Uso off-label dei farmaci, appropriatezza terapeutica, errore

terapeutico e farmacovigilanza

Filippo Drago

Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e Clinica

Università degli Studi, Catania

NIHIL PRODEST QUOD NONLAEDERE POSSIT IDEM

Ovidio Tristia IIScuola Medica Salernitana, XIII d.C.

REAZIONE AVVERSA AI FARMACI

Sono stati incrociati i dati delle prescrizioni di circa 3.500 medici con quelli sulle diagnosi, sulla base della lista dei 100 farmaci di uso più comune e di altri 60 usati frequentemente. Quindi, sono state verificate prescrizioni e diagnosi, per vedere la loro attinenza.

In caso di somministrazioni “off label”', i ricercatori hanno verificato se la consuetudine era sostenuta da conclusioni scientifiche acclarate o meno.

E’ risultato che nel 2001 l'85% degli oltre 725 milioni di prescrizioni riguardava 500 farmaci usati o secondo le indicazioni stabilite dalla FDA, o “off label” ma con un sostegno scientifico evidente. Il restante 15% di ricette “off label” e senza il sostegno di conclusioni scientifiche.

Stilata anche la classifica dei farmaci più frequentemente prescritti aggirando le indicazione della FDA: in cima alla lista le medicine per cardiopatici, seguite da anticonvulsionanti e antiasmatici.

Tuttavia, i farmaci maggiormente prescritti “off label” senza alcuna evidenza scientifica sono quelli psichiatrici (96%) e contro le allergie (89%).

La maggior parte delle terapie con la più alta proporzione di usi off-label manca di evidenze di efficacia clinica. Ciò è particolarmente evidente per la gabapentina per la quale solo il 20% del suo off-label presenta un forte supporto scientifico a paragone dell’80% che presenta un supporto limitato o nessun supporto. Viceversa, l’uso off-label per diverse terapie è supportato da alti livelli di evidenze scientifiche (Radley DC et al., “Off-label Prescribing Among Office-Based Physicians”, Arch Intern Med., 2006).

La legge 16 novembre 2001 n. 405 individua i livelli essenziali e uniformi d’assistenza (LEA) in base a cinque principi essenziali: (1) dignità della persona umana; (2) bisogno di salute; (3) equità nell'accesso all'assistenza sanitaria; (4) qualità ed appropriatezza delle cure, con riguardo alle specifiche esigenze; (5) economicità nell'impiego delle risorse.

Appropriatezza terapeutica e livelli

essenziali di assistenza (1)

La stessa legge stabilisce che “sono esclusi dai livelli assistenziali erogati dal SSN le tipologie di assistenza, i servizi e le prestazioni sanitarie che non soddisfano il principio dell’efficienza e dell’appropriatezza, ovvero la cui efficacia non è dimostrabile in base alle evidenze scientifiche disponibili o sono utilizzati per soggetti le cui condizioni cliniche non corrispondono alle indicazioni raccomandate, ovvero in presenza di altre forme di assistenza volte a soddisfare le medesime esigenze che non soddisfano il principio dell’economicità nell’impiego delle risorse, ovvero non garantiscono un uso efficiente delle risorse quanto a modalità di organizzazione e di erogazione dell’assistenza”.

Appropriatezza terapeutica e livelli

essenziali di assistenza (2)

- La norma considera l’uso “off label” dei farmaci generalmente ingiustificato e, quindi, improprio. Tuttavia, nella pratica clinica, il ricorso ad esso (soprattutto in terapia antineoplastica) è molto frequente.

- Le condizioni stabilite dalla norma non sono sempre facilmente realizzabili.

- In nessun caso, il ricorso alla facoltà prescrittiva prevista dalla norma può costituire riconoscimento del diritto del paziente all’erogazione dei medicinali a carico del SSN (art. 3, comma 4).

Uso “off label”Le ricadute della legge 94/1998

ECCEZIONE 2

Ammissibilità di terapie innovative (Legge 648/1996)

Accanto alla eccezionalità codificata dall’art. 3 comma 2 della Legge 94/1998, la norma stabilisce un’ulteriore fattispecie di ammissibilità ravvisabile nel rinvio all’art. 1, comma 4 della Legge 648/1996 il quale prevede che “qualora non esista una valida alternativa terapeutica, sono erogabili a carico del SSN i medicinali innovativi la cui commercializzazione è autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale; i medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica; i medicinali da impiegare per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, purchè inseriti in apposito elenco predisposto e periodicamente aggiornato dalla CUF conformemente alle procedure ed ai criteri adottati dalla stessa”.

La ricerca è un’alternativa al diritto di cura?

La ricerca non sempre produce dati certi.

La ricerca è un’alternativa in assenza di una terapia standard?

Un farmaco sperimentale non è un’alternativa in assenza di una terapia, a meno che non sia utilizzato nell’ambito di protocolli di studio o che vi siano dati adeguati a dimostrare un profilo beneficio/rischio favorevole.

Poter partecipare ad un trattamento sperimentale è un diritto?

Le fattispecie previste sono: (1) il medicinale sia sottoposto a sperimentazione clinica sul territorio italiano o in un Paese estero; (2) non esista una valida alternativa terapeutica; (3) il trattamento deve essere destinato a patologia grave o rara ovvero a condizione di malattia che ponga il paziente in pericolo di vita (come una patologia neoplastica); (3) il medicinale sia già oggetto, nella medesima specifica indicazione terapeutica, di studi clinici sperimentali, in corso o conclusi, di fase terza o, solo in casi inerenti condizioni di malattia che pongano il paziente in pericolo di vita, di studi clinici già conclusi di fase seconda; (4) i dati disponibili sulle sperimentazioni siano sufficienti per formulare un giudizio sull’efficacia e la tollerabilità del medicinale richiesto; (5) il protocollo terapeutico deve essere approvato dal Comitato Etico nel cui ambito ha avuto origine la richiesta.

Le fattispecie previste sono: (1) il medicinale sia sottoposto a sperimentazione clinica sul territorio italiano o in un Paese estero; (2) non esista una valida alternativa terapeutica; (3) il trattamento deve essere destinato a patologia grave o rara ovvero a condizione di malattia che ponga il paziente in pericolo di vita (come una patologia neoplastica); (3) il medicinale sia già oggetto, nella medesima specifica indicazione terapeutica, di studi clinici sperimentali, in corso o conclusi, di fase terza o, solo in casi inerenti condizioni di malattia che pongano il paziente in pericolo di vita, di studi clinici già conclusi di fase seconda; (4) i dati disponibili sulle sperimentazioni siano sufficienti per formulare un giudizio sull’efficacia e la tollerabilità del medicinale richiesto; (5) il protocollo terapeutico deve essere approvato dal Comitato Etico nel cui ambito ha avuto origine la richiesta.

Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica

(uso compassionevole) (Decreto 08/12/2003)

ECCEZIONE 3

L’ ADR (adverse drug reaction)è una risposta dannosa e non

desiderata che si manifesta a dosi utilizzate nell’uomo per la

profilassi, la diagnosi o la terapia di una malattia (OMS).

Reazione avversa (Adverse drug reaction, ADR)

è una reazione dannosa e non voluta che insorge alle dosi di un farmaco usate normalmente nell’uomo per la profilassi, la diagnosi o la terapia di malattie o per

modificare funzioni fisiologiche.

(Note for Guidance della CEE, D.M. 27.4.92)

(Eur. J. Clin. Pharmacol., 2005).

Nello studio sono state analizzate le reazioni avverse ai farmaci (ADR) verificatesi in 182 pazienti. Su 642 farmaci, il 26% è stato usato in maniera non corretta e per il 44,5% dei pazienti le ADR hanno coinvolto almeno un farmaco usato in maniera non corretta. ( Jonville-Bèra AP et al., “Are incorrectly used drugs more frequently involved in adverse drug reaction? A prospective study”, Eur. J. Pharmacol., 2005).

In 64 pazienti si sono veirficate potenziali interazioni tra i farmaci, ma solo 4 sono state causa di ADR; le altre hanno implicato interazioni farmacodinamiche per le quali erano presenti gli avvertimenti nell’ SPC.

47 farmaci sono stati prescritti con indicazioni off-label; il dosaggi è stato non corretto per 32 farmaci; la durata del trattamento è stata errata per 20 farmaci. 6 farmaci sono stati prescritti quando controindicati: in 5 casi assolutamente e in un caso relativamente. ( Jonville-Bèra AP et al., “Are incorrectly used drugs more frequently involved in adverse drug reaction? A prospective study”, Eur. J. Pharmacol., 2005).

Questo studio dimostra che molti farmaci coinvolti nell’insorgenza di ADR sono stati usati in maniera non corretta e probabilmente hanno causato più ADR rispetto ai farmaci utilizzati in modo corretto. Molte ADR potevano essere evitate prestando una maggiore attenzione all’SPC.

È essenziale ridurre al minimo i rischi prescrivendo farmaci dai noti benefici, prendendo in considerazione tutte le caratteristiche del paziente, le controindicazioni, le interazioni, il dosaggio e la durata del trattamento; Ciò dovrebbe comportare una riduzione dell’incidenza di ADR, poiché non sono sempre i farmaci “colpevoli” di provocare danni ma piuttosto il loro uso errato.

APPROPRIATEZZA TERAPEUTICA: IL CASO DELLA

TERAPIA DEL BPSD

• Il BPSD– che cos’è?– quali farmaci si usano per il suo trattamento?– cosa comporta questa terapia?– quali sono le ricadute dal punto di vista

regolatorio?

USO E SICUREZZA DEI FARMACI IN PSICHIATRIA: IL CASO DEGLI ANTIPSICOTICI NELLA

TERAPIA DELLE DEMENZE

• Quali antipsicotici devono essere utilizzati nella terapia dei BPSD?

• Quali sono le ricadute medico-legali in caso di ADR da antipsicotici di seconda generazione?

• Quali sono le responsabilità del medico e quali quelle dell’autorità regolatoria?

LA TERAPIA DEI DISTURBI PSICOTICI IN CORSO DI DEMENZA 1.Gli antipsicotici (appartenenti alla categoria ATC N05A) sono comunemente distinti in farmaci di prima e seconda generazione fondamentalmente secondo due criteri: (a) il meccanismo d’azione (rapporto di affinità nei confronti dei recettori 5HT2/D2 maggiore per i secondi rispetto ai primi); (b) il profilo beneficio/rischio (minori effetti avversi neurologici ed endocrini per i secondi rispetto ai primi).

2.Da questa classificazione andrebbe esclusa l’amisulpride, antipsicotico di seconda generazione veramente “atipico” rispetto agli altri poiché (a) possiede alta affinità per i recettori D2 e (b) presenta significativi effetti avversi di tipo endocrino.

3.Esiste un solo antipsicotico registrato in Italia e rimborsato dal SSN (classe A), con un’indicazione specifica relativa ai disturbi psicotici in corso di demenza: l’aloperidolo (Serenase e Haldol) con indicazione “stati di agitazione in caso di demenza”.

4. Altri antipsicotici sono registrati in Italia e rimborsati dal SSN (classe A o H), con indicazioni non specifiche relative ai disturbi psicotici in corso di demenza: la levomepromazina (Nozinan), la perfenazina (Trilafon) con indicazione “sindromi mentali organiche accompagnate da delirio”; la trifluoperazina (Modalina) con indicazione “manifestazioni di disordini psicotici”; il pipamperone (Piperonil) con indicazione “disturbi caratteriali degli anziani con arteriosclerosi cerebrale”; la pimozide (Orap) con indicazione “pazienti psicotici cronici ed acuti”; la sultopride (Barnotil) con indicazione “stati di eccitamento psicomotorio; episodi deliranti acuti”; l’amisulpride (Solian) con indicazione “disturbi psicotici acuti e cronici”; la clotiapina (Entumin) con indicazione “episodi deliranti, accessi maniacali, stati confusionali, stati di eccitamento psicomotorio”; la quetiapina (Seroquel) con indicazione “psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia”; lo zuclopentixolo (Clopixol) con indicazione “sindromi mentali organiche (ritardo mentale, demenza senile) accompagnate da delirio, ipereccitabilità, agitazione psicomotoria”; la sulpiride (Championyl e Equilid) con indicazione “psicosi croniche e acute”.

5. Nonostante l’assenza di indicazioni specifiche, l’uso di antipsicotici di seconda generazione nella terapia dei disturbi psicotici in corso di demenza è di gran lunga più esteso di quello degli antipsicotici di prima generazione, in Europa e negli USA.

6. Le linee guida suggerite dalle maggiori Società Scientifiche dell’area neuropsichiatrica indicano una superiorità degli antipsicotici di seconda generazione rispetto a quelli di prima generazione.

7. L’uso degli antipsicotici di seconda generazione nei disturbi psicotici in corso di demenza rimane di tipo off label; potrebbe fare eccezione solo la quetiapina, che in Italia (non in altri Paesi europei e negli USA) ha indicazione di “psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia”, e l’amisulpride, che in Europa (non in USA) ha indicazione di “disturbi psicotici acuti e cronici”

8.Si evincela necessità di valutare nel loro insieme la categoria degli antipsicotici di prima e seconda generazione (categoria ATC N05A) sulla base del loro profilo di efficacia e di tollerabilità.

ANTIPSICOTICI AD INDICAZIONE NEl BPSD

Problematico, per la dubbia capacità d’intendere e volere del paziente

Non soddisfatto, poiché a differenza dell’aloperidolo gli antipsicotici di seconda generazione non presentano l’indicazione

Sostanzialmente soddisfatto, anche se non per tutti gli antipsicotici di seconda generazione

GLI ANTIPSICOTICI PRIVI DI INDICAZIONE NON POTREBBERO ESSERE RIMBORSATI DAL SSN

Nel complesso, quasi il 50% delle prescrizioni di farmaci antipsicotici di seconda generazione erano prescrizioni off-label. In contrapposizione, meno del 15% delle prescrizioni di farmaci antipsicotici di prima generazione erano per indicazioni off-label (Barbui C. et al., Off-label and non-classic prescriptions of antipsychotic agents in ordinary in-patient practice, Acta Psychiatric Scand 2004).

OFF-LABEL IN ONCOLOGIA

• In Europa ed in Italia la percentuale della spesa per farmaci oncologici è il 3,5% della spesa totale per farmaci.

• In Sicilia la percentuale della spesa per farmaci oncologici ed ematologici è il 2,2% della spesa totale per farmaci.

Lazio

Delibera N. 23 del 20 agosto 2005 • scorporo dal DRG dei farmaci oncologici ad alto

costo utilizzati in regime di Day Hospital • contemporanea riduzione del rimborso del DRG DH

al 40% del valore pieno DRG (345 euro)• applicazione del sistema della pubblicazione della

lista dei farmaci ad alto costo (IQ 2006)

Lombardia Delibera regionale del 14 dicembre 2005 (Gestione del servizio sanitario regionale per l’esercizio 2006) • scorporo dalla tariffa DRG dei farmaci oncologici

ad alto costo, tra cui rituximab, trastuzumab, bevacizumab

• contemporanea riduzione del rimborso del DRG DH a 40 euro (da 378 euro)

• maggiori risorse rispetto al 2005 per quello che riguarda farmaci oncologici, malattie rare e retrovirali (AIDS): 38 milioni di euro (+15%)

Sicilia

A differenza del resto dell’Italia il costo del farmaco è scorporato dal DRG con il Decreto del 30 Giugno 2005, ma la prescrizione deve essere in indicazione altrimenti il paziente deve farsi carico della spesa.

OFF-LABEL IN ONCOLOGIA

• In Sicilia non esiste un budget dedicato per l’oncologia e per l’ematologia

• Il tempo di rimborso del costo dei farmaci richiede almeno 1 anno.

OFF-LABEL IN ONCOLOGIA

• Istituire un budget dedicato per l’oncologia e per l’ematologia

• Abbreviare i tempi di rimborsabilità• Incrementare il budget per farmaci oncologici

ed ematologici per garantire a tutti i pazienti accesso alla terapia più appropriata in qualsiasi periodo dell’anno

• Permettere l’uso dell’off-label nelle patologie dove non esistono per quel farmaco alternative terapeutiche

OFF-LABEL IN ONCOLOGIA

• Favorire, dove possibile, la terapia domiciliare che permetta alla regione una ottimizzazione delle risorse risparmiando il DRG del DH o del ricovero previsto per le terapie iniettive.

• Favorire la dispensazione dei chemioterapici orali per i pazienti che risiedono lontano dai centri oncologici migliorando la loro qualità di vita.

• Le guide-lines:– cosa sono?– come sono validate?– possono influenzare processi regolatori?– sono indipendenti?

APPROPRIATEZZA TERAPEUTICA: IL RUOLO

DELLE GUIDE-LINES

European Neuropsychopharmacology, Volume 15 (2005), Supplement 3, Page S470

Are European clinical practice guidelines evidence-based?

M. Stiegler1, C. Rummel1, K. Wahlbeck2, W. Kissling1, S. Leucht1

SIFO, depenalizzare gli errori medici

La proposta-shock arriva da Catania, dove è in corso il XXVI Congresso della SIFO (Società Italiana dei Farmacisti Ospedalieri), dedicato al tema del rischio clinico. Antonio Colicchia, Direttore del Dipartimento del Farmaco della USL Roma C e componente della Commissione Tecnica del Rischio Clinico del Ministero della Salute fa notare: "La SIFO, occorre segnalarlo, è la prima Società italiana a dedicare un Congresso al rischio clinico. Eppure non saremmo noi farmacisti ospedalieri ad essere in prima linea, bensì i medici, che forse a questo argomento non dedicano l'attenzione che merita. Questa cultura del silenzio, e la dilagante pratica della cosiddetta medicina difensiva fanno sì che non si comunichi mai l'errore ad un paziente per paura di conseguenze penali. Chiediamo per questo di ridurre l'errore ad illecito civile e non penale: allora forse noi operatori sanitari avremmo tutti più coraggio. La questione non è inerente solo al Diritto e all'Etica, ma è soprattutto di carattere economico. Le spese assicurative infatti rischierebbero di mandare in tilt l'intero Sistema Sanitario nazionale, secondo alcuni osservatori.

Titolo 2 – CAMPO DI APPLICAZIONE

(…) gli Stati membri definiscono disposizioni per assicurare che i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio, i fabbricanti e gli operatori sanitari non siano soggetti alla responsabilità civile o amministrativa per tutte le conseguenze derivanti dall’uso di un medicinale al di fuori delle indicazioni autorizzate o dall’uso di un medicinale non autorizzato, quando tale uso è raccomandato o prescritto da un’autorità competente in risposta alla dispersione sospettata o confermata di agenti patogeni, tossine, agenti chimici o radiazioni nucleari potenzialmente dannosi. Tali disposizioni si applicano indipendentemente dal rilascio di un’autorizzazione nazionale o comunitaria.

Direttiva UE 2004/27 per una revisione della legislazione

farmaceutica