天母太僕動物醫院 獸醫師 胡譽嚴 犬貓血液透析

血液透析是一種藉由人工腎臟(Hemodialyzer)，使病人的血液在體外循環來改善氮血症的治療方法。血液透析的主要目的是緩解臨床症狀和尿毒症，用於無法藉傳統內科治療改善病情的腎衰竭病患（TABLE 1.）。血液透析最常應用於急性腎衰竭病犬和病貓。修復受傷的腎小管上皮往往需要幾個星期到幾個月；然而，許多嚴重寡尿或無尿的急性腎衰竭患者在腎臟回復前，死於尿毒所產生的併發症。血液透析提供必要的幫助讓腎功能可以再生和修復。血液透析的適應症包括 1.無法成功地用輸液、利尿劑、擴血血管藥物以幫助排尿 2.無法以常規的治療控制急性尿毒症所引起的臨床症狀 3.危及生命的液體過剩 4.高鉀血症和酸中毒病患。 血液透析也應用於急性中毒或藥物過量。對於中毒病患，透析是用於擴散性、分子大小、濃度、分佈和蛋白結合的原理來中和毒素。血液透析對於乙二醇、水楊酸、鋰(lithium)、酒精、甲醇和 phenobarbital中毒的治療有良好的效果；同時也有效去除 acetaminophen，theophylline和 aminoglycosides。此外，血液透析亦可幫助酸鹼及電解質失衡的調節。在中毒病患，血液透析應立即開始並持續進行，直至藥物毒素的濃度達到一個可接受的低水平或毒性產生的臨床症狀已經解。 慢性腎功能衰竭通常是進行式的、漸進的，最終導致末期腎衰竭，仰賴適當的傳統內科治療以減緩病情。在飲食和傳統的藥物變得很難以控制或無效時，加上 Creatinine超過 6mg/dL和 BUN超過 90mg/dL，在這種情況下，主人會對他們寵物的生活品質感到灰心沮喪。對於這些患者，減緩尿毒症、高血壓、和體液、電解質及酸鹼異常，定期的血液透析（每週 2或 3次）可能是唯一的選擇以提供良好的生活品質。 腎臟移植對於有嚴重末期腎病的貓是一種可行的治療。然而，許多麻醉後和成功移植手術後的病患，易導致明顯的營養缺乏，貧血，和其他代謝紊亂。術前血液透析常可改善須腎移植病患的病情，讓病患可以找到合適的捐腎者。血液透析也適用於病患植術後，併發腎功能恢復延遲、急性排斥反應或急性腎盂腎炎，以維持病患病情，直到病況得到控制。

血液透析原理 血液透析藉人工腎臟、透析機器（透析傳遞系統）和血液導管（體外循環迴路）運作。這些組件將其分成”血液迴路”和”透析迴路”兩個系統（圖2）。在血液迴路中，患者血液經幫浦送入導管到人工腎臟入口（動脈端），再經過人工腎臟的毛細裝置抵達低壓的人工腎臟出口（靜脈端）。透析迴路是個單一系統，在該系統中，濃縮的透析液和碳酸氫鹽溶液被高度純化的水稀釋，以逆流的方向，通過富含毛細裝置的人工腎臟得以和病患血液作用，使用過的透析液即流出丟棄。這是一個藉由人工腎臟、透析液、透析機器等許多組件以執行的複雜任務，否則壞掉的腎臟難以再作用。 藉由人工腎臟中極薄的半透膜內含毛孔(pore)或擴散通道，讓病患的血液和透析液得以交換（圖 3）。水和小分子量物質（如 BUN、Creatinine）利用擴散或超濾（對流）原理可以有效通過半透膜，但較大的溶質、血漿蛋白、和血中的細胞成分因膜孔的大小關係被限制通過。溶質擴散的速率賴於溶質濃度梯度的建立，其中受到血液、透析液、溶質動力學和半透膜的滲透性之影響。半透膜的滲透性取決於膜孔或通道的厚度、表面積、數量、尺寸及形狀。如果膜是厚的、膜孔的數目少或者膜孔很窄，溶質的移動性將會受限制。小分子量尿毒素如 BUN、Creatinine，將從高濃度的區域(血液)擴散到低濃度的區域（透析液）。相反，較少的溶質如碳酸氫鹽可以在較高濃度透析液中被移動到濃度較低的血液中。溶質濃度上半透膜的兩側將達到平衡，甚至在足夠的透析時間下，濃度梯度完全沒了是被允許的，一旦過濾平衡，血液和透析液中即沒有過多的物質在交換。過濾平衡可防止血液透析過程大量的尿毒素擴散，藉不斷地補充血液和透析液以保持滲透壓。利用過濾平衡來計算透析液到血液的濃度，可成功的保持其電解質平衡。

超濾(Ultrafiltration和調整脫水相關)的對流運輸是溶質跨越半透膜的第二機制。超濾藉由靜水壓力或滲透壓濃度將水移動到指定位置。超濾，可擴散的溶質藉由溶劑的行進通過半透膜，仰賴他們彼此的濃度梯度做交換。超濾的速率可藉由淨水壓的原理做適當的調整，以讓水分和透析液物質在人工腎臟內做有效的交換。超濾便於擴散性差的大分子物質的進行擴散，可顯著地將溶質清除。血液透析設備 血液透析是一個技術性要求很高、複雜的輸送設備，必須監控和確保透析過程中，病患臨床訊息的完整性和安全性（TABLE 2.）。成功的血液透析要有規律的且可再現性的提供血液從身體到人工腎臟的標準參數。高容量血管途徑(Vascular access)最常使用經皮下雙腔血液透析導管(silicone double lumen)（導管直徑：8 Fr;長度：18 公分）（Fig 4.）。經由外科手術導管從外頸靜脈置入到右心房或前腔靜脈（Fig 5.）。在血管外露出皮膚的導管，在頸部區域利用Dacron cuff幫助固定，防止意外的脫落和局部皮膚感染（Fig 6.）。經常，在貓的頸靜脈是小於新生兒導管，所以手術放置在技術上是很艱難的。最近開發的 Tesio導管，相對於雙腔導管更有優點，其降低血栓、增強流動特性、降低感染敏感度和便於更換（Fig 7.）。在血液透析過程中，導管需填充有 500~2500 單位/ mL的肝素（heparin）以防止管腔內血栓形成。阿司匹林投予 1~5mg/kg，每 24小時（狗）或每 48小時（貓），以減少血管內血栓形成。嚴格無菌操作和正確的導管維護是必需的，以防止物理損傷、阻塞、感染，並確保有血液的流動。透析導管是透析病患的“生命線”。導管應只能由經專業訓練的透析人員處理，以防止不慎注射肝素或細菌污染。

人工腎臟乃根據理學設計（中空纖維或平行板）和膜的特性（組成、表面積、填充量、液壓、滲透壓和生物相容性）。中空纖維人工腎臟是由中空毛細管（類似於蘇打水吸管）讓血液流動，而透析液在毛細管外層，以和血液相反逆流方向流動（Fig 8.）。中空纖維設計提供大的表面積、血液容量和低血流力。薄和具孔隙的毛細管壁促進有效的擴散和有利於高效率跨膜壓力以執行濾過。膜的組成決定擴散成效、溶質和水的對流傳遞、以及病患的安全性和舒適性。合成的聚合物膜（PAN、PSF、PMMA）具有較高的滲透率性和水容特性，被認為是和生物相容的。這些特性可縮短透析治療時間；然而，它們是相對昂貴，並且需要重複使用才能符合成本效益。傳統纖維素(cellulosic）的人工腎臟是化學改造的纖維素（cuprophan、再生纖維素、醋酸纖維素、三醋酸纖維素、hemophan）。它們是相對便宜的，對於小分子量溶質具有良好的擴散特性，具有較低的超濾係數，並且相較於合成膜有較佳的生物反應。纖維素（hemophan）的空心纖維人工腎臟，表面積在 0.2和 1.1m2，和填充量為 18至 60毫升的被選擇用於血

Tesio twin single-lumen

液透析中的犬貓，因為其成本低、可拋棄性、充足的溶質清除、超濾特性與生物相容性。 體外血液迴路裝置(extracorporeal blood circuit)將病患血液攜至導管到人工腎臟再帶回導管。它包括動脈端、動脈幫浦端、肝素幫浦端、人工腎臟、靜脈端、生理食鹽水輸液端、監測血流量、血壓、血液洩漏、血塊、空氣或泡沫（Fig 2.）。為了盡量減少低血壓、低血容量的風險，體外循環含量應該含少於 10％患者的血液。可用新生兒血液迴路，約 60毫升，這取決於體重，可以達到 17％至 33％貓的血液量。因此，安全地透析貓和小型犬（即 10 公斤體重），體外循環迴路必須事先灌注相容的血液或容積擴張劑（3％至 6％Dextran70）

現代血液透析機是一個複雜的微處理器控制單元，可計算透析液速率，控制體外循環的血流量，提供了抗凝血劑，調節超過濾，和顯示透析過程的完整性和安全性。不同比例的溶質濃度、濃縮碳酸氫鈉溶液、和高度純化的水，組成適當的透析液，經過複雜的比例系統調整，允許透析液中鈉和碳酸氫鹽進行整個透析治療。系統還監控透析液的組成，測定其電導率、pH值、溫度、流速和壓力以確保病患安全無誤。當內部警報響起，透析液會被轉移（繞過）人工腎臟(就是停止透析)以保護患者，直到問題被解決。透析液含有醋酸鹽作為緩衝溶液以調整溶質和碳酸氫鹽的比例；然而，高醋酸濃度與噁心、嘔吐、疲勞、低氧血症、肺換氣不足、血管擴張、減少心肌收縮力、低血壓和血流動力學不穩定相關。因此，碳酸氫鹽透析液建議用於小動物病患。 精確的超濾(Ultrafiltration)控制系統，在透析過程中有效地調節超濾的速度

和量，可偵測胞膜壓力的波動以防止低血壓。要設定超濾的速度和量須在透析前調整，脫水量會自動而準確地調節整個治療。

肝素投予是必需的，以防止在透析過程中血液凝固。透析機可以進行固定的速率注射肝素。評估活化凝血時間（ACT），決定肝素的初始劑量和其後治療過程中肝素劑量的調整，可以避免病患自發性的出血和人工腎臟凝血的問題。 許多病患血流動力學有不穩定的傾向，尤其在接受超濾。必須血壓監控以避免病患低血壓和低血容量的問題。血容量的變化可用血容量分析設備來評估血容量和血氧飽和度。藉生物電阻抗光譜儀（bioimpedance spectrometer）可監控即時水含量以及細胞內液和細胞外液。 平均犬貓的飲水量約 0.2至 2升。在每次的透析過程中，一個薄的半透膜中分離出病患約 150 L的透析液。這個暴露的幅度，意指每分鐘水中含的化學物質（氟，氯氨）和污染物或雜質如細菌、病毒、內毒素、金屬或化學品構成了一個強大的透析患者的風險。因此，所用的水以產生的透析液必須是精心加工與水處理裝置一套系列（微粒過濾器，用於有機溶質的碳吸附劑，水柔順劑減少過多的礦物質，去離子除去無機的陽離子和陰離子的，反滲透去除殘留的污染物），達到完全純化。此外，管道系統必須保持不受細菌的和化學物污染。例行性的水監測和微生物檢測以確保純水安全。

血液透析治療方針 進行血液透析要考慮的因素，包括尿毒症的嚴重程度、血液透析的頻率、人工腎臟的選擇、體外迴路循環、透析液組成、透析液流量、血流速度、透析時間、肝素劑量、輸液，超濾速率和超濾量。理想情況下，治療方針以最佳效果的去減少氮血症。假設透析前 BUN小於 90mg/dL，透析後要治療至 BUN小於10mg/ dL，在每次治療間隔，其平均 BUN都不超過 60mg/dL。然而，對於嚴重的尿毒症病患（即 BUN>100mg/dL），一開始血液透析治療需特別嚴謹，防止尿素清除過快和失衡症候群(Dysequilibrium syndrome)。相反地，急性中毒的初次血液透析應該是要求最快將毒素排出為原則。血液透析治療的效率取決於血流速度的調整、透析時間長短、人工腎臟的表面積。TABLE 3.說明了尿毒症和急性中毒初步透析的原則。在一開始的 30分鐘，血液流速應緩慢地增加以避免透析所導致的低血壓、噁心等症狀。 Creatinine在 5mg/dL到 8mg/dL 之間的病患，每週應兩次的透析治療。Creatinine大於 8mg/dL的病患，每星期應執行三次透析治療。對於貓和小型犬（小於 10 公斤），3％Dextran70 做為主要輸液，以減少血流動力學方面的危險。等張氯化鈉是標準輸液用在重量超過 10 公斤的動物。根據透析前的ACT，肝素用藥須 50〜100 U / kg，並持續維持 200〜1200 U /小時，以維持ACT在 150至200秒之間(我們的經驗是 250~300 秒較佳 )。在透析前 30分鐘，給於持續性的輸液治療是必要的，以防止透析過程出血過多的產生低血壓的問題。如果透析後出血問題仍然存在的話，Protamine sulfate可以用於拮抗肝素。 典型的透析液組成如下：鈉 150mmol/ L；鉀 3.0 mmol / L；氯 112至 122 mmol/L；鈣 3.0mmol/ L；鎂 1.0mmol/ L；和葡萄糖 200mg/dL。無鉀透析液用於透析前即高血鉀病患（血清鉀濃度為 6mEQ/ L至 9mEQ/ L）。在貓使用鈉濃度的原則是透析最初的 20％的治療時間以 160 mmol / L的濃度，接下來 40％的治療時間為 155mmol/L，後來所剩的時間為 150mmol/L(狗是 155150140的建議)，以減少透析平衡失調和低血壓，同時有利於超濾治療。另外，透析液含鈉離子濃度低於血漿也可使用於將鈉移除以控制高血壓。配製的透析液其碳酸氫鹽的濃度範圍從 25到 35mmol/ L。通常情況下，30mmol/ L的碳酸氫鹽，將造成透析後血清碳酸氫鹽的濃度大約 25mmol/ U。血液透析治療時，透析液鈉和碳酸氫鹽的濃度可根據病患狀況適當調整。透析液流量常規是 500ml/min。很多腎臟病患發展為液體過剩，

鈉和水的攝入超過腎臟排泄的能力。估計液體量，脫水達到理想的狀況和超濾率的調整是必要的。也應考慮給予補充透析期間應給予的輸液、血液

或血漿。

合併藥物治療 血液透析的動物，必須輔以傳統的內科藥物去控制貧血、高血壓、營養不足、電解質、和酸鹼異常等尿毒症所造成的病癥。營養評估和營養的補充在透析是很重要的，因為透析只是部分地減輕尿毒引起的厭食。蛋白質和熱量方面的營養不足，常見的透析病患主要是由於過少的攝食量。改善食品的攝入量包括使用重味的食物、餵食前先暖食、積極地鼓勵及刺激動物進食。促進食慾藥物如benzodiazepam-derivatives或 serotonin antagonists可能是明智的選擇。但是，有效的飲食管理，如果病患不願吃適量的食物，最恰當的方式是放置鼻胃管或皮下的口胃裝置（PEG）管。腸內營養的熱量和蛋白質需要量須透過商品化處方飼料計算給予或者藉鼻胃管和 PEG管給予流質食物。此外，PEG管可以用來方便給予藥物和補充液體。營養狀況和身體狀況評估須通過持續的體重測量，體態積分(BCS)，並用multifrequency bioelectrical impedance分析記錄身體變化的細胞質量、非脂質量和體脂肪率。併發症 血液透析常引起多種併發症，包括心肺功能不穩、營養不良和血管通路問題。（TABLE4.）。精確的去了解透析中病態生理相關併發症、加上創新的技術和受過專業訓練的專職人員，將可確保透析安全及大大的減少併發風險。心肺功能不穩、低血壓和低血容量在血液透析過程中是一種常見的現象。重要的原因包括容積較大的血液迴路通路，超濾引起血容量不足，滲透壓問題導致細胞外容量不足。事先給予 Dextran70膠體溶液於體外循環迴路，有助於血管內容量。過多或過快的超濾消耗了血管內容量，其速度快於從血管補充輸液，因而造成低血容量和低血壓。 因此，在透析過程中保持血漿滲透壓是最根本的重點以防止低血壓。透析液鈉的調整讓初期擁有較高的血漿鈉離子濃度，以緩解滲透壓流失和促進在組織

間的血容量。血液透析鈉超載時，可藉由按比例降低透析液鈉濃度以做調整。要降低低血壓和血容量不足問題，須每 15至 30分鐘監測心跳和血壓，並藉由multifrequency bioelectrical impedance，不斷評估血液和細胞外液。現代透析系統提供精確的超濾控制、鈉調整和碳酸氫鹽濃度以確保透析安全及效率。大部分低血壓問題可藉由減少超濾、靜脈給予生理鹽水填充血管容積以有效的克服此問題。關於神經系統併發症可能是尿毒症晚期產生的後果及通析過程所造成的代謝不平衡。尿毒症病患往往造成瀰漫性、非特異性的大腦皮質和週神經肌肉的改變導致尿毒性腦病。症狀包括疲勞、嗜睡、情緒不佳，行為改變、混淆、昏迷、震顫、抽搐、肌肉痙攣、肌肉無力、陣攣、周邊反射降低和周邊神經病態、一般在透析前即可能發現。雖然沒有致病機制不確定，尿毒症性腦病一般會加快改善氮質血症(?)。 透析不平衡症候群造成的急性腦病可能來至於，過快矯正氮質血症（BUN> 120mg/dL）及急性代謝性酸中毒。非按照比例清除血液中的尿素氮，引發腦脊髓液（CSF）的產生，其滲透壓問題促使水進入中樞神經系統（CNS）。 同時，二氧化碳梯度受血漿和 CSF調節，其逆理式腦酸中毒(paradoxical cerebral acidosis)使滲透梯度更加惡化。隨之而來的滲透壓失衡，引發組織水腫和腦水腫。臨床症狀可能出現在透析過程中或透析後 24小時，包括手震、焦躁不安、無方向感、發聲障礙、黑朦(amaurosis)、抽搐和昏迷。然而，與狗不同的是，許多貓在完全無預警的情況下很敏感的呈現昏迷狀態。隨之而來的呼吸障礙或腦幹和小腦的壓迫/赫尼亞導致死亡。。處理的方式包括放慢速度或停止血液透析，給予 mannitol（0.5-1g/kg,IV）去增加血漿滲透壓和減緩腦水腫;Diazepam去控制癲癇，給予氧氣支至直到腦水腫舒緩為止。血液透析治療中，會引發失衡症候群高風險的病患，應專門制定治療方針以減少體液流失，可利用降低血管和透析液流速、逆向地調整透析液濃度梯度和降低碳酸氫鹽的濃度之方法。預防性的給予 0.5-1g/kg的mannitol也是可行的。對於急性神經性不平衡的鑑別診斷為透析後引發的腦出血或腦血管栓塞。 呼吸系統併發症包括肺水腫、胸膜積液和呼吸困難。在心臟病患中，透析輸液過快常引發肺水腫及胸膜積液（Fig 9.）。然而，自發性胸膜積液可能並非輸液過剩引起，而是因尿毒症引起微血管通透性不平衡造成。輸液過剩必須藉由超濾的技術管理，達到病患體重和透析體液間的控制來平衡。水分混和食物藉由胃管給予時，可能為造成體液過剩的主因，所以也必須注意減少水分的量。

自發性 胸膜積 液可能需要用胸腔穿刺術以減輕臨床症狀，或增加透析次數和時間來改善尿毒症。 透析引發的呼吸困難原因可能是低氧血症、通氣不足、肺血栓栓塞或尿毒症肺炎。透析引起的低氧血症是一種生物相容性的反應，和人工腎臟透析膜引發補體途徑(complement pathway)活化有關。激活的補體刺激在肺微血管中的嗜中性球滲出，因而使氧氣擴散出去。低氧血症一般是輕微的，但它對於貧血、心肺疾病的病患是有害的。低氧血症出現於透析的 30至 60分鐘內，而會在停止透析治療的 120分鐘內得以解決。補充氧氣以確保有足夠的攜氧能力，將大大地減少低氧血症。透析液含醋酸鹽緩衝液會加劇低氧血症造成通氣量不足使二氧化碳損失進入透析液。碳酸氫鹽透析液則無此現象產生。尿毒症性肺炎是指高蛋白肺水腫，推測的原因為尿毒毒素破壞肺泡，增加毛細血管的滲透性造成。補充氧氣或機械增加通氣量是必要的。 血球相併發症包括白細胞減少症、血小板減少症和貧血。白細胞減少症和血小板減少症是常見的但短暫的，由於透析時人工腎臟材質膜所造成的生物性反應。 透析時失血的原因可能是凝血塊附著於人工腎臟、反覆地血液採樣、過量的肝素或凝血功能問題造成。在血液透析過程中也可能發生溶血，原因為血液幫浦過強過大、體外迴路循環壓力過大、透析液污染（即銅、鋁、鋅、硝酸鹽或甲醛），透析液過熱。輸血可能需要補充促紅細胞生成素（EPO）。 透析時噁心及嘔吐的原因為低血壓、生物相容性反應、透析失衡症候群，或透析液遭受污染。病患不適的解決辦法為，治療開始血流先以低流速逐步再提高到規定的速度。 技術性產生的併發症包括透析裝置故障（不正確的成分、溫度及水不純）或血液迴路（血管幫浦溶血、超濾調整不佳、空氣栓塞、血液滲漏透析液、或血液凝固）。這些併發症是可以避免，藉由現代透析設備中的感應器及保固裝置。

雙腔導管裝置所產生的併發症是可預測的。包含手術放置的難易、血流的順暢及感染的風險。嚴格注意的地方是導管的定位，避免尖端位置的血流去干擾接觸右心房或前腔靜脈（Fig 10.）。導管位置的問題是可以透過暫時降低血液幫浦速度和輕度去牽引導管。如果這些方法無法達到充足血流量，導管則必須重新更換。 血栓形成是最普遍和最令人沮喪的併發症（Fig 11.）。血栓阻礙體外的血流量，降低透析的效率。血栓形成來自導管吸附血栓、肝素量的不當或者是潛在的高凝血狀態。導管內血栓是可控制的，藉填充足夠的Urokinase或Streptokinasey在導管後停留 30分鐘。Fibrin sheaths、導管尖端發生血塊、血塊出現在血管內或右心房是比較常見的且難以解決的。肺血栓栓塞症和急性呼吸窘迫症雖然不常發生，但為血栓脫落附著血管壁的嚴重併發症。

感染性

併發症包括菌血症、敗血症，皮下傷口感染、Dacon cuff感染和導管部位的感染。感染原因通常為微生物藉由導管開口處侵入造成，或導管管腔遭受污染。導管和導管開口處無菌觀念的加強是必要的。導管須用消毒皂和消毒劑浸泡消毒。如果出現發燒、紅疹、疼痛或導管開口處滲出物，細菌培養和藥物敏測試必須施行。感染應積極使用抗生素和消毒劑敷料，直到炎症解決。如果發燒或菌血症在 48至 72小時內無法解決，導管則應該被拔除，甚至導管進行培養。透析功效 血液透析除了延長生命，其主要目的可減少病患的發病率和提高生活品質。在人類，很多的方法已被建立去加強透析的效率，針對Kt / V的概念，它描述的是人工腎臟 BUN 清除率（K）在透析持續的時間（t）除以尿素分佈體積（V）。Sargent和Gotch 表示Kt/ V 計算出透析前和透析後 BUN和下一次透析前 BUN，通過尿素動力學，利用數學的概念以移除 BUN。 這種方法已被 Daugirdas修正公式，必須參考使用透析前和透析後的 BUN、透析前和透析後體重，加上透析時間來計算單池(single poor)或雙池(double poor)Kt/V。Kt/ V是透析功效的指標：較高的Kt / V，代表有較有效率的透析治療。值小於 1.0 代表著透析治療失敗，會有較高的發病率和死亡率。 尿素減少率（URR）是一個簡單的方法來評估透析是否有效。尿素的減少量（透析前 BUN減透析後 BUN）除以透析前血 BUN。 URR與Kt/ V呈現高度相關，且 URR及Kt/ V的值與死亡率是呈負相關的。犬貓中是標準血液透析治療URR通常為 0.85至 0.95。結論 複雜的血液透析系統和設備，對於犬貓腎病將是一個有效的治療方法。重要的評估包含營養的狀態、酸鹼及鈣磷的平衡和血壓的嚴加控制等許多條件。很多因素會影響是否選擇血液透析的治療，包括是否有血液透析設備、飼主的教育和經濟狀況。未來血液透析的發展趨勢，決定於透析的有效性、飼主的接受性、進一步發展腎臟移植，並成立血液透析中心。Ref. Hemodialysis. Denise A. Elliott, BVSc(Hons), Dipl. ACVIM Clinical Techniques in Small Animal Practive, Vol 15.No 3(August).2000:p136-148