectroscópicas e eletroquímicas de nitrosilocomplexos. A Tabela 6 apresenta

algumas dessas propriedades relacionadas às constantes de equilíbrio de alguns complexos de

fórmula geral trans-[Ru(NH3) 4(L)NO]n+.

Tabela 6 – Valores de constante de equilíbrio (K) para reação de interconversão NO+/NO2−,

frequência de estiramento da ligação N≡O+, e E1/2 vs Ag/AgCl para o processo NO+/NO0

coordenado, para sistemas trans-[Ru(NH3)4(L)NO]n+.

Complexo(FERREIRA, 2009;

HOLANDA et al., 2004)

υ(NO+)(cm-1) E1/2 K Ref

trans-[Ru(NH3)4(Tio)NO]3+ 1930 -192mV 1,58 x 108 (FERR

EIRA,

2009)

trans-[Ru(NH3)4(Isotio)NO]3+ 1924 -186mV 2,51 x 108 (FERR

EIRA,

2009)

trans-Ru(NH3)4(MeImC)NO]3+ 1921 -337mV 3,20 x 103 (HOLA

NDA et

al.,

2004)

trans-Ru(NH3)4(BzImC)NO]3+ 1912 -255mV 3,20 x 104 (HOLA

NDA et

al.,

2004)

trans- [Ru(NH3)4(BPA)NO]3+ 1928 -196mV 7,6 x 104 *

Fonte: Elaborado pelo autor.

*O composto foi sintetizado e estudado no presente trabalho.

Pode-se observar que existe uma relação entre os parâmetros experimentais e o

valor da constante de equilíbrio calculada. Tendo conhecimento que as três características

analisadas são fortemente influenciadas pela natureza dos ligantes auxiliares e suas capacidades

σ-doadora e π-aceptora, é plausível que exista concordância entre elas. Dessa maneira, pode-se

inferir que baixos valores de E1/2 e υ(N≡O+) sugerem que o grupo nitrosil pode ser menos

facilmente reduzido, e que está mais estável em relação à ataques nucleofílico.

60

5.2.6.2 Estudo Reacional do Íon Complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA(NO)](PF6)3 com

Redutor Biológico Glutationa (GSH)

O nitroprussiato de sódio (SNP), Na2[Fe(CN)5NO]·2H2O, é um dos compostos que

que liberam NO espontaneamente, sendo o único metalonitrosilo complexo que tem utilização

clínica(SILVA et al., 2011). Nos últimos anos a comunidade científica tem voltado sua atenção

para a reação do SNP com espécies tiólicas RSH, por exemplo, H2S/HS-, glutationa (GSH),

cisteína, entre outros tióis. A reação com tióis forma um aduto genérico e dependendo do pH e

da disponibilidade de O2 no meio, pode gerar NO e HNO, entre outras espécies como produtos

finais(SOUZA, 2014).

Considerando-se a possível produção de NO e/ou HNO por meio da reação do SNP

com redutores biológicos, existe a possibilidade que um processo similar ocorra com outros

nitrosilo complexos, fazendo-se necessário, portanto, o estudo das reações de tais complexos

com tióis. Dessa forma a reação entre o complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3 e o

redutor GSH foi estudada em condições fisiológicas por diferentes técnicas.

Realizou-se o acompanhamento da reação entre o complexo trans-

[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3 e o redutor biológico GSH através do desaparecimento da banda

em 1928 cm-1 em função do tempo, por espectroscopia vibracional na região do infravermelho

como apresentado na Figura 29.

Figura 29 – Espectros vibracionais na região do infravermelho, monitorando a reação entre o

íon complexo trans-[Ru(NH3)4(NO)(BPA)]3+ e GSH com o decorrer do tempo.


2000 1950 1900 1850

0

10

20

30

40

50

60

70

Tra

nsm

itâ

ncia

(%

)

Numero de onda (cm-1)

RuBPANO

RuBPANO e GSH 1 min

RuBPANO e GSH 10 min




61

Analisando a Figura 29, conclui-se que a medida que a reação prossegue, a

concentração de NO diminui, uma vez que este é liberado da esfera de coordenação do

complexo, fato observado pela diminuição da intensidade da banda em 1928 cm-1 característico

do ligante nitrosil quando coordenado. A janela espectral utilizada foi de 400 a 4000 cm-1,

contudo como a glutationa foi colocada em excesso, muitas bandas foram encobertas, mas como

o aduto formado não possui nenhuma banda na região de 1900 a 2000 cm-1, foi possível

monitorar-se a banda de interesse.

A reação foi monitorada também por voltametria de onda quadrada afim de se

observar o desaparecimento do processo relativo ao NO coordenado, uma vez que este será

gradualmente substituído pela glutationa, contudo o resultado mostrou-se inconclusivo.

Baseados em estudos cinéticos e computacionais é reportado na literatura

(FILIPOVIC et al, 2013) que o intermediário [Fe(CN)5N(O)SH]3-, formado por meio da reação

do SNP com H2S, é responsável pelo surgimento de uma banda de absorção com valor máximo

de 535 nm, em pH 7,4. Por meio de um segundo ataque nucleofílico de uma molécula de H2S,

um segundo intermediário [Fe(CN)5N(O)(SH)2]4-, o qual converte-se rapidamente em

[Fe(CN)5(HNO)]3– e [FeII(CN)5–x(SCN)x(H2O)]3– responsáveis pelo aparecimento de bandas

em 440 e 720 nm, respectivamente.

A análise cinética da reação entre o SNP e H2S em condições fisiológicas, foi

monitorada pelos autores usando espectroscopia de absorção na região do UV-Vis resolvida no

tempo acoplado a um dispositivo de stopped-flow (os espectros foram medidos no tempo de

2,6 s, em intervalos de 2,6 ms). Dados de espectrometria de massa acoplada a cromatografia

gasosa (GC-MS) e ressonância magnetica nuclear de nitrogênio (14N NMR) dão suporte a essas

evidências(FILIPOVIC et al., 2013). Por esta razão, foi montado um experimento de

acompanhamento inicial da reação entre o complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3 e

GSH utilizando um espectrofotômetro convencional monitorando-se por 3 horas a reação

supracitada através de espectroscopia eletrônica de absorção na região do UV-Vis. Para isso foi

empregado uma mistura contendo o complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3 (51 µmol

L-1) e GSH (510 µmol L-1) em tampão fosfato 0,1 mol L-1 pH 7,4 á 37 ºC. A reação foi realizada

sob condições anaeróbicas e de pseudo-primeira ordem, onde a concentração de glutationa foi

10 vezes maior que a do complexo de interesse. A Figura 30 mostra as variações espectrais

referente à reação do nitrosilo complexo com trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3 e GSH.

62

Figura 30 – Reação entre o íon complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)]3+ e GSH acompanhada

por espectroscopia de absorção na região do UV-Vis.


Foi observado que logo após adição da glutationa, ocorre o aparecimento de uma

banda em 304 nm (Figura 30), a qual, à medida que a reação avança, ocorre o aumento da

intensidade da referida banda, podendo ser atribuída ao surgimento de algum intermediário,

contudo experimentos adicionais devem ser realizados para confirmar a identidade da espécie

responsável por essa transição. Durante a reação observou-se à existência de um ponto

isosbéstico em 230 nm, o qual permaneceu inalterado durante todo o processo. Ainda na Figura

30 é apresentada a curva cinética para a formação do primeiro aduto em 304 nm. A formação

dessa espécie com banda em 304 nm depende da reação do complexo com a GSH, sendo um

processo ajustável a uma equação de crescimento exponencial de primeira ordem.

63

5.2.6.3 Reatividade com radical superóxido

Espécies reativas de oxigênio (ROS), como o ânion superóxido (O2-•), e radical

hidroxila (•OH), podem ser geradas endogenamente como no processo de fosforilação oxidativa

mitocondrial, ou por meio de agentes exógenos(RAY; HUANG; TSUJI, 2012a). podendo

causar o estresse oxidativo, resultando em danos a diversas biomoléculas como, ácidos

nucléicos, proteínas entre outras, estando relacionado a patologias como, mal de Parkinson,

Alzheimer, e doenças cardiovasculares(RAY; HUANG; TSUJI, 2012b).

O radical ânion superóxido (O2-•) é gerado pela redução de oxigênio molecular, por

meio da adição de um elétron ao orbital π*2p da molécula. A despeito de ser um oxidante fraco,

o O2-• pode ocasionar sérios danos em biomoléculas, quando associado com outras espécies

radicalares, atuando como redutor em reações contendo Fe3+ e Cu2+, e também na produção dos

oxidantes fortes hidroxila (●OH) e peroxinitrito (ONOO-).

A produção do radical ânion superóxido pode ser feita, através da reação entre a

enzima xantina oxidase (XOD) e a hipoxantina, dado que, a enzima cataliza a oxidação da

hipoxantina usando oxigênio molecular, convertendo-a a xantina posteriormente a enzima

oxida a xantina, produzindo ácido úrico, como subproduto dessas duas reações, obtém-se o

radical O2-• (HALLIWELL, 2006), conforme apresentado nas equações 4 e 5.

C5H4N4O + H2O + O2 →[XOD] C5H4N4O2 + H+ + O2

.- (4)

C5H4N4O2 + H2O + O2 →[XOD] C5H4N4O3 + H+ + O2

.- (5)

Dados da literatura, têm demonstrado que a reação de redução do ferricitocromo c

(Cit-c FeIII) pela espécie química O2-•, ocorre de forma bastante seletiva e acarreta no

surgimento de uma banda característica em 550 nm, correspondente ao Fe2+ do grupo heme

(Cit-c FeII) podendo ser utilizado como sonda para monitorar a formação do ânion radical

superóxido.

Estudos(METZKER; CARDOSO; FRANCO, 2013) reportam o potencial

farmacológico de nitrosilo complexos como antioxidantes , portanto é de grande interesse o

estudo da reatividade desse tipo de composto com espécies radicalares. O resultado do ensaios

de reatividade do íon complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)NO]3+ está exposto na Figura 31 (a), a

fim de avaliar se a presença do grupo nitrosil é decisiva para a reatividade frente ao ânion

superóxido realizou-se o mesmo ensaio com o íon complexo precursor trans-

[Ru(NH3)4(BPA)(SO4)]+, o resultado do ensaio de reatividade está exposto na figura 31 (b),

64

verificando-se que mesmo na máxima concentração de 500 μmolL-1, não apresentou qualquer

efeito frente ao íon superóxido, conforme esperado.

Figura 31 – Efeitos dos íons complexos trans-[Ru(NH3)4(NO)(BPA)]3+ (a) e trans-

[Ru(NH3)4(SO4)(BPA)]+ (b) como possíveis sequestradores de O2

-•.


Observa-se uma relação direta entre a concentração de nitrosilo complexo e

atividade antioxidante, de acordo com a figura 32. A partir do resultado, pode-se determinar

concentração necessária para se ter 50% de inibição e, através da equação 2, calculou-se a

constante de velocidade da reação. O valor de IC50 encontrado foi de 215,22 μmol L-1, enquanto

que a constante calculada foi 1,76 x 105 L mol-1 s-1.

65

Figura 32 – Curva de atividade sequestradora de O2-• para o íon complexo trans-

[Ru(NH3)4(NO)(BPA)]3+em diferentes concentrações.

100 200 300

40

50

60

% C

ap

acid

ade

an

tioxid

ante

Concentração do composto ( mol L-1)

Considerando os dados aqui expostos anteriormente (Figura 30) e os resultados da

literatura(METZKER; CARDOSO; FRANCO, 2013), é proposto que a reação entre os nitrosilo

complexos e o radical O2-• segue as equações descritas abaixo.

trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)]3+ + O2-• → trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)]2+ + O2 (6)

trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)]2++ H2O → trans-[Ru(NH3)4(BPA)(H2O)]2+ + NO0 (7)

As reações representadas pelas equações 6 e 7 explicitam a capacidade antioxidante

do íon complexo sintetizado, ocorrendo a redução do nitrosil e a sua posterior labilização, sendo

liberando na forma de NO0 para a entrado do solvente e formação do aquocomplexo.

66

6 CONCLUSÕES

Neste trabalho inicialmente foi sintetizado o complexo trans-

[Ru(NH3)4SO4(BPA)]PF6, sendo posteriormente caracterizado por técnicas eletroquímicas e

espectroscópicas, em seguida após nova reação obteve-se o complexo final pretendido, o trans-

[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3.

O complexo trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3 mostrou-se como um composto

interessante, como possível liberador de NO em sistemas biológicos. A espectroscopia

vibracional na região do infravermelho elucidou essencialmente o fragmento [Ru-NO+], fato

evidenciado ao se comparar os dados experimentais com a literatura, que o ligante nitrosil

encontra-se em sua forma oxidada, o que permite teoricamente liberá-lo em organismos vivos,

após sofrer redução biológica, convertendo na forma ativa NO0.

As técnicas espectroscópicas e eletroquímicas utilizadas, bem como simulações

computacionais, forneceram evidências que corroboram com a estrutura proposta para o composto,

bem como demonstraram viabilidade e reprodutibilidade da rota sintética executada.

Adicionalmente verifica-se que o mesmo apresenta propriedades espectroscópicas e

eletroquímicas coerentes com outros íons complexos do tipo trans-[Ru(NH3)4LNO]n+.

A avaliação do pH de interconversão NO+/NO2-, mostrou que em pH fisiológico, a

ocorrência da forma nitrosilada é majoritária, o que é interessante para a possível utilização de

redutores biológicos para a liberação do mesmo. Verificou-se ainda que o referido complexo é

suficientemente estável para que se tenha a reversibilidade completa da reação, alternando entre

as duas formas conforme necessário. Avaliou-se também a possibilidade de liberação

viabilizada por redutores biológicos e verificou-se que na presença de glutationa existem

evidências da liberação de NO0, contudo se faz necessário realizar novos experimentos para se

entender o mecanismo reacional e identificar possíveis intermediários envolvidos na reação.

O potencial antioxidante do nitrosilo complexo também foi investugado diante do

radical ânion O2-•. Os resultados dos experimentos sugerem que o complexo apresentam atividade

sequestrante desse radical. Ensaios com o complexo precursor demonstraram que a presença do

grupo nitrosila é responsável pela atividade antioxidante.

Adicionalmente pretende-se realizar ensaios de vasodilatação in vitro, afim de

verificar a eficácia do composto como potencial vasodilatador.

Como perspectivas, pretende-se realizar estudos de reatividade entre o complexo

trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)](PF6)3 e DNA utilizando estímulos externos como luz e

67

glutationa, investigar o tipo de interação e propor o possível mecanismo de clivagem causada

pelo composto ao DNA, assim como o efeito da força iônica nesse processo de clivagem; bem

como ensaios microbicidas almejando determinar o IC50 do composto. É almejável investigar

também a atividade sequestradora do radical hidroxila pelo complexo. Pretende-se ainda

realizar cálculos computacionais, simulando a interação do complexo com possíveis alvos

biológicos.

68

REFERÊNCIAS

ABREU, Felipe Diógenes et al. Aryl-Substituted Ruthenium(II) Complexes: A Strategy for

Enhanced Photocleavage and Efficient DNA Binding. Inorganic Chemistry, [s. l.], v. 56, n.

15, p. 9084–9096, 2017.

ALLEN, A.D.; BOTTOMLEY, F.; HARRIS, R.D.; REINSALU, V.P.; SENOFF, C. V.

Pentaammine(nitrogen)ruthenium(II) Salts and Other Ammines of Ruthenium. Inorg. Synth,

[s. l.], v. XII, p. 1–8, 1970.

ASSOCIATION, American Heart. High blood pressure. Statistical Fact Sheet. 2013

Update. 2017. Disponível em:

http://www.heart.org/idc/groups/heartpublic/@wcm/@sop/@smd/documentsdownloadable/uc

m_319587.pdf. Acesso em: 17 maio 2017.

ATOCHIN, Dmitriy N.; HUANG, Paul L. Endothelial nitric oxide synthase transgenic

models of endothelial dysfunction. Pflugers Archiv European Journal of Physiology, [s. l.],

v. 460, n. 6, p. 965–974, 2010.

BARRETO, Ricardo De L.; CORREIA, Carlos Roque D.; MUSCARÁ, Marcelo N. Óxido

nítrico: Propriedades e potenciais usos terapêuticos. Quimica Nova, [s. l.], v. 28, n. 6, p.

1046–1054, 2005.

BASTOS, Tanira M. et al. Nitro/Nitrosyl- Ruthenium complexes are potent and selective anti-

Trypanosoma cruzi agents causing autophagy and Necrotic parasite death. Antimicrobial

Agents and Chemotherapy, [s. l.], v. 58, n. 10, p. 6044–6055, 2014.

BON, Christelle L. M.; GARTHWAITE, John. On the Role of Nitric Oxide in Hippocampal

Long-Term Potentiation. The Journal of Neuroscience, [s. l.], v. 23, n. 5, p. 1941 LP-1948,

2003. Disponível em: http://www.jneurosci.org/content/23/5/1941.abstract. Acesso em: 21

maio 2017.

BORDINI, Jeane; FORD, Peter C.; TFOUNI, Elia. Photochemical release of nitric oxide from

a regenerable, sol-gel encapsulated Ru-salen-nitrosyl complex. Chemical communications

(Cambridge, England), [s. l.], n. 33, p. 4169–71, 2005. Disponível em:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16100592. Acesso em: 17 maio 2017.

BRIONI, J. D. et al. Activators of soluble guanylate cyclase for the treatment of male erectile

dysfunction. International Journal of Impotence Research, [s. l.], v. 14, n. 1, p. 8–14,

2002.

BUTLER, A.R.; NICHOLSON, R. Life, Death and Nitric Oxide. Oxford: RSC, 2003.

CâNDIDO, Manuela C. L. et al. Photochemical and electrochemical study of the release of

nitric oxide from [Ru(bpy)2L(NO)](PF6) complexes (L = Imidazole, 1-Methylimidazole,

Sulfite and Thiourea), toward the development of therapeutic photodynamic agent. Journal of

the Brazilian Chemical Society, [s. l.], v. 26, n. 9, p. 1824–1830, 2015.

69

CARNOVALE, Cristina E.; RONCO, Maria T. Role of nitric oxide in liver regeneration.

Annals of Hepatology, v. 11, n. 5, p. 636–647, 2012.

CERQUEIRA, Nereide Freire; YOSHIDA, Winston Bonetti. Óxido Nítrico: Revisão. Acta

Cirurgica Brasileira, [s. l.], v. 17, n. 6, p. 417–423, 2002.

CHOBANIAN, Aram V. et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention,

Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension, [s. l.], v. 42, n.

6, p. 1206–1252, 2003.

CHUNG, Hun Taeg et al. Breakthroughs and views: Nitric oxide as a bioregulator of

apoptosis. Biochemical and Biophysical Research Communications, [s. l.], v. 282, n. 5, p.

1075–1079, 2001.

CLARKE, Michael J. Ruthenium metallopharmaceuticals. Coordination Chemistry

Reviews, [s. l.], v. 232, n. 1–2, p. 69–93, 2002.

COLASSON, Benoit; CREDI, Alberto; RAGAZZON, Giulio. Light-driven molecular

machines based on ruthenium(II) polypyridine complexes: Strategies and recent advances.

Coordination Chemistry Reviews, [s. l.], v. 325, n. Ii, p. 125–134, 2016. Disponível em:

http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2016.02.012. Acesso em: 17 maio 2017.

CORBETT, J. A. et al. Tyrosine kinase involvement in IL-1 beta-induced expression of iNOS

by beta-cells purified from islets of Langerhans. American Journal of Physiology-Cell

Physiology, [s. l.], v. 267, n. 1, p. C48–C54, 1994. Disponível em:

https://doi.org/10.1152/ajpcell.1994.267.1.C48. Acesso em: 25 ago. 2017.

CRAVER, Emily et al. Tris-ruthenium(II)/copper(II) multimetallic porphyrin: Synthesis,

characterization, DNA binding and supercoiled DNA photocleavage studies. Inorganica

Chimica Acta, [s. l.], v. 363, n. 2, p. 453–456, 2010. Disponível em:

http://dx.doi.org/10.1016/j.ica.2009.10.019. Acesso em: 06 nov. 2017.

DASARI, Shaloam; BERNARD TCHOUNWOU, Paul. Cisplatin in cancer therapy:

Molecular mechanisms of action. European Journal of Pharmacology, [s. l.], v. 740, p.

364–378, 2014. Disponível em: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2014.07.025. Acesso em:

10 out. 2017.

DAWSON, V. L. et al. Nitric oxide mediates glutamate neurotoxicity in primary cortical

cultures. Proceedings of the national academy of sciences of the United States of

America, [s. l.], v. 88, n. 14, p. 6368–6371, 1991. Disponível em:

http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=52084&tool=pmcentrez&renderty

pe=abstract. Acesso em: 09 jan. 2018.

DE SOUSA, Aurideia P. et al. Photochemical studies of cis-[Ru(bpy)2(4-bzpy)(CO)](PF6)2

and cis-[Ru(bpy)2(4-bzpy)(Cl)](PF6): Blue light-induced nucleobase binding. Journal of

Inorganic Biochemistry, [s. l.], v. 173, n. Cl, p. 144–151, 2017.

DENG, Hong et al. Synthesis, characterization, structures and DNA-binding properties of

complexes [Ru(bpy)2(L)]2+(L = ptdb, ptda and ptdp) with asymmetric intercalative ligands.

Inorganica Chimica Acta, [s. l.], v. 358, n. 12, p. 3430–3440, 2005.

70

DENNINGTON, R.; KEITH, T.; MILLAM, J. GaussView, Version 5 2009.

DUSTING, Gregory J.; MACDONALD, Peter S. Endogenous Nitric Oxide in Cardiovascular

Disease and Trans p I an t a t i on Mechanisms of Vasodilatation - NO or. n. 1, [s.d.].

DYSON, Paul J.; SAVA, Gianni. Metal-based antitumour drugs in the post genomic era.

Dalton Transactions, [s. l.], n. 16, p. 1929, 2006. Disponível em:

http://xlink.rsc.org/?DOI=b601840h. Acesso em: 06 set. 2017.

EGAN, Brent M.; ZHAO, Yumin; AXON, R. Neal. US Trends in Prevalence, Awareness,

Treatment, and Control of Hypertension, 1988-2008. Jama, [s. l.], v. 303, n. 20, p. 2043–

2050, 2010.

FÉLÉTOU, Michel; VANHOUTTE, Paul M. Endothelial dysfunction: a multifaceted

disorder. Am J Physiol Heart Circ Physiol, [s. l.], v. 291, p. H985–H1002, 2006.

FERREIRA, J. S. Estudo eletroquímico e fotoquímico da liberação de óxido nítrico nos

íons complexos do tipo trans-[Ru(NH3))4LNO]3+, onde L= Tionicotinamida e

Isotionicotinamida. 2009. Universidade Federal do Ceará-UFC, Fortaleza, 2009.

FILIPOVIC, Milos R. et al. Beyond H2S and NO interplay: Hydrogen sulfide and

nitroprusside react directly to give nitroxyl (HNO). A new pharmacological source of HNO.

Journal of Medicinal Chemistry, [s. l.], v. 56, n. 4, p. 1499–1508, 2013.

FORD, P.C.; RUDD, D.F.P.; GAUNDER, R.; TAUBE, H. , . 1968. . Journal of the

American Chemical Society, v. 90, p. 1968, 1968.

FORD, Peter C.; LORKOVIC, Ivan M. Mechanistic aspects of the reactions of nitric oxide

with transition-metal complexes. Chemical Reviews, [s. l.], v. 102, n. 4, p. 993–1017, 2002.

FRENKING, Gernot; KOCH, Wolfram. A Mo/ller–Plesset study of the electron affinities of

the diatomic hydrides XH (X=Li, B, Be, C, N, O). The Journal of Chemical Physics, v. 84,

n. 6, p. 3224–3229, 1986. Disponível em:

http://scitation.aip.org/content/aip/journal/jcp/84/6/10.1063/1.450832. Acesso em: 17 dez.

2017.

FRISCH, M. J.; TRUCKS, G. W.; SCHLEGEL, H. B.; SCUSERIA, G. E.; ROBB, M. A.;

CHEESEMAN, J. R.; SCALMANI, G.; BARONE, V.; MENNUCCI, B.; PETERSSON, G.

A.; NAKATSUJI, H.; CARICATO, M.; LI, X.; HRATCHIAN, H. P.; IZMAYLOV, A. F.;

BLOINO, J.; ZHENG, G.; SONNENB, D. J. Gaussian 09, Revision A.02Wallingford CT,

2009.

FURCHGOTT, F. Evidence for endothelium-dependent vasodilatation of resistance vessels

by acetylcholine. Blood Vessel, [s. l.], p. 145–149, 1987.

FURCHGOTT, F. Endothelium-derived factors. [s. l.], v. 3, n. 9, p. 2007–2018, 1989.

GAMBINO, Dinorah; OTERO, Lucía. Perspectives on what ruthenium-based compounds

could offer in the development of potential antiparasitic drugs. Inorganica Chimica Acta, [s.

71

l.], v. 393, p. 103–114, 2012. Disponível em: http://dx.doi.org/10.1016/j.ica.2012.05.028.

Acesso em: 22 jul. 2017.

GARY L. MIESSLER PAUL J. FISCHER, Donald A. Tarr. Química Inorgânica. 2011.

GHOSH, Kaushik et al. Ruthenium(II) complexes derived from the ligands having

carboxamide groups: Reactivity and scavenging of nitric oxide (NO) Dedicated to Professor

R. N. Mukherjee on his 60th birthday. Journal of Organometallic Chemistry, [s. l.], v. 750,

p. 169–175, 2014. Disponível em: http://dx.doi.org/10.1016/j.jorganchem.2013.10.054.

Acesso em: 29 jun. 2017.

GHOSH, Kaushik; KUMAR, Sushil; KUMAR, Rajan. Donation and scavenging of nitric

oxide (NO) by flipping of the denticity of carboxylate ligand in novel ruthenium complexes:

Photolability of the coordinated NO. Inorganica Chimica Acta, [s. l.], v. 405, p. 24–30,

2013.

GORELSKY, Sergey I. et al. Electronic spectra of trans-[Ru(NH3)4(L)NO](3+/2+)

complexes. Inorganica Chimica Acta, [s. l.], v. 300–302, p. 698–708, 2000.

HALLIWELL, Barry. Reactive Species and Antioxidants. Redox Biology Is a Fundamental

Theme of Aerobic Life. Plant Physiology, [s. l.], v. 141, n. 2, p. 312–322, 2006.

HARBRECHT, Brian G. Therapeutic use of nitric oxide scavengers in shock and sepsis.

Current pharmaceutical design, [s. l.], v. 12, n. 27, p. 3543–3549, 2006.

HARTMANN, Jörg Thomas; LIPP, Hans-Peter. Toxicity of platinum compounds. Expert

Opin. Pharmacother, [s. l.], v. 4, n. 6, p. 889–901, 2003.

HAY, P. Jeffrey; WADT, Willard R. Ab initio effective core potentials for molecular

calculations. Potentials for K to Au including the outermost core orbitals. The Journal of

Chemical Physics, [s. l.], v. 82, n. 1, p. 299–310, 1985. Disponível em:

http://aip.scitation.org/doi/10.1063/1.448975. Acesso em: 05 jan. 2018.

Hipertensão Arterial. 2008.

HOBBS, A J.; HIGGS, A; MONCADA, S. Inhibition of nitric oxide synthase as a potential

therapeutic target. Annual review of pharmacology and toxicology, [s. l.], v. 39, p. 191–

220, 1999.

HOLANDA, A. K. M. et al. NO release from trans- Ru(NH3)(4)L( NO) (3+) complexes upon

reduction (L=1-methylimidazole or benzoimidazole). Transition Metal Chemistry, [s. l.], v.

29, n. 4, p. 430–436, 2004.

HOLANDA, Alda K. M. et al. Photochemical NO release from nitrosyl RuIIcomplexes with

C-bound imidazoles. Inorganica Chimica Acta, [s. l.], v. 361, n. 9–10, p. 2929–2933, 2008.

HUGHES, Martin N. Relationships between nitric oxide, nitroxyl ion, nitrosonium cation and

peroxynitrite. Biochimica et Biophysica Acta - Bioenergetics, [s. l.], v. 1411, n. 2–3, p. 263–

272, 1999.

72

HUTCHINGS, Simon R. et al. The ruthenium-based nitric oxide scavenger, AMD6221,

augments cardiovascular responsiveness to noradrenaline in rats with streptozotocin- induced

diabetes. European Journal of Pharmacology, [s. l.], v. 528, n. 1–3, p. 132–136, 2005.

IALENTI, A. et al. Modulation of acute inflammation by endogenous nitric oxide. European

Journal of Pharmacology, [s. l.], v. 211, p. 177–182, 1992.

IGNARRO, L. J. (ED.). Nitric Oxide: Biology and Pathobiology. 2nd. ed. [s.l.] : Elsevier

Science, 2009.

JENSEN, F. Introduction to Computational Chemistry. 2. ed. ed. Nova Jérsia: John Wiley,

2007.

KANNEL, WB et al. Systolic blood pressure, arterial rigidity, and risk of stroke. The

Framingham study. JAMA : the journal of the American Medical Association, [s. l.], v.

245, n. 12, p. 1225–1229, 1981.

KARPUZOGLU, Ebru; AHMED, S. Ansar. Estrogen regulation of nitric oxide and inducible

nitric oxide synthase (iNOS) in immune cells: Implications for immunity, autoimmune

diseases, and apoptosis. Nitric Oxide - Biology and Chemistry, [s. l.], v. 15, n. 3, p. 177–

186, 2006.

KEPPLER, B.K.; HENN, M.; JUHL, U.M.; BERGER, M.R.; NIEBL, R.; WAGNER, F. E.

New Ruthenium Complexes for the Treatment of Cancer, in Ruthenium and Other Non-

Platinum Metal Complexes in Cancer Chemotherapy. Springer Berlin Heidelberg, [s. l.], p.

41–69, 1989.

KOJDA, G.; HARRISON, D. G. Interaction between NO and reactive oxygen species:

pathophysiological importance in atherosclerosis, hypertension, diabetes and heart failure.

Cardiovasc Res, [s. l.], v. 43, p. 562–571, 1999.

KOSTOVA, Irena. Ruthenium Complexes as Anticancer Agents. Current Medicinal

Chemistry, [s. l.], v. 13, n. 9, p. 1085–1107, 2006. Disponível em:

http://www.eurekaselect.com/openurl/content.php?genre=article&issn=0929-

8673&volume=13&issue=9&spage=1085. Acesso em: 19 mai. 2017.

KOSTOVA, Irena. Titanium and Vanadium Complexes as Anticancer Agents. Anti-Cancer

Agents in Medicinal Chemistry, [s. l.], v. 9, n. 8, p. 827–842, 2009. Disponível em:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19538167%5Cnhttp://www.eurekaselect.com/openurl/c

ontent.php?genre=article&issn=1871-5206&volume=9&issue=8&spage=827. Acesso em: 06

nov. 2017.

KRISHNA, K. P. Transition metal nitrosyls in organic synthesis and in pollution control.

Coord ChemRev, [s. l.], v. 51, p. 69–98, 1983.

KRÖNCKE, K.-D.; FUNDA, J.; BERSCHICK, B.; KOLB, H.; KOLB BACHOFEN, V.

Macrophage cytotoxicity towards isolated rat islet cells: neither lysis nor its protection by

nicotinamide are Beta-cell specific. Diabetologia, [s. l.], v. 34, p. 232–238, 1991.

LANG, D. R. et al. A controlled NO-releasing compound: Synthesis, molecular structure,

73

spectroscopy, electrochemistry, and chemical reactivity of R,R,S,S-trans-

[RuCl(NO)(cyclam)]2+(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane). Inorganic Chemistry, [s. l.], v.

39, n. 11, p. 2294–2300, 2000.

LEI, Jing et al. Nitric oxide, a protective molecule in the cardiovascular system. Nitric Oxide

- Biology and Chemistry, [s. l.], v. 35, p. 175–185, 2013. Disponível em:

http://dx.doi.org/10.1016/j.niox.2013.09.004. Acesso em: 10 set. 2017.

LEWINGTON, Sarah et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular

mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective

studies.Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis

of individual d. Lancet, [s. l.], v. 360, n. 9349, p. 1903–13, 2002. Disponível em:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12493255. Acesso em: 05 jan. 2017.

LIBBY, Peter. Inflammation in atherosclerosis. Nature, [s. l.], v. 420, n. 6917, p. 868–874,

2002.

LITKE, Sergey V.; ERSHOV, Aleksei Yu; MEYER, Thomas J. Photophysics of bis-bipyridyl

nitro complexes of ruthenium(II) with pyridine ligands: Substituent effects. Journal of

Physical Chemistry A, [s. l.], v. 118, n. 32, p. 6216–6222, 2014.

LOPES, Luiz G. F. et al. The trans-labilization of nitric oxide in RuII complexes by C-bound

imidazoles. Inorganica Chimica Acta, [s. l.], v. 312, n. 1–2, p. 15–22, 2001.

LOPES, Luiz G. F. et al. Reactivity of : modulation of the release of NO by the trans-effect.

Inorganica Chimica Acta, [s. l.], v. 358, n. 10, p. 2883–2890, 2005. Disponível em:

http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0020169304003895. Acesso em: 23 nov. 2017.

MARKMAN, Maurie. Toxicities of the platinum antineoplastic agents. Expert opinion on

drug safety, [s. l.], v. 2, n. 6, p. 597–607, 2003.

MARQUES, M. A. L.; MAITRA, N. T.; NOGUEIRA, F. M. S.; GROSS, E. K. U.; RUBIO,

A. cclib: A Library for Package-Independent Computational Chemistry Algorithms.

Fundamentals of Time-Dependent Density Functional Theory . Berlin: Springer, 2012.

MENNUCCI, B.; CANCÈS, E.; TOMASI, J. Evaluation of Solvent Effects in Isotropic and

Anisotropic Dielectrics and in Ionic Solutions with a Unified Integral Equation

Method: Theoretical Bases, Computational Implementation, and Numerical Applications.

The Journal of Physical Chemistry B, [s. l.], v. 101, n. 49, p. 10506–10517, 1997.

Disponível em: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jp971959k. Acesso em: 06 nov. 2017.

METZKER, Gustavo; CARDOSO, Daniel Rodrigues; FRANCO, Douglas Wagner. Reaction

of ruthenium nitrosyl complexes with superoxide. Polyhedron, [s. l.], v. 50, n. 1, p. 328–332,

2013. Disponível em: http://dx.doi.org/10.1016/j.poly.2012.11.021. Acesso em: 08 set. 2017.

MILLER, M. R.; MEGSON, I. L. Recent developments in nitric oxide donor drugs. British

Journal of Pharmacology, [s. l.], v. 151, n. 3, p. 305–321, 2007.

MONCADA, S.; HIGGS, E. A. The discovery of nitric oxide and its role in vascular biology.

British Journal of Pharmacology, [s. l.], v. 147, n. SUPPL. 1, p. 193–201, 2006.

74

MULAS, Andrea et al. Fast Electron Transfer Exchange at Self-Assembled Monolayers of

Organometallic Ruthenium(II) σ-Arylacetylide Complexes. Langmuir, [s. l.], v. 31, n. 25, p.

7138–7147, 2015.

MURAD, F.; MITTAL, C.K.; ARNOLD, W.P.; KATSUKI, S.; KIMURA, H. Guanylate

cylclase: activation, by azide, nitro compounds, nitric oxide, and hidroxyl radical and

inhibition by hemoglobin and mioglobin. Adv Cyclic Nucleotide, [s. l.], v. 09,

p. 145–158, 1978.

NAKAMOTO, Kazuo. Infrared and Raman Spectra of Inorganic and Coordination

Compounds: Part B: Applications in Coordination, Organometallic, and Bioinorganic

Chemistry. [s.l: s.n.].

O’BOYLE, N. M.; TENDERHOLT, A. L.; LANGNER, K. M. Valence Bond Theory for

Chemical Dynamics. Journal of computational chemistry, [s. l.], v. 29, n. 1, p. 839–845,

2008.

OLIVEIRA, Gelson Manzoni De. Espectroscopia vibracional: sistemática para o cálculo dos

estiramentos CO de complexos carbonílicos e determinação da sua atividade IV e Raman.

Química Nova, [s. l.], v. 25, n. 4, p. 648–656, 2002. Disponível em:

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-

40422002000400020&lng=pt&nrm=iso&tlng=pt. Acesso em: 21 de julho de 2017.

PALMER, R. M. J.; ASHTON, D. S.; MONCADA, S. Vascular endothelial cells synthesize

nitric oxide from L-arginineNature, 1988. Disponível em:

http://www.nature.com/doifinder/10.1038/333664a0. Acesso em: 13 jun. 2017.

PALMER, Richard M. J. et al. L-arginine is the physiological precursor for the formation of

nitric oxide in endothelium-dependent relaxation. Biochemical and Biophysical Research

Communications, [s. l.], v. 153, n. 3, p. 1251–1256, 1988.

PALOMBO, Carlo; KOZAKOVA, Michaela. Arterial stiffness, atherosclerosis and

cardiovascular risk: Pathophysiologic mechanisms and emerging clinical indications.

Vascular Pharmacology, [s. l.], v. 77, p. 1–7, 2016. Disponível em:

http://dx.doi.org/10.1016/j.vph.2015.11.083. Acesso em: 03 ago. 2017.

PEREIRA, Flávia De C. et al. Cis-[RuCl(BzCN)(N-N)(P-P)]PF<inf>6</inf> complexes:

Synthesis and in vitro antitumor activity: (BzCN = benzonitrile; N-N = 2,2′-bipyridine; 1,10-

phenanthroline; P-P = 1,4-bis(diphenylphosphino) butane, 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane,

or 1,1′-(diphenylph. Journal of Inorganic Biochemistry, [s. l.], v. 149, p. 91–101, 2015.

Disponível em: http://dx.doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2015.03.011. Acesso em: 11 dez. 2017.

POYNTON, Fergus E. et al. The development of ruthenium( <scp>ii</scp> ) polypyridyl

complexes and conjugates for in vitro cellular and in vivo applications. Chemical Society

Reviews, [s. l.], v. 46, p. 7706–7756, 2017. Disponível em:

http://xlink.rsc.org/?DOI=C7CS00680B. Acesso em: 06 nov. 2017.

RADOMSKI, M.; PALMER, J.; BR, Kent. Endogenous Nitric Oxide Inhibits Human Platelet

Adhesion To Vascular Endothelium. The Lancet, [s. l.], p. 1057–1058, 1987.

75

RAY, Paul D.; HUANG, Bo Wen; TSUJI, Yoshiaki. Reactive oxygen species (ROS)

homeostasis and redox regulation in cellular signaling. Cellular Signalling, [s. l.], v. 24, n. 5,

p. 981–990, 2012. a. Disponível em: http://dx.doi.org/10.1016/j.cellsig.2012.01.008. Acesso

em: 21 out. 2017.

RAY, Paul D.; HUANG, Bo Wen; TSUJI, Yoshiaki. Reactive oxygen species (ROS)

homeostasis and redox regulation in cellular signaling. Cellular Signalling, [s. l.], v. 24, n. 5,

p. 981–990, 2012. b.

REES, D. D. et al. Characterization of three inhibitors of endothelial nitric oxide synthase in

vitro and in vivo. British journal of pharmacology, [s. l.], v. 101, n. 3, p. 746–752, 1990.

Disponível em: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1476-

5381.1990.tb14151.x/abstract. Acesso em: 28 jan. 2018.

RICHTER-ADDO, George B.; LEGZDINS, Peter; BURSTYN, Judith. Introduction: Nitric

oxide chemistry. Chemical Reviews, [s. l.], v. 102, n. 4, p. 857–859, 2002.

ROSSI, Bruno Rafael Orsini et al. O exercício físico atenua o déficit autonômico cardíaco

induzido pelo bloqueio da síntese do óxido nítrico. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, [s.

l.], v. 92, n. 1, p. 31–38, 2009.

RUFFRAY, Kévin et al. Influence of the solvent, structure and substituents of ruthenium(II)

polypyridyl complexes on their electrochemical and photo-physical properties. Inorganica

Chimica Acta, [s. l.], v. 440, p. 26–37, 2016.

RUMINSKI, Ronald R. et al. Synthesis and characterization of bis bipyridyl ruthenium(II)

and osmium(II) complexes with 5,5′-bis-tetrazolate and N,N-bis(tetrazol-5-yl)-amine.

Inorganica Chimica Acta, [s. l.], v. 451, p. 135–142, 2016. Disponível em:

http://dx.doi.org/10.1016/j.ica.2016.07.002. Acesso em: 06 set. 2017.

SANT’ANA DUSSE, Luci Maria; VIEIRA, Lauro Mello; CARVALHO, Maria das Graças.

Revisão sobre óxido nítrico Nitric oxide revision. Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina

Laboratorial, [s. l.], v. 39, n. 4, p. 343–350, 2003. Disponível em:

http://www.scielo.br/pdf/jbpml/v39n4/18548.pdf. Acesso em: 21 jul. 2017.

SAUAIA, Marilia Gama; DA SILVA, Roberto Santana. The reactivity of nitrosyl ruthenium

complexes containing polypyridyl ligands. Transition Metal Chemistry, [s. l.], v. 28, n. 3, p.

254–259, 2003.

SCHIFFRIN, Ernesto L. et al. Correction of Arterial Structure and Endothelial Angiotensin

Receptor Antagonist Losartan. Circulation, [s. l.], v. 101, p. 1653–1659, 2000.

SCHIMIDT, K.H.; MÜLLER, A. Vibrational Espectra and Force Constants of Pure Ammine

Complexes. Coordination Chemistry Reviews, [s. l.], v. 19, p. 41–97, 1976.

SCHMIDT, Harald H. H. W. et al. Arginine is a physiological precursor of endothelium-

derived nitric oxide. European Journal of Pharmacology, [s. l.], v. 154, n. 2, p. 213–216,

1988.

76

SERLI, Barbara et al. Is the aromatic fragment of piano-stool ruthenium compounds an

essential feature for anticancer activity? The development of new RuII-[9] aneS3 analogues.

European Journal of Inorganic Chemistry, [s. l.], n. 17, p. 3423–3434, 2005.

SIERRA-GALÁN LM, SAUZA-SOSA JC, SHVEID-GERSON D, LÓPEZ-GUZMÁN JA,

BAÑOS-ARAUJO JA, Soto MA. Índice De Calcificación Coronaria Como Marcador De

Disfunción Diastólica Y Cardiopatía Isquémica Incipiente En Función Sitólica Conservada .

Anales Médicos, [s. l.], v. 60, n. 3, p. 177–184, 2015.

SILVA, H.A.S.; MCGARVEY, B. R. ..; SANTOS, R, H, A,; BERTOTTI, M.; MORI, V. ..;

FRANCO, D. W. Sulfate as a ligand in ruthenium ( II ) and ( III ) ammines. [s. l.], v. 79, p.

679–687, 2001.

SILVA, Francisco O. N. et al. Synthesis, characterization, and NO release study of the cis-

and trans-[Ru(Bpy)2(SO3)(NO)]+ complexes. European Journal of Inorganic Chemistry,

[s. l.], v. 2, n. 10, p. 2020–2026, 2006.

SILVA, Francisco O. N. et al. Mechanism and biological implications of the NO release of

cis-[Ru(bpy)2L(NO)]n+ complexes: A key role of physiological thiols. Journal of Inorganic

Biochemistry, [s. l.], v. 105, n. 5, p. 624–629, 2011. Disponível em:

http://dx.doi.org/10.1016/j.jinorgbio.2011.02.004. Acesso em: 05 jan. 2018.

SNYDER, S.; BREDT, D. S. Biological roles of nitric oxide. Scientific American, [s. l.], v.

266, n. 5, p. 28–35, 1992.

SOUZA, Maykon Lima. Maykon Lima Souza A reatividade e as propriedades dos ligantes

NO e H 2 O em tetraaminas de rutênio . Reações com glutationa e. [s. l.], 2014.

SU, Jin Bo. Vascular endothelial dysfunction and pharmacological treatment. World Journal

of Cardiology, [s. l.], v. 7, n. 11, p. 719, 2015. Disponível em: http://www.wjgnet.com/1949-

8462/full/v7/i11/719.htm. Acesso em: 21 set. 2017.

TFOUNI, Elia et al. Structure, chemical and photochemical reactivity and biological activity

of some ruthenium amine nitrosyl complexes. Coordination Chemistry Reviews, [s. l.], v.

236, n. 1–2, p. 57–69, 2003.

TFOUNI, Elia et al. Biological activity of ruthenium nitrosyl complexes. Nitric Oxide -

Biology and Chemistry, [s. l.], v. 26, n. 1, p. 38–53, 2012. Disponível em:

http://dx.doi.org/10.1016/j.niox.2011.11.005. Acesso em: 10 out. 2017.

THIJSSEN, D. H. J. et al. Physical (in)activity and endothelium-derived constricting factors:

Overlooked adaptations. Journal of Physiology, [s. l.], v. 586, n. 2, p. 319–324, 2008.

TOLEDO, José Carlos et al. Ruthenium tetraammines as a model of nitric oxide donor

compounds. European Journal of Inorganic Chemistry, [s. l.], n. 9, p. 1879–1885, 2004.

TOLEDO, Jose Carlos; AUGUSTO, Ohara. Connecting the chemical and biological

properties of nitric oxide. Chemical Research in Toxicology, [s. l.], v. 25, n. 5, p. 975–989,

2012.

TOLEDO, José Carlos; DOS SANTOS LIMA NETO, Benedito; FRANCO, Douglas Wagner.

77

Mutual effects in the chemical properties of the ruthenium metal center and ancillary ligands

upon coordination. Coordination Chemistry Reviews, [s. l.], v. 249, n. 3–4 SPEC. ISS., p.

419–431, 2005.

TOMA, HENRIQUE EISI. Cianoferratos: Correlação de estrutura, reatividade e intervalência.

Tese de Livre Docência, [s. l.], 1979.

VANE, J.R.; ANGGARD, E.E.; BOTTING, R. M. Regulatory functions of the vascular

endothelium. N. J. Med., [s. l.], v. 323, p. 27–36, 1990.

VASTA, V.; MEACCI E, FARNARARO M, BRUNI P. Identification of a specific transport

system for L-arginine in human platelets. Bioch. Biophys. Res.Commun, [s. l.], v. 206, n. 3,

p. 878–84, 1995.

VÁZQUEZ, Marta; MARTÍNEZ, Manuel. Kinetico-mechanistic Studies on the Substitution

Reactivity on the {RuII(bpy)2} Core with Nucleosides and Nucleotides at Physiological pH.

Inorganic Chemistry, [s. l.], v. 55, n. 13, p. 6731–6738, 2016.

VERMA, Subodh; ANDERSON, Todd J. Fundamentals of endothelial function for the

clinical cardiologist. Circulation, [s. l.], v. 105, n. 5, p. 546–549, 2002.

VOGT, Lester H.; KATZ, J. Lawrence; WIBERLEY, Stephen E. The Crystal and Molecular

Structure of Ruthenium-Sulfur Dioxide Coordination Compounds. I.

Chlorotetraammine(sulfur dioxide)ruthenium(II) Chloride. Inorg. Chem., [s. l.], v. 4, n. 8, p.

1157, 1965.

WADT, Willard R.; HAY, P. Jeffrey. Ab initio effective core potentials for molecular

calculations. Potentials for main group elements Na to Bi. The Journal of Chemical Physics,

[s. l.], v. 82, n. 1, p. 284–298, 1985.

WALFORD, G.; LOSCALZO, J. Nitric oxide in vascular biology. Journal of Thrombosis

and Haemostasis, [s. l.], v. 1, n. 10, p. 2112–2118, 2003.

WILLIAMS, Emma L.; DJAMGOZ, Mustafa B. A. Nitric oxide and metastatic cell

behaviour. BioEssays, [s. l.], v. 27, n. 12, p. 1228–1238, 2005.

WOLIN, Michael S. Interactions of oxidants with vascular signaling systems.

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, [s. l.], v. 20, n. 6, p. 1430–1442,

2000.

XUE, L. et al. Carbon monoxide and nitric oxide as coneurotransmitters in the enteric nervous

system: evidence from genomic deletion of biosynthetic enzymes. Proceedings of the

National Academy of Sciences of the United States of America, [s. l.], v. 97, n. 4, p. 1851–

1855, 2000.

ZHAO, J.; GOU, S.; SUN, Y.; YIN, R.; WANG, Z. Nitric Oxide Donor-Based Platinum

Complexes as Potential Anticancer Agents. Chemistry (Weinheim an der Bergstrasse,

Germany), [s. l.], v. 18, n. 45, p. 14276–14281, 2012.

78

APÊNDICE A - ATRIBUIÇÕES E VALORES DE COEFICIENTE DE

ABSORTIVIDADE MOLAR PARA O ÍON COMPLEXO trans-

[Ru(NH3)4(BPA)(NO)]3+ EM ÁGUA.

λ(nm) ε (mol-1 L cm-1) Atribuição

240 9,77 x 103 IL

333 25 MLCT

79

APÊNDICE B - ESPECTRO DE RMN 1H DO LIGANTE 1,2-BIS(4-PIRIDIL)ETANO

(BPA) em CDCl3

80

APÊNDICE C - CONTORNOS DE ORBITAIS MOLECULARES SELECIONADOS

DO ÍON COMPLEXO trans-[Ru(NH3)4(BPA)(NO)]3+

universidade federal do cearÁ centro de ciÊncias … · (bpa)(no)](pf 6) 3 , sendo bpa =...

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