de medicamentos neonatología

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Comunidad de MadridCONSEJERÍA DE SANIDAD Y CONSUMODirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

Efectividad de Medicamentos

en Neonatología INTRODUCCIÓN

El dolor es definido por la International Association for the Study of Pain (IASP) como una experiencia sensitiva y emocional desagra-dable ocasionada por una lesión tisular real o potencial1. Puede tener consecuencias nega-tivas tanto en el momento agudo como en el desarrollo posterior del recién nacido.

Se ha demostrado que el dolor agudo puede producir inestabilidad clínica, con cambios en la frecuencia cardíaca y respiratoria, tensión arterial e intracraneal, saturación de oxígeno y complicaciones tales como la hemorragia intraventricular. También se ha evidenciado una respuesta endocrina con un aumento en la secreción de cortisol, catecolaminas, glucagón y un aumento del catabolismo, que en situaciones no controladas pueden producir un empeora-miento clínico del paciente. Tabla 1.

Además, el dolor crónico o repetitivo puede tener consecuencias a largo plazo. Esta memoria del dolor a largo plazo existe en los recién nacidos, incluidos los nacidos prematu-ramente, ya que los sistemas necesarios para ello (hipocampo, sistema límbico, diencéfalo, neurotransmisores y receptores glutamatér-gicos y opioides) están lo suficientemente desa-rrollados desde las 25-26 semanas de edad gestacional. Así, se ha demostrado, según diversos estudios, que los estímulos dolorosos repetitivos en etapas tempranas de la vida y la separación materna, hechos tan frecuentes en las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN), conllevan cambios permanentes en el procesamiento del dolor a nivel espinal, supra-espinal y periférico, alteraciones neuroendo-

marzo/�00� - Nº �

Sedoanalgesia en el Recién NacidoIntroducción

Objetivos

Valoración del dolor en el neonato

Intervenciones no farmacológicas

Tratamiento farmacológico

Conclusiones

Anexos

Bibliografía.

Autores de la revisión.

Comité editorial.

crinas y fundamentalmente del neurodesarrollo, que se manifiestan en etapas posteriores como una hipersensibilidad al dolor, alteraciones en el desarrollo cognitivo y de aprendizaje2.

Tabla 1:Respuestasfisiológicas,bioquímicasyconductualesaldolor

FisiológicasAumentodefrecuenciacardíaca

Cambiosenlafrecuenciarespiratoria

Aumentodelapresiónintracraneal,hemorragiaintraventricular

Fluctuacionesenlatensiónarterial

Cambiosdecoloración

Aumentodelconsumodeoxígeno

Disminucióndelasaturacióndeoxígeno

Disminucióndeltonovagal

Disminucióndelflujosanguíneoperiférico

Sudoraciónpalmar

Náuseas,vómitos,midriasis

BioquímicasAumentodelcortisol

Aumentodeadrenalinaynoradrenalina

AumentodeGH

Disminucióndeprolactina

Disminucióndeinsulina-Hiperglucemia

Catabolismoproteico-Lipólisis

ConductaAumentodegestosfaciales(muecas,aleteonasal,etc)

Llanto

Aumentodemovimientoscorporales

Cambiosbruscosdecomportamiento

AIteracióndelciclosueño-vigilia

DeNewbornInfantNursRev2001;1:88

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Efectividad de Medicamentosen NeoNatología

Sedoanalgesia en el Recién Nacido

Muchas líneas de investigación revelan que los estímulos dolorosos repetitivos pueden causar la muerte celular por excitación y una disrupción en el desarrollo correcto de la función cortical.

Por todo ello, el tratamiento del dolor debe ser una prio-ridad en el manejo del paciente neonatal, desterrando la idea errónea de que los recién nacidos ni experimentan ni recuerdan el dolor. Es necesario sensibilizar a los profe-sionales sanitarios de la capacidad del recién nacido para experimentar el dolor y de los efectos a corto y largo plazo del dolor agudo y crónico.

Los receptores nociceptivos son terminaciones nerviosas libres distribuidas por todo el cuerpo. El estímulo dolo-roso se transmite a través de las fibras nerviosas aferentes hasta el asta dorsal de la médula espinal y asciende por el tracto espinotalámico lateral hasta el tálamo y la corteza cerebral. El sistema nociceptivo es modulado por una serie de neurotransmisores que atenúan o amplifican la trans-misión. Entre los neurotransmisores que inhiben la percep-ción del dolor están los opiodes endógenos como las beta endorfinas, encefalinas y dismorfinas. También intervienen la serotonina y el ácido gammaaminobutírico (GABA). La estimulación de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) por el glutamato incrementa la excitabilidad de

las neuronas circundantes. La liberación de la sustancia P y otros neurotransmisores activan las interneuronas del asta dorsal. Todo ello resulta en un aumento de excitabilidad de áreas no expuestas a estímulos dolorosos. Debido a la superficie corporal de los neonatos, la inmadurez de la vía inhibitoria descendente y la mayor concentración de recep-tores de sustancia P, los recién nacidos y, sobre todo, los nacidos prematuramente, experimentan una disminución del umbral al dolor, una respuesta mayor y más prolongada al mismo y un aumento de la respuesta dolorosa en los tejidos circundantes al estímulo. Fig. 1

Por otra parte, el estrés se define como una tensión corporal o mental provocada por un factor físico, químico o emocional y que puede ser un factor causal de una enfermedad. En una UCIN existen múltiples causas de estrés en las que el tratamiento adecuado es la sedoanal-gesia. Durante su estancia en una UCIN los recién nacidos prematuros son sometidos a una media de 14 procedi-mientos dolorosos al día y a pesar de la evidencia de que los neonatos y más aún, los nacidos prematuramente, son capaces de experimentar dolor, aún hoy, muchos de estos procedimientos son llevados a cabo sin un adecuado tratamiento analgésico. De este modo, menos de un 35% reciben analgesia antes de un procedimiento y un 40% no reciben tratamiento en ningún momento3. Tabla 2.

Dolorcrónico/repetitivo(ventilaciónasistida,inflamatorio,postquirúr-

gico,cuidadosenUCIN)

Separaciónmaterna(aislamiento,ausenciaestímulossensoriales

ysociales)

Hiperexcitabilidad Disminuciónestímulosaferentes

ActivaciónaminoácidosexcitatoriosActivacióndelNMDA

DisminuciónactividaddelNMDA

Dañoexcitotóxico(alteraciónestructurayfuncióndelosrecep-

tores,apoptosis)

Aumentodeapoptosis

DisminuciónumbraldolorosoTr.Hiperactividad

Tr.Déficitdeatención

AumentodeansiedadAumentosensibilidadaldolor

DañocognitivoAlteracionesconductaTrastornosocialización

Fig. 1:Factoresneonatalesrelacionadosconlosefectosadversosneurológicosalargoplazo

DeNeoReviews.2005;2:73



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Tabla 2.Procedimientosdolorosos

DiagnósticosPunciónarterial/Venopunción/Puncióndetalón

Broncoscopia/Endoscopia

Punciónlumbar

Examendefondodeojo(ROP)

Punciónsuprapúbica

Ecografías

TerapéuticosCateterizaciónvenosaperiféricaocentral

Intubaciónendotraqueal/Extubación

Insercióndetubodetórax

Aspiraciónnasotraqueal

Fisioterapiarespiratoria

Insercióndesondaorogástrica/aspiración

Ventilaciónmecánica

Drenajepostural

Punciónventricular

Fisioterapiarespiratoria

Retiradadesuturas

Inyecciónintramuscular

QuirúrgicosCirugíamayor(cardíaca,torácica,abdominal,etc)

Cirugíamenor(drenajedeabcesos,etc)

Otros

DeArchPediatrAdolescMed.2001;155:174(modificada)

OBJETIVOS1. Describirlasescalasapropiadasparacuantificarlainten-

sidaddeldolorymonitorizarloenelneonato

2. Analizarlaeficaciayseguridaddeltratamientonofarmaco-lógicoydelosfármacosanalgésicosysedantesenelperiodoneonatal,asícomolasdosisypautasdeadministración.

VALORACIÓN DEL DOLOR EN EL NEONATO

Eldolorseasociaconalteracionesfisiológicas,delcompor-tamiento,bioquímicasypsicológicas.Existendiversasescalasparalavaloracióndeésteenneonatosatérminoynacidosprematuramentequesebasanenlaobservaciónyrecogidadeestasalteracionesyconstituyenlosmétodosdevaloraciónmássegurosyfactibles.Entreestasescalasseencuentran:NeonatalFacialCodingScore(NFCS),DAN,NeonatalInfantPainScales(NIPS),COMFORTScore,etc,perolasmásutilizadassonlaPIPP(PrematureInfantPainProfile)ylaCRIESScore(Crying,RequiresOxygenSaturation,IncreasedVitalSigns,ExpressionandSleeplessness).

LaPIPPesunamedidamultidimensionalquesecomponede7parámetrosvaloradosde0a3,entrelosqueseincluyelaedadgestacionalmotivoporelcualesmuybienaceptada4.Tabla3.

Tabla 3.EscalaPIPP.

PIPP (Premature Infant Pain Profile, Stevens 1996)

Indicador (tiempo de observación) 0 1 2 3Gestación ≥ 36 semanas 32 a < 36 28 a < 32 ≤ 28 semanas

Comportamiento *(15 seg)

Despierto y activoojosabiertos

conmovimientosfaciales

Despierto e inactivo

ojosabiertossinmovimientos

faciales

Dormido y activoojoscerrados

conmovimientosfaciales

Dormido e inactivo

ojoscerradossinmovimientos

faciales

Aumento de FC #(30 seg) 0 – 4 lpm 5 – 14 lpm 15 – 24 lpm ≥ 25 lpm

Disminución Sat O2 #(30 seg) 0 – 2,4% 2,5 – 4,9% 5 – 7,4% ≥ 7,5%

Entrecejo fruncido #(30 seg) 0 – 3 seg 3 – 12 seg > 12 – 21 seg > 21 seg

Ojos apretados #(30 seg) 0 – 3 seg 3 – 12 seg > 12 – 21 seg > 21 seg

Surco nasolabial #(30 seg) 0 – 3 seg 3 – 12 seg > 12 – 21 seg > 21 seg

*Compararcomportamientobasaly15segundosdespuésdelprocedimientodoloroso#Compararsituaciónbasaly30segundosdespuésdelprocedimientodoloroso

Interpretación: dolor leve o no dolor dolor moderado dolor intenso6 12

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LaescalaCRIESvalora5parámetrosfisiológicosydecomporta-mientosiendoigualmenteválidaparamedireldolorpostopera-torioenelreciénnacido5.Tabla4.

Lavaloracióndeldolordebeserincorporadaalprotocolodelcuidadohabitualdelosreciénnacidos,siendocrucialelpapeldelaprofesionalesdeenfermería.Debeemplearselaescalaconlaqueelpersonalestémásfamiliarizado,realizándolasistemá-ticamentesegúnlacondiciónclínicadelneonatoparapoderproporcionaruntratamientoadecuadocuandolopreciseenfuncióndelaintensidaddeldolor.

Unproblemaañadidoeseldelamonitorizacióndelniveldeanalgesia,yaqueestasescalasnosondeayudasielpacienteestáparalizadoopresentasobredosificacióndeanalgésicos.Porello,enotrosgruposdeedadyaseestánutilizandométodosobjetivoscomoelíndicebiespectral(BIS)quejunto,alamonito-rizacióntradicionaldelosparámetrosfisiológicosydecomporta-miento,permiteevaluarelniveldesedacióndemaneracontinuay,portanto,realizarunadosificacióndinámicadelosfármacossedoanalgésicos6.Debenefectuarseestudiosparavalidarestastécnicasenneonatos.

Tabla 4.EscalaCRIES

Puntuación CRIES del dolor postoperatorio en el Recién Nacido (Krechel SW 1995)

Parámetro 0 1 2Llanto* Nollora,tranquilo Lloriqueoconsolable Llantointensono

consolable

Fi O2 para Sat O2 > 95% 0,21 ≤0,3 >0,3

FC y TA sistólica ≤basal Aumento≤20%basal Aumento>20%basal

Expresión Caradescansada,expresiónneutra

Ceñoysurconasolabialfruncidos,bocaabierta

(muecadedolor)

Muecadedolorygemido

Periodos de sueño Normales Sedespiertamuyfrecuentemente

Constantementedespierto

* El llanto de un RN intubado puede puntuarse por sus movimientos faciales y bucales

Dirección General de Farmaciay Productos Sanitarios Servicio Madrileño de Salud

INTERVENCIONES NO FARMACOLÓGICAS

Existenunaseriedeintervenciones,tantoanivelmédicocomodeenfermería,quedisminuyenlosfactoresestresantesquetienenlugarenlasUCIN7,8.Tabla5.

Tabla 5.Medidasnofarmacológicascontraeldolor

Modificación del medio ambienteLimitarelnúmerodeprocedimientos

Agruparlasmanipulaciones

Evitarestímulosluminosos,ruidos,hambre,frío,etc

Respetareldescansodelreciénnacido

Medidas posturalesFacilitarelcontactoconlospadres

Favorecerelmétodocanguro

Posicionaralreciénnacido(flexión)

Masajesterapéuticos

Medidas de distracciónMusicoterapia

Vocessuaves

Estímuloolfativo

Succión no nutritiva antesyduranteelprocedimiento

Lactancia materna antesyduranteelprocedimiento

Sacarosa o Glucosa oral 2minutoso15seg.antesdelprocedimiento

DeAmJMaternChildNurs.2004;88



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- Minimizarlosprocedimientosdolorososoestresantesycoor-dinarlosconotrosaspectosdelcuidadoneonatalyaquenohaymejoranalgesiaqueevitareldolor.Agruparlasmanipu-lacionesalreciénnacido,fundamentalmentelasextraccionessanguíneasy,siseprecisanpuncionesdemanerafrecuente,obtenerunavíavenosaoarterial.

- Lavenopunciónpareceserelmétododeelecciónparalatomademuestrasdesangreenlosreciénnacidosfrentealapuncióndetalón.EnunarevisiónsistemáticadelaCochranepublicadaen20059,seobservaquelavenopunciónesmenosdolorosaquelapuncióndeltalón,siendolasdiferenciasesta-dísticamentesignificativas(puntuaciónenlaescaladeldolorNIPS:diferenciamediaponderada(DMP)de-1,84,intervalodeconfianza(IC)de95%(-2,61a-1,06)).

- Otrasmedidasqueatenúanlasensacióndolorosason:crearunambientetranquiloyagradablealreciénnacidoevitandoestímuloscomoelruido,elfrío,elcalor,elhambre;posicionaralneonatoenflexiónsiemprequenoestécontraindicado;respetarelsueñodelreciénnacido;facilitarelcontactoconlospadresantesyduranteelprocedimiento;lasucciónnonutritiva,etc.Estasmedidasdecontenciónhandemostradopotenciarelefectoanalgésicodeotrasterapiascomolaadmi-nistracióndesacarosaoglucosa10.

- Lalactanciamaternatambiénparecetenerefectoanalgésico,aunqueelmecanismoexactonoestáclaro.Puedencontribuirlapresenciadelamadre,elcontactopielconpiel,lasucciónyelsabordulcedelaleche.Además,lalechematernacontieneunaaltaconcentracióndetriptófano,precursordelamela-toninaqueincrementalaconcentracióndebetaendorfinas.Aliwalasycol.publicaronunarevisiónsistemáticaenlaquesecompruebaquelalactanciamaterna,administradadesde2minutosantesyduranteelprocedimientodisminuyeeldolorneonatalduranteprocedimientosmenores,fundamentalmenteenlasvenopunciones11.

SaCaRoSaLautilizacióndesacarosaeslaintervenciónnofarmacológicacontraeldolormásestudiadaenneonatos.Seadministraporvíaoral(V.O.)(conjeringao,preferiblemente,porsucción)oporsondanasogástrica(SNG),2minutosantesdelprocedimiento.Suefectoanalgésicoestámediadoporlaliberacióndeneuro-transmisoresopioidesendógenoscomolasbetaendorfinas,demostrandosereficazanteprocedimientosdolorososcortostalescomoaccesosvenososperiféricosocentrales,punciónlumbar,puncióndeltalón,etc7,8.

Evaluaciónclínica

EnunarevisiónsistemáticadelaCochranepublicadaen200412seevalúan21ensayosclínicosdeasignaciónaleatoriaycontro-ladosconungrupoplaceboqueincluyenuntotalde1.616reciénnacidosde25a40semanasdegestación.SeadministrasacarosaV.O.adosisyconcentracionesquevaríande0,012a1gramoydel7,5%al50%respectivamente,frenteaungrupocontrol(administracióndeagua,succiónnonutritivaomedidasdecontención),2minutosantesdelprocedimientodoloroso(venopunciónopuncióndetalón).

Criterios de valoración

Lasvariablesdelanálisissonlavaloracióndeldolormedianteparámetrosfisiológicos(frecuenciacardíacayrespiratoria,satu-racióndeoxígenoypresióndeCO2),deconducta(duracióndelllanto,mímicafacial)oescalascombinadas.

Resultados

Debidoalaheterogeneidaddelaintervenciónydelapresenta-cióndelosresultados,lamayoríadelasvariablesseevaluaronencadaestudiodemaneraindependiente.Laúnicavariableparalaqueseencuentrandiferenciasestadísticamentesignificativaseslavaloracióndeldolor,objetivándoseunamenorpuntacióndelaescalaPIPPenelgrupotratadoconsacarosarespectoalgrupocontroltantoalos30comoalos60segundosdespuésdelarealizacióndelprocedimiento(rangodedosisde0,012-0,12gramos)(DMPde–1,64,ICdel95%,(-2,47a–0,81)alos30segundosyDMP–2,05,IC95%,(-3,08-1,02)alos60segundosderealizarunapuncióndetalón).Enelrestodevariablesnoseevidenciarondiferenciasestadísticamentesignificativas.

SEguridad

Lasreaccionesadversassehaninvestigadoen6estudios.Sóloun3%delosneonatospresentaronefectosadversosmenores(atragantamientooepisodiosdedesaturaciónderecuperaciónespontánea).Noexistenensayosclínicosqueinvestiguenlosefectosderivadosdelusorepetidodelasacarosa.

glUCoSaLaglucosaseadministra15segundosantesdelprocedimientomedianteinstilacióndirectaenlabocadelneonatoseguidodesucciónnonutritivaomediantetetinaysucción.Hademostradotenerlamismaeficaciaquelasacarosacomoanalgésico.EnelestudiodeasignaciónaleatoriadeCarbajalycol.13,seinvestigalaadministracióndeglucosa30%(0,09gramos)en40reciénnacidosprematurosfrenteaungrupocontrol(aguaestéril)

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previaaunainyecciónsubcutáneayseobjetivaunamenorpuntuacióndelaescaladedolorDANenlosgrupostratadosconglucosa(p=0,03).Encuantoalasreaccionesadversasnohaydiferenciassignificativasrespectoalgrupoplacebo.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICOLasdiferenciasfarmacocinéticasqueseproducenenelperiodoneonatalimplicanunmayorvolumendedistribución,menorcantidaddegrasacorporal,mayorproporcióndefracciónlibreporlosnivelesbajosdealbúminayproteínasplasmáticas,menorcapacidaddeconjugaciónhepáticayeliminaciónrenalymayorpermeabilidaddelabarrerahematoencefálica,loqueconllevaunamayorrapidezdeaccióndelosfármacos,conunefectosuperiorymásduraderoyungradodetoleranciamenor14.Estaspeculiaridadesylapatologíapropiadecadareciénnacidohacenqueladosisdeunmismofármacopuedavariarsegúnlapato-logía,elestadoclínicoylaedadgestacionaldelreciénnacido.

aNalgÉSICoS

i.ParacEtamolyantiinflamatorioSnoEStEroidEoS(ainE)

Sonutilizadosparaeltratamientodeldolorleve-moderado,ocomocoadyuvanteseneldolorintensojuntoalosopiodes,paradisminuirladosisdeestosúltimos.Losdatossobrelafarmaco-dinamia,eficaciayseguridadenneonatossonlimitados.

Paracetamol: Inhibelasíntesisdeprostaglandinasaniveldelsistemanerviosocentral,aunquenoestaneficazenestegrupodepacientescomoenniñosmayores.Noeseficazparalapuncióndetalón15.

UsoautorizadoenEspaña:apartirde0meses16,17.Lasdosisrecomendadasenpretérminosde28a32semanas10-12mg/kg/dosiscada6-8horas,dosismáximade40mg/kg/día;enpretér-minosde32a36semanasyneonatosatérminomenoresde10días:10-15mg/kg/dosiscada6horas,dosismáxima60mg/kg/díayenneonatosatérminomayoresde10días:10-15mg/kg/dosiscada4-6horas,dosismáxima90mg/kg/día18,19.

EnEspañaestácomercializadocomovialesde1g,nosereco-miendasuadministraciónenmenoresde33Kg20.EnotrospaísescomoFranciasecomercializacomovialesde500mg,recomen-dandounadosisde7,5mg/Kg/dosissinsobrepasarcuatroadmi-nistracionesaldíaparalosmenoresde10díasy15mg/Kg/dosissinsobrepasarcuatroadministracionesaldíaparalosmayoresde10días21.

Ibuprofeno:Bloquealasíntesisdeprostaglandinasalinhibirlaciclooxigenasa.

Ladosisdeibuprofenoesde4a10mg/kgcada6horas.UsoautorizadoenEspaña:noestárecomendadoparamenoresde3meses22.

Metamizol:NoestádisponibleniautorizadoenEEUUporelriesgopotencialdeagranulocitosisyanemiaaplásica,motivoporelcualexistenpocosestudiosqueinvestiguenestefármaco.

EnEspañaestácontraindicadosuusoenneonatosymenoresde3mesesyaquenosedisponedeexperienciasobresuutili-zación23.Apesardeello,ennuestromedioseutilizaenbasealaexperienciaenotrosgruposdeedadydebidoalaausenciadeanalgésicosdepotenciaintermediaenreciénnacidos.Ladosisempleadaenniñosesde20-50mg/kgcada6-8horas.

SEGURIDAD

Existenestudioslimitados.Enlapoblacióngeneralelparace-tamolpuedeproducir,fundamentalmenteencasosdesobre-dosis,necrosishepática,reaccionesdehipersensibilidad,etc.Ibuprofenopuedeproducirinhibicióndelaagregaciónplaque-taria,sangradodigestivo,hepatotoxicidad, toxicidadrenal,desplazamientodelabilirrubina,alteracionesdelatermorregu-lación,etc.Nosehanencontradoestudiossobrelaseguridaddemetamizol.

ii.oPioidES

Seutilizanparaeltratamientodeldolormoderado-intensorela-cionadoconprocedimientosdiversos,cirugía,ventilaciónmecá-nicaosituacionesclínicasdolorosasmáscrónicas.Entrelosmásutilizadosestánmorfinayfentanilo.

Morfina.Ejerceunefectoanalgésicoporactivacióndelosreceptoresµ.

Fentanilo.Esunopioidesintético,cuyapotenciaanalgésicaesde50-100vecesmayorqueladelamorfina,iniciodeacciónmásrápidoymenorduración.Tieneunampliorangodeseguridad.Deelecciónenpacientescríticosconinestabilidadhemodiná-mica,consíntomasrelacionadosconlaliberacióndehistaminadurantelainfusióndemorfinaocontoleranciaaésta.

Otros:elusocomoanalgésicosdeotrosopioidescomometa-dona,meperidina,remifentanilooalfentanilonoestárecomen-dado,yaquenohayestudiosqueinvestiguensueficaciaysegu-ridadenneonatos.



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Posología y modo de administración

Puedenadministrarseenboloslentosúnicos(almenosen5minutos)orepetidosyeninfusióncontinua,estaúltimamoda-lidaddeelecciónparatratamientoscontinuados.Esrecomen-dableutilizarelfármacoconelqueseestémásfamiliarizado.Existenunasdosisinicialesrecomendadas18,aunquepodránvariarsegúnelestadoclínicoylapatologíadelniñoydesiseusanconjuntamenteonoconotros fármacoscomo lossedantes.

Morfina.

Ladosisinicialesde0,05mg/kgcada4-8horas,yhadeajustarsesegúnrespuesta,siendoladosismáximade0,1mg/kg/dosis18.Lasdosisparalaperfusióncontinuason10-20mcg/Kg/hora.Serecomiendanoexcederelritmode15-20mcg/kg/horayaquelaeliminaciónenneonatosesmáslentaysonmássusceptiblesaefectossobreelsistemanerviosocentral24.Algunosautoresrecomiendandosissuperiores,especialmenteenpacientesquehandesarrolladotolerancia18,19.

Fentanilo:

Lasdosisrecomendadasparaanalgesiaenneonatossegúnlabibliografíaamericanasonde0,5-3mcg/KgI.V.y0,5-2mcg/Kg/horaeninfusión18,25.EnEspañanosedisponedefichatécnicaysegúnelprospectoestácontraindicadosuusoenmenoresde2años26.

Remifentanilo:

EnEspañanoserecomiendasuempleoenmenoresdeunaño27mientrasquelafichatécnicaamericanacontemplaelempleoenelmantenimientodelaanestesiajuntoalóxidonitroso,adosis0,4-1mcg/Kg/minutoeninfusión,conbolosadicionalesde1mcg/kg28.

EVALUACIÓN CLÍNICA

Noexistendatossuficientespararecomendarelusopreferentedemorfinaofentanilo.Además,pocosestudiosinvestigansuusoenmuchasdelassituacionesdolorosas.SeharealizadounarevisiónsistemáticadelacolaboraciónCochranepublicadaen200529queevalúa13ensayosclínicosdeasignaciónaleatoriaycontrolados(placeboonotratamientooconotrofármaco:paracetamolomidazolam).Seincluyen1.505reciénnacidosatérminoyprematurosqueprecisanventilaciónmecánicaalnacimientoporcualquiertipodepatologíapulmonar.ElestudioNEOPAIN200430eselestudiodemayorpesoyaqueaporta

elmayornúmerodepacientes(898reciénnacidosde23a32semanas).

Intervención

Existeunagranheterogeneidadencuantoatipodeopioideadministrado,dosis,formadeadministraciónyduracióndeltratamiento.Lamorfinasevaloraen7estudiosadosisde100mcg/Kgenbolo(enunúnicocasoladosisdeiniciofuede200mcg/kg),seguidodeunainfusióncontinuaadosisquevaríande10a30mcg/kg/hora.En4estudiosseempleafentaniloadosisde3-5mcg/kgenbolomásunainfusióna0,5-2mcg/kg/hora.Enlos2estudiosrestantesseutilizameperidinayalfentanilo.

Encuantoaladuracióndeltratamientovaríadesdedosisúnicashastatratamientocontinuadosde7días.


Lasvariablesprincipalesdelanálisissonlavaloracióndeldolor(mediantediferentesescalas), laduraciónde laventilaciónmecánica,lamortalidadduranteelperiodoneonataloalaltayelneurodesarrolloycalidaddevidaacorto,medioylargoplazo.Otrasvariablesestudiadassonlaincidenciadedisplasiabroncopulmonar,enterocolitisnecrotizante,perforaciónfocalgastrointestinal,hemorragiaintracraneal(HIC)yleucomalaciaperiventricular(LPV),duracióndelahospitalización,parámetrosdecrecimiento(talla,peso,perímetrocefálicoaltérmino,segúnedadcorregida)ylosdíasenalcanzarlaalimentaciónenteralexclusiva.

Resultados

Debenserinterpretadosconprecaucióndebidoalagranhetero-geneidaddelosestudiosencuantoaltipoydosisdeopioideydistintasescalasdemedicióndeldolor.Seencuentraunadismi-nuciónenlapuntuacióndelasescalasdeldolorenelgrupotratadoconopioidescomparadoconelgrupocontrol(DMP)de-1,71;IC95%(-3,18a-0,24).

SEGURIDAD

Losopioidestienenefectosadversostalescomoladepresiónrespiratoria,hipotensión,bradicardia, sedación, rigidezdelaparedtorácica,obstrucciónintestinal,retenciónurinariayconvulsiones.

Elriesgodepresentarestosefectosestádirectamenterelacio-nadoconladosisadministrada,ladosistotaldelfármacoyelusoconcomitanteconotrosfármacosdepresoresdelsistemanerviosocentral.

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Enelcasodelamorfinadestacanladepresiónrespiratoriaylahipotensión.Encuantoalatensiónarterial,elestudiodeSimons200631muestramayorincidenciadehipotensiónenlosneonatostratadosconmorfinarespectoalplacebo,peronomayornece-sidaddefármacosvasoactivosoreposicióndevolumen,porloqueesteefectotieneunaimportanciaclínicalimitada.Respectoafentaniloyderivadosdestacalaapariciónderigidezmuscularyelriesgodedesarrollartolerancia.

Encuantoaresultadosdelmetanálisis,losreciénnacidosmuyprematuramente tratadosconmorfina tardanmásdíasenalcanzarlaalimentaciónenteralexclusivarespectoalgrupocontrol(DMPde2,10días;IC95%(0,35a3,85).Noseencuen-trandiferenciassignificativasencuantoalasHICdecualquiergrado.ÚnicamenteelestudioNeopain2004,objetivaunamayorincidenciadeHICgradoIIIyIVdePapilleenelgrupodereciénnacidosde27a29semanasdeedadgestacionaltratadosconmorfinafrentealgrupocontrolaunqueesteresultadonohasidocontrastadoposteriormenteenotrosestudios.

Tolerancia y dependencia.

Losopioidescuandoseadministrandemaneraprolongada,inclusoapartirdel4ºdíapuedenproducirtoleranciaydepen-dencia,másintensayprecozmenteenelcasodefentanilo,conlaadministracióneninfusióncontinuayenreciénnacidosprematuros.Asípues,sehaobservadoquehastaenel50%deloscasosseproducesíndromedeabstinenciacuandoladosisacumuladadefentaniloesmayorde1,6mg/kg/díaomayorde300mcg/kg/díaapartirdel5ºdía32.

Porello,laretiradadeltratamientodebesergradualdemaneraquepermitalaausenciadedoloryasuvez,desíntomasrelacio-nadosconelsíndromedeabstinencia.

iii.otroSanalgéSicoS

Existenotrosfármacos,comotramadol,clonidina,losnuevosinhibidoresdelaciclooxigenasa,gabapentinayfármacostópicos,quehandemostradoeficaciaenalgunosestudiosaunquelosdatosclínicossonescasos.Porejemplo,lametadona,amplia-menteutilizadacomotratamientodelsíndromedeabstinenciaaopiáceos,esunpotenteanalgésico,delargaduraciónytienelaventajadeunagrandisponibilidadvíaenteral,aunquesuusonopuedegeneralizarsecomoanalgésicohastaquenoserealicentrabajosqueinvestiguensueficaciayseguridadenneonatos.

HIPNÓtICo-SeDaNteSEstosfármacosproducensedaciónyansiolisisperonoanalgesia,porloquehandeadministrarseconunanalgésicoenlosproce-dimientosdolorosos.

i.BEnzodiacEPinaS

Lasbenzodiacepinassonlosfármacossedantesmásutilizados.ActúananiveldelsistemanerviosocentralinhibiendolasvíasdolorosasatravésdelGABA.

Midazolam: eselmásutilizado,por suvidamediacortayrápidoiniciodeacción.SuindicaciónterapéuticaenreciénnacidosescomosedanteenlasUCIN.

Posología y forma de administración

PuedeadministrarseI.V.,V.O.ointranasal,adistintasdosissegúnlavía.

UsoautorizadoenEspaña:Norecomiendasuusoenmenoresde6meses,niparalasedaciónconscienteantesyduranteproce-dimientosdiagnósticosoterapéuticosconosinanestesialocal(debidoalavulnerabilidadalaobstruccióndelasvíasrespi-ratoriasylahipoventilaciónenestegrupodeedad),nicomoinductoranestésico,debidoalaescasezdedatosenestapobla-ción.Ladosisinicialparalasedación,enreciénnacidosmenoresde32semanasesde0,03mg/kg/horayde0,06mg/kg/horaenlosreciénnacidosmayoresde32semanaseninfusiónI.V.NoserecomiendaladosisdechoqueI.V.niseestableceunadosisdemantenimiento33.

Otrasdosisrecomendadassonde0,05-0,2mg/kgI.V.,0,2-0,3mg/kgintranasalenboloy0,05-0,4mg/kg/horaeninfusión,aunquepuedenvariarsegúnelestadoclínico,lapatologíaylaedadgestacionaldelreciénnacido18.

Noexistendatossuficientesqueavalenelusodeotrasbenzo-diacepinasenneonatos.

EVALUACIÓN CLÍNICA

EnunarevisiónsistemáticadelacolaboraciónCochranepubli-cadaen200525seevalúan3ensayosclínicosdeasignaciónaleatoriaycontroladosconungrupoplacebootratadoconotrosedante,queincluyen146reciénnacidosatérminoynacidosprematuramente.Seadministramidazolameninfusióncontinuaadosisde20a60mcg/kg/horatrasunadosisdecargade200mcg/kg.Laduracióndeltratamientovaríadesde24horashasta5días.ElestudioNOPAIN199934eselqueaportaelmayornúmerodepacientes(67prematurosde23a32semanas)



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Lasvariablesdelanálisissonlavaloracióndelniveldesedación(medianteparámetrosfisiológicosydecomportamiento),lainci-denciadeHICyLPV,lamortalidadneonatal,losdíasdeventila-ciónmecánica,losdíasdeoxígenosuplementario,laincidenciadeneumotórax,losdíasdeestanciaenUCIN,lasreaccionesadversasasociadasconelusodemidazolam(hipotensión,yalteracionesneurológicascomolaactividadepileptiforme,lasmioclonías,trastornosdemovimientos,hipertonía,hipotonía)yelneurodesarrollo.

Análisis de los resultados

Elniveldesedaciónnohapodidoanalizarsecomometanálisisdebidoalosdistintosmétodosdevaloracióndelostresestudios,aunqueentodossehaobjetivadounmayorniveldesedaciónentreelgrupotratadoconmidazolamfrentealgrupoplacebo.Respectoalrestodevariablesnosehanmostradodiferenciasestadísticamentesignificativas.

SEGURIDAD

Lasbenzodiacepinaspuedenproducirdepresióncardiorrespi-ratoriayalteracionesneurológicas,entrelasqueseincluyenmioclonías,actividadeléctricaepileptiforme35,hiperohipotoníaymovimientosextrapiramidales.Lacausanoestáclara,peropuededeberseacambioshemodinámicosdelflujocerebralporunacaídatransitoriadelatensiónarterial5-15minutosdespuésdeunbolodebenzodiacepinayalainmadurezdelavíagabaér-gicadeldolor.

ElmetanálisisevidenciaaumentodedíasdeestanciaenUCINenelgrupotratadoconmidazolam(DMP5,4días,IC95%(0,4a10,5)respectoalgrupocontrol.AunqueelestudioNOPAIN99encuentraunaumentoenlaincidenciadeefectosadversosneurológicosenelgrupotratadoconmidazolam,esteresultadonohasidocontrastado.Dehecho,elmetanálisisnomuestradiferenciasestadísticamentesignificativasenlaincidenciadeHICdecualquiergrado.

EnelestudiodeNgE200236,seestudiaretrospectivamentelaincidenciadereaccionesadversasen63neonatosatérminoyprematurostratadosconmidazolam(8pacientes),loracepam(41pacientes)oambos(14pacientes).Enun16%seobjetivanefectosadversos(el60%enprematuros),el85%deellosenrelaciónconestosfármacos(el42%convulsiones,el35%hipo-tensiónyel21%depresiónrespiratoria).

ii. KEtamina

Esunpotenteanalgésicoehipnóticoquepermiteconseguirunestadodesedaciónmanteniendolaventilaciónespontánea,derápidaacciónydecortaduración.Paralainducciónanestésicaenprocedimientoscortoslasdosisrecomendadassonde1-2mg/kgI.V.o4mg/kgI.M..Paraprocedimientosmásprolon-gadosserecomiendaunbolode0,5-2mg/kgmásunainfusióncontinuaa0,5mg/kg/horaajustandodosissegúnrespuestahastaunmáximode2mg/kg/hora37.Haypocosestudiosqueavalensuusoenneonatos.Puedeproducirdepresiónrespira-toria,apnea,hipotensión,aumentodelassecreciones,aunqueenlospocosestudiosexistentessehanevidenciadopocasreac-cionesadversas.

iii.BarBitúricoS

Losbarbitúricos,especialmentefenobarbital,sehanempleadocomosedante-hipnóticosdelentoiniciodeacciónylargadura-ciónyfundamentalmentecomoanticonvulsivantesenreciénnacidos.FenobarbitalpuedeadministrarseI.M.odiluidoI.V.lentamente.Enniñosladosiscomosedantepreoperatorioesde1a3mg/Kg.Puedeproducirdepresiónrespiratoriaimportante,desplazamientodebilirrubinaunidaaproteinasplasmáticas,etc.

UsoautorizadoenEspaña:noseaportandatossobrelasdosisenneonatosaunquetampocosecontraindicasuutilización38.

iv.ProPofol

Anestésicodeaccióncorta,conuniniciodeacciónrápido,vidamediamuycortayunarecuperacióndelaanestesianormal-mentetambiénrápida.Sumayorventajaesquenotieneefectoacumulativotrasmúltiplesdosis.Sinembargo,noexistenensayosclínicossuficientesparaestablecersulugarenlaterapéutica.

UsoautorizadoenEspaña:noserecomiendasuusoparalaseda-ciónenniñosyaquesuseguridadyeficacianohansidodemos-tradas.Estácontraindicadoelusoenneonatosenlainducciónymantenimientodelaanestesiageneral.Sehancomunicadoefectosadversosgravesenniños,fundamentalmenteconinfec-cionesrespiratorias,queincluyenlaacidosismetabólica,hiperli-pidemia,rabdomiolisisy/oinsuficienciacardíacaymuerte39.

aNeStÉSICoS tÓPICoSLosanestésicoslocalessonampliamenteutilizadosactualmenteenlosreciénnacidosparatratareldolorenprocedimientosinva-sivostalescomolapunciónlumbar,insercióndetubodetórax,canalizacióndeunavíavenosaoarterial,etc.Hayqueteneren

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cuentaquepuedenproducirefectosadversoscomoladepre-sióncardíacayconvulsionessilaconcentraciónplasmáticaeselevada.Enneonatosseutilizanlidocaínaadosisde4mg/Kg(sinadrenalina)o5mg/Kg(conadrenalina),ybupivacaínaadosisde2mg/kg40.

Emla(EutEcticmixturEoflocalanESthEticS)crEma

Estefármaco(lidocaínaal2,5%yprilocaínaal2,5%)esunanes-tésicotópicoutilizadoparadisminuireldolorenprocedimientoscutáneos.Produceanestesiadérmicamediantelaliberacióndelidocaínayprilocaínahacialascapasdelaepidermisyladermisysuacumulaciónenlaszonaspróximasalosreceptoresdeldoloryalasterminacionesnerviosas.Estabilizanlasmembranasneuronalesporinhibicióndelosflujosiónicosqueserequierenparalainiciaciónyconduccióndelosimpulsosnerviosos,conlocualseproduceanestesialocal.Laabsorciónsistémicadependedeladosis,áreaydeltiempodeaplicación.

Posología y forma de administración

Debeaplicarsesobrelapielintacta,noenmucosas,bajounvendajeoclusivo1-2horasantesdelatécnicaarealizar1gramoenreciénnacidosatérminoy0,5gramosenlosprematuros41.

UsoautorizadoenEspaña:serefierequenodeberáutilizarseenniñosprematurosmenoresde37semanasyenlactantesde0a12mesesentratamientoconagentesinductoresdemeta-hemoglobinahastanodisponerdedatosclínicosadicionales41.

EVALUACIÓN CLINICA

EnelestudiodeTaddio42serevisansistemáticamente11ensayosclínicosdeasignaciónaleatoriaycontrolados(placeboonotratamiento).Seevalúalaeficaciaanalgésicadeestefármacoen662reciénnacidosde26a43semanasdeedadgestacionalalosqueselesadministraEMLAenformatópicaadosisquevaríande0,5a2gramosentre30y180minutosantesderealizarunprocedimientodoloroso.


Sevalorandiferentesparámetrosindicativosdedolortalescomolaconducta(actividadfacial,duracióndelllanto)yparámetrosfisiológicos(cambiosenlafrecuenciacardíaca,saturacióndeoxígeno,presiónarterialyfrecuenciarespiratoria).

Resultados

-SeencuentraunadisminuciónestadísticamentesignificativadelosparámetrosestudiadosenelgrupotratadoconEMLAantesdelapunciónarterialyvenosa,delacanalizacióndeuncatétervenosopercutáneoydelacircuncisión.Noseencuentrandife-renciassignificativasenelcasodelapuncióndetalón.

-Enelcasodelapunciónlumbarlosresultadossoncontradic-torios.Enlarevisiónnoseencuentrandiferenciasestadística-mentesignificativas.Sinembargo,enunestudiorecientedeasignaciónaleatoriaycontrolado40enelqueseadministra1gramodeEMLAde60a90minutosantesdeestatécnicaa60reciénnacidosmayoresde34semanasdeedadgestacional,seobservóunadiferenciasignificativadelafrecuenciacardíacaentodaslasfasesdelatécnica,particularmentedurantelainsercióndelaaguja(grupoEMLA:mediade159,3±2,3lpm;placebo:175,2±2,7lpm)sinencontrardiferenciasenlapuntuaciónenlaescaladeldolorNFCS(EMLA;4,0±0,3;placebo:3,9±0,3).

SEGURIDAD

-Entrelasreaccionesadversasdestacaelriesgodemetahe-moglobinemia.Elmetanálisisdemuestraquelaconcentra-cióndemetahemoglobinanodifiereentreelgrupotratadoyelgrupoplacebo(DMP-0,11%,IC95%,-0,31a0,10%),conunasconcentracionesdelidocaínayprilocaínapordebajodeloconsideradotóxico.Deestemodo,seconstataqueelriesgodemetahemoglobinemiaesmuybajotraslaaplicacióndeunadosisúnicadeEMLAaladosisestablecida,inclusoenneonatosnacidosprematuramente.Debeevitarsesuusosielreciénnacidoestárecibiendootrosfármacosqueinducenmetahemoglobinemiacomolassulfonamidas,nitratos,nitrogli-cerina,nitroprusiato,paracetamol,fenobarbitalyfenitoína.

-Rashpetequial.Laincidenciadereaccionescutáneasmenoressevaloróen5estudios.Losdatosvarían,desdelaausenciadereaccioneslocaleshastaun70%deblanqueamientocutáneoenlaspuncionesdetalónresueltossinincidencias.



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CONCLUSIONESTeniendoencuentalaheterogeneidaddelosestudios(dife-rentesmétodosdemedidadeldolor,procedimientos,dosisymododeadministración) y las limitacionesmetodológicaspuedenextraerselassiguientesconclusiones:

1.Esfundamentalsensibilizaralosprofesionalessanitariosdelafrecuencia,intensidadyrepercusióndeldolorenelreciénnacido.Deestemodo,hadeincorporarsealprotocolodelcuidadodelneonatodurantesuhospitalización,lavaloraciónadecuadadeldolormediantelasescalasvalidadascomolaPIPPylaCRIES.

2.Esnecesario,comoprimeramedida,minimizarlosproce-dimientosdolorososyestresantesypotenciarlasmedidasambientalesydecontencióndeldolor,quejuntoalasacarosaoglucosaoralesconstituyenelprimerescalónterapéuticoparalamayoríadelosprocedimientosdolorososdeinten-sidadleveomoderada.

3.Losfármacosmásutilizadosyconevidenciadeeficaciaparaeldolorlevesonparacetamol,ibuprofenoyEMLA(comoanestésicotópico);morfinaofentaniloparaeldolormode-radoointensoymidazolamcomosedante

4.Cuandoseadministrenfármacosanalgésicosysedantesdepresoresdelsistemanerviosocentralesimprescindiblelamonitorizacióncuidadosadelpaciente,ysuusoporpersonalentrenadoenelmanejodelavíaaéreaymaniobrasdereani-macióncardiopulmonar.

5.Sonnecesariosmásestudiosqueinvestiguenlaeficaciayseguridadde los fármacospara la sedoanalgesiaen lasdiversassituacionesclínicasdolorosasalasquesonsome-tidoslosneonatos,debidoalaescasaevidenciaacumuladaenestospacientesylaimportanciaquetieneelabordajeterapéuticodeldolor.

ReCoMeNDaCIoNeSPuedenrealizarseunaseriedeaproximacionesterapéuticasenmuchosdelosprocedimientosdolorososqueserealizanenlasunidadesdecuidadosintensivosneonatales.Sirvacomoejemploelanexo119,43.

Anexo 1:Recomendacionesdetratamientodeprocedimientosdolorosos

Punción de talónConsiderarvenopunción.

Administracióndesacarosa10%,1-2ml2minutosantesdelprocedimiento

Administraciónde0,3-2mldeglucosaal30%

Succiónnonutritiva

Favorecerelcontactopielconpielconlamadre

Utilizarlancetasmecánicas

Inserción catéter venoso percutáneo o catéter periféricoAdministracióndesacarosa/glucosa

Succiónnonutritiva

AplicacióndeEMLA

Considerarinfiltraciónsubcutáneaconlidocaína

Acceso venoso centralAdministracióndesacarosa/glucosa

Succiónnonutritiva

AplicacióndeEMLA

ConsiderarinfiltraciónsubcutáneaconlidocaínaoboloI.V.deopioide

Cateterización umbilicalAdministracióndesacarosa/glucosa

Succiónnonutritiva

Punción lumbarAdministracióndesacarosa/glucosa

AplicaciónlocaldeEMLA

Considerarinfiltraciónsubcutáneaconlidocaína

Inyección intramuscular o subcutáneaAdministracióndesacarosa/glucosa

Succiónnonutritiva

Intubación endotraquealCombinacióndeatropina(0,02mg/KgI.V..mínimadosisde0,1mg),morfinaofentaniloyrelajantemusculardeaccióncorta(rocuronioa0,8-1,2mg/KgI.V.45-60segundosantes)

Aspiración endotraquealAdministracióndesacarosa/glucosa

Succiónnonutritiva

ConsiderarinfusiónI.V.continuadeopioideobolosintermitentes

Inserción de sonda orogástricaAdministracióndesacarosa/glucosa

Succiónnonutritiva

Técnicaadecuada

Inserción de tubo de tóraxAdministracióndesacarosa/glucosa

Anticiparlanecesidaddeintubaciónyventilaciónmecánica

Considerarlainfiltraciónsubcutáneaconlidocaína,lainfusiónlentaI.V.deopioideoelusodeotrosagentesanestésicosdecortaduración

Examen de fondo de ojoAdministracióndesacarosaconsucción/glucosa

Anestésicotópicooftalmológico

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GLOSARIO DE ABREVIATURAS

AINE Antiinflamatoriosnoesteroideos

BIS IndiceBiespectral

CRIES Crying,RequiresOxygenSaturation,IncreasedVitalSigns,ExpressionandSleeplessness

DAN DouleurAigueduNouveau-neacutepainratingscoreforneonates

DMP DiferenciaMediaPonderada

FC Frecuenciacardiaca

GABA Ácidogammaaminobutírico

HIC Hemorragiaintracraneal

IASP InternacionalAssociationfortheStudyofPain

IC IntervalodeConfianza

I.M. Intramuscular

I.V. Intravenosa

lpm Latidosporminuto

LPV Leucomalaciaperiventricular

NFCS NeonatalFacialCodingScore

NIPS NeonatalInfantPainScales

NMDAN-metil-D-aspartato

PIPP PrematureInfantPainProfile

seg. Segundos

SNG Sondanasogástrica

TA Tensiónarterial

UCIN UnidaddeCuidadosIntensivosNeonatales

V.O. Víaoral



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Comunidad de MadridCONSEJERÍA DE SANIDAD Y CONSUMO

Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

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22. Ficha técnica Junifén® 4%, suspensión oral 200mg/5ml. BootsHealthcareS.A.Textorevisadoenjulio2004.23.FichatécnicaNolotil®ampollas2gr/5ml.BoehringerIngelheimEspaña,S.A.Textorevisadoenmayo2005.24.FichatécnicaMorfina®1%sol.Lab.BraunMedicalS.A.Textorevisadoenmarzo2004.25.NgE,TaddioA,OhlssonA.Intravenousmidazolaminfusionforseda-tionofinfantsinneonatalintensivecareunit.TheCochraneDatabaseofSystematicReviews2006,Issue1.Chichester:JohnWilleyandsons.26.ProspectodeFentanilo®ampollas.Lab.KernPharma.Textorevisadoenmarzo2000.27.FichatécnicaUltiva®polvo1,2,5mg.GlaxoSmithKlineS.A.Textorevisadoenmarzo2004.28.FichatécnicaUltiva®USApolvo1,2,5mg.Abbot.Textorevisadoen2001.29.BellúR,deWaalKA,ZaniniR.Opioidsforneonatesreceivingmechanicalventilation.TheCochraneDatabaseofSystematicreviews2005,Issue3.Chichester:JohnWilleyandsons.30.AnandKJ,HallRW,DesaiN,ShepardB,BergqvistL,YoungTE,etal.Effectsofmorphineanalgesiainventilatedpretermneonates:primaryoutcomesfromtheNEOPAINrandomisedtrial.Lancet.2004;363:1673-82.31.SimonsSH,RoofthootDW,vanDijkM,vanLingenRA,DuivenvoordenHJ,vandenAnkerJNetal.Morphineinventilatedneonates:itseffectsonarterialbloodpressure.ArchDisChildrenFetalandNeonatalEd.2006;91:46-51.32.KatzR,NellyHW,HsiA.Prospectivestudyontheocurrenteofwithdrawalincriticallyillchildrenwhoreceivefentanylbycontinuousinfusión.CritCareMed.1994;22:763-7.33.FichatécnicaMidazolam5mg/5ml,15mg/3ml;50mg/10ml.Sandoz.Textorevisadoenoctubre2004.34.AnandKJ,BartonBA,McIntoshN,LagercrantsH,PelausaE,YoungTE,etal.Analgesiaandsedationinpretermneonatoswhorequireventilatorysupport:resultsfromtheNOPAINtrial.NeonatalOutcomeandProlongedAnalgesiainNeonates.ArchivesofPediatricsandAdolescentMedicine.1999;153:331-8.35.MontenegroM.A,GuerreiroM.M,Caldas J,Moura-RibeiroM.VyGuerreiroC.A.Epilepticmanifestations inducedbymidazolam in theneonatalperiod.ArqNeuropsiquiatr.2001;59:242-3.36.NgE,KlingerG,ShahVandTaddioA.Safetyofbenzodizepinesinnewborns.AnnPharmacother.2002;36:1150-5.37.BritishNationalFormularyforchildren,1ªed.BMJPublishingGroup,RoyalPharmaceuticalSocietyofGreatBritainandRCPCHPublications2005.38.FichatécnicaLuminal®sol.200mg/ml,0,1g/compr.KernPharma.Textorevisadoenabril2003.39.FichatécnicaDiprivan®1y2%inyectable.AstraZenecaFarmacéutica.Textorevisadoenagosto2004.40.KaurG,GuptaPandKumarA.Arandomizedtrialofeuteticmixtureoflocalanesthesicduringlumbarpunctureinnewborns.ArchPediatrAdolescMed.2003;157:1065-70.41.FichatécnicaEMLA®crema30g,(25mg/g)AstraZenecaFarmacéutica.Textorevisadoenmarzo2003.42.TaddioA,OhlssonA,EinarsonTR,StevensBandKorenG.AsystematicreviewofLidocaine-prilocaine(EMLA)inthetreatmentofacutepaininneonates.Pediatrics.1998;101:1-9.43.KhuraneS,WhitHallS,AnandKJS.Treatmentofpainandstressintheneonate:whenandhow.Neoreviews.2005;6:76-86

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Correspondencia:DirecciónGeneraldeFarmaciayProductosSanitarios.ConsejeríadeSanidadyConsumo.C/Recoletos,1.28001Madrid.Tel.91.426.90.17.Fax91.426.91.38.

Edita:ConsejeríadeSanidadyConsumo.DirecciónGeneraldeFarmaciayProductosSanitarios.

Tirada:600ejemplares.

ISSSN:1697-6266/DepósitoLegal:M-12529-2004/Imprime:ConsejeríadeSanidadyConsumo/S.G.T.SºAA.GG.CentroDigitaldeReprografía.

autores de la revisión

VillarVillarGema,FernándezPérezCristina*,MoroSerranoManuel.ServiciodeNeonatologíay*MedicinaPreventiva.HospitalClínicoSanCarlos.UniversidadComplutense.Madrid.

Comité editorial-Ausejo SeguraMónica (DirecciónGeneral de Farmacia y Productos

Sanitarios)-BustosLozanoGerardo(ServiciodeNeonatología,HospitalUniversitario

12deOctubre)-DelaCruzBértoloJavier(UnidaddeInvestigación,HospitalUniversitario

12deOctubre)-Mataix SanjuánAngel (DirecciónGeneral de Farmacia y Productos

Sanitarios)-Molina García Teresa (Dirección General de Farmacia y Productos

Sanitarios)-MoroSerranoManuel(ServiciodeNeonatología,HospitalClínicoSan

Carlos)-PozasdelRíoMaríaTeresa(ServiciodeFarmacia,HospitalNiñoJesús)-SánchezdeLeónLorenzo(ServiciodeNeonatología,HospitalGeneralde

Móstoles)-SánchezLunaManuel(ServiciodeNeonatología,HospitalUniversitario

GregorioMarañón)-QueroJiménezJosé(ServiciodeNeonatología,HospitalUniversitarioLa

Paz)-VillarvillarGema(ServiciodeNeonatología,HospitalCínicoSanCarlos)

Comunidad de MadridCONSEJERÍA DE SANIDAD Y CONSUMO

Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

de medicamentos neonatología

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