16. stres oksidatif

STRES OKSIDATIF

AndrianiDept. Biokimia

FK UNTAN

FREE RADICAL

• is a molecule that has a single unpaired electron in an orbital, radical capable of independence existance

• Radicals are highly reactive and initiate chain reactions by extracting an electron from a neighboring molecule to complete their own orbitals.

• The oxygen atom is a biradical, which means it has two single electrons in different orbitals.

O2 is capable of accepting a total of four electrons, which reduces it to water

Characteristics of Reactive Oxygen Species (ROS)

• Reactive oxygen species (ROS) are oxygen-containing compounds that are highly reactive free radicals, or compounds readily converted to these oxygen free radicals in the cell

• Reactive free radicals extract electrons (usually as hydrogen atoms) from other compounds to complete their own orbitals, thereby initiating free radical chain reactions

Major Sources of Primary Reactive OxygenSpecies in the Cell

1. CoQ GENERATES SUPEROXIDE 2. OKSIDASE , OKSIGENASE, PEROKSIDASE

3. IONIZING RADIATION

4. synthesized by dedicated enzymes in phagocytic cells like neutrophils and macrophages– NADPH oxidase (in both type of phagocytes)– myeloperoxidase (in neutrophils only)

5. Phase 2 Xenobiotic Metabolism

OXYGEN RADICAL REACTIONS WITH CELLULARCOMPONENTS

Membrane Attack: Formation of Lipid and LipidPeroxy Radicals

B. Protein and Peptides• the amino acids proline, histidine, arginine,

cysteine, and methionine are particularity susceptible to hydroxyl radical attack and oxidative damage

C. DNA

OXYGEN RADICAL REACTIONS WITH CELLULARCOMPONENTS

CELLULAR DEFENSES AGAINST OXYGEN TOXICITY

• antioxidant defense enzymes : react with ROS and cellular products of free radical chain reactions to convert them to nontoxic products

• dietary : vitamine E, flavonoid• endogenous antioxidants (free radical

scavengers), • Cellular compartmentation, • metal sequestration• repair of damaged cellular components.

ANTIOXIDANT SCAVENGING ENZYMES

NONENZYMATIC ANTIOXIDANT

OXIDATIVE STRESS

METABOLISME XENOBIOTIK

AndrianiDepartemen Biokimia dan Biologi

Molekuler FK UNTAN

XENOBIOTIK

= senyawa bukan makanan, asing→ obat, food additive, polutan, bahan industriMasuk melalui oral, injeksi, inhalasi, kulitContoh :PCB, insektisida, kosmetik, dllSetiap hari manusia terpajan xenobiotik → berbahaya utk keshDalam tubuh xenobiotik mengalami reaksi biotransformasi

TUJUAN

Membuat senyawa tersebut lipofilik → menjadi lebih polar → mudah diekskresiDahulu disebut reaksi detoksifikasi → kurang tepat, lebih tepat biotransformasi

Ada senyawa yg semula lipofilik → hidrofilik, menjadi lebih toksik

• Contoh reaksi detoksifikasi : detoksifikasi indol• Indol → hasil pembusukan triptofan oleh

mikroorganisme usus besar → toksik → diresorbsi melalui usus halus dibawa ke hati → indoksil sulfat (= indikan) → lebih larut→ ekskresi melalui ginjal (dalam keadaan tidak toksik)

• Hati, ginjal. Usus – tempat utama reaksi biotransformasi

• Sebagian besar senyawa xenobiotik mengandung cincin aromatik – bersifar hidrofobik – dpt diakumulasi dalam jaringan adiposa, bila tidak dapat diolah dan diekskresi oleh hati n ginjal mll rx biotransformasi

• Rx biotransformasi melibatkan segolongan enzim dng spektrum yg sangat luas

Contoh enzim dlm Rx Biotransformasi

- Mixed- function oxidase

- Flavin monooksigenase

- Dehidrogenase - Reduktase- Glutathion S

transferase- UDP glukoronil

transferase

- Asetil transferase- Amidase-esterase- Metil transferase- Sulfotransferase- UDP glukosil

transferase

DUA TAHAP REAKSI

• Reaksi fase I - Senyawa xenobiotk menerima gugus fungsional

→ menjadi lebih polar- Reaksi hidroksilasi dikatalisis oleh

monooksigenase / sitokrom P450- Reaksi reduksi- Reaksi hidrolisis- Jga deaminasi, dehaogenasi, desulfurasi,

epoksidasi, peroksigenasi

• Reaksi fase I mempersiapkan senyawa xenobiotik untuk bereaksi dengan substrat endogen pada reaksi fase II

Reaksi fase II

• Senyawa yang telah mengalami reaksi fase I → dikonjugasi dng seny. Endogen

- Asam glukoronat- Sulfat- Asetat- Glutathion- Asam amino- Gugus metil

absorbsi Biotransformasi ekskresiFase I Fase II

x

xx

Metabolit Polar

Metabolit aktif

Metabolit inaktif

konjugasi

Konjugasi

Lipofilik hidrofilik

Hasil reaksi fase I dan II

• Peningkatan polaritas• Sangat larut dalam air• Mudah diekskresi

• Kecepatan metabolisme xenobiotik → dapat emngalami perubahan –karena induksi atau inhibisi metabolisme – bermanifestasi terhadap

• Perubahan profil kinetik obat• Interaksi antar xenobioti• Efek samping obat

Efek Toksik xenobiotik

• Kematian sel > metabolit berikatan dng mekromolekul (prot., lipid, DNA) secara kovalen > mempengaruhi fungsi sel > kematian sel

• Perubahan antigenisitas protein sel > metabolit bereaksi dengan protein – perubahan antigenisitas, berperan sebagai hapten – merangsang pembentukan antibodi – reaksi Ag-Ab – merusak sel

• Mutasi – keganasan > karena berikatan dengan DNA/RNA secara kovalen

Beberapa faktor yang mempengaruhi efek toksis xenobiotik

• Sistem enzim• Status sistem imun • Gizi• Genetik lingkungan• Sex• Umur

TERIMA KASIH