du 2013 poynard histoire hcv

18 janv. 2013

LiverCenter

Epidémiologie et histoire naturelle de l’hépatite virale C

DU 2013Thierry PoynardGroupe Hospitalier Pitié Salpêtrière

vendredi 18 janvier 13

18 janv. 2013

http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp

2008 Deaths

1. Lung: 1,380 000 2. Stomach: 736,000

3. Liver: 695,000

4. Colon-Rectum: 608,000






18 janv. 2013

Tableau noir du cancer

Toutes et tous Tous


Estimated Liver Cancer Mortality Worldwide in 2008: Men5656 in France 10/100,000


Estimated Liver Cancer Mortality Worldwide in 2008: Women1985 in France 2.3/100,000


18 janv. 2013

Plan

• Natures

• Prévalence

• Facteurs de contamination

• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose

6


18 janv. 2013

Différentes natures de l’ Hépatite C

• Historique

• Emotionnelle

• Rationnelle

• Economique

7


18 janv. 2013

Case 1: Mlle Koretz-Seef née Optimiste

• 85 ans

• Transfusée âge de 10 ans

• HIV négative

• Pas d’alcool

• Pas de diabète

• A0 F1

9


18 janv. 2013

Case 2: Mr Pitié-Salpêtrière né Pessimiste

• Mort à 40 ans

• Hémophile infecté à l’âge de 30 ans

• HIV positif

• Alcool 60g par jour

• Diabétique

• A3 F4, Carcinome Hépatocellulaire

10


18 janv. 2013

Prevalence of extra-hepatic manifestations

0

15

30

45

60

HCV n=1614 Control n=412

FatigueArthralgiaParesthesiaMyalgiaPruritusSicca syndromHypertensionDiabetesRaynaudThyroiditisPsoriasis

Cacoub, et al Arthritis Rheum 1999 Poynard, et al J Viral Hepatitis 2001


18 janv. 2013

Plan

• Natures

• Prévalence: Monde, France



12


F4

F1

F0

Fibrotic Liver Disease

F2

F3

Hemorrhage Liver failure Cancer

Poynard Lancet 1997


18 janv. 2013

Insulin resistance

Alcool consumption

Hepatitis B

Hepatitis C

Hemochromatosis

0 150 300 450 600

No advanced fibrosis Advanced fibrosis

14

Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (Millions)


Chronic Hepatitis C:180 Millions Worldwide


18 janv. 2013

Genotype

1,2,3

4

5

1,632

1

1,2


Distribution of IL28B rs12979860 CC Genotype

Thomas Nature 2009vendredi 18 janvier 13

18 janv. 2013

Mortality 2002Chronic liver disease (HBV, HCV)

• 1 death out 40 worldwide due fibrotic liver

• HBV 30% HCV 27% 929 000 / 1,6 millions

• Death: HCV 366 000 HBV 563 000

• Cancer HCV 155 000 HBV 328 000

• Cirrhosis HCV 211 000 HBV 235 000

Perz J Hepatol 2006

18


4682 patients

180 HIV-HCV

701 Alcohol

812 HBV

382 Hemochromatosis

2313 HCV

93 Steatosis BMI>25

200 PBC

Poynard et al J Hepatol 2003


18 janv. 2013

Mortality in France: HCV and HBV

• Deaths associated HCV 3618

• Deaths attributed HCV 2646

20

Marcellin et al Journal of Hepatology 2008


18 janv. 2013

Mortality 2001 World vs France (1% of world)Chronic liver disease (20% HCV of liver)

0

0,375

0,750

1,125

1,500

All liver HCV

0,120

0,600

0,160

0,800

Cirrhosis Liver cancer

0

3 500

7 000

10 500

14 000

All liver HCV HCV Marcellin HCV Deuffic00

1 200

6 000

3 3002 6461 600

8 000

World (Million) France


18 janv. 2013

S. Deuffic-Burban et al Journal of Hepatology 2004


18 janv. 2013

1994-2014

0

150 000

300 000

450 000

600 000

1994 2004 2014

HCV-Ab PCR+ Informed Treated Cured Dead

5000 deaths


18 janv. 2013

US HCV sequelae and total prevalence (millions) 1950-2030

Razavi et al Hepatology 2013vendredi 18 janvier 13

18 janv. 2013

Plan

• Natures

• Prévalence



25


18 janv. 2013

Dépistage: Discussion

• IVDU: 70%

• Non transfusés Non IVDU: 28%

• Elargir dépistage

26


18 janv. 2013

Risque élevé: Exposition au sang

• Transfusion avant 1991

• Hémophiles transplantés, hémodialysés, gammaglobulines, chimiotherapies

• Injection drogue intra-veineuse

• Personnel de santé avec accidents d’exposition au sang

• Enfants nés mère infectée HCV surtout si coinfection HIV

27


18 janv. 2013

Risque modéré: Exposition au sang

• Comportement sexuel à risque

• Infection herpes simplex 2

• Cocaine et paille

• Médical: chirurgie, endoscopie, dents ...

• Para-médical: acupuncture, sclérose...

• Autres: tatouage, piercing, bagarre...

28


18 janv. 2013

Risque nul ?

• Urines

• Selles

• Sécrétions vaginales

• Sperme ?

• Moustiques

• Tiques ??

29


18 janv. 2013

Plan

• Natures

• Prévalence



30


18 janv. 2013

HCV and Fibrosis: Stellate, Inflammatory and Apoptotic Cells

Feld Hepatology 2006


18 janv. 2013

HCV proteins and Fibrosis, Inflammation, Steatosis, Apoptosis

Shuppan Cell Death Differ 2003


18 janv. 2013

Survival of truth in HCV natural history

• 1980-1990: Necrosis biopsy, ALT

• Chronic persistent or active

• 1990-2000: Fibrosis biopsy

• Scheuer, Knodell-Ishak, METAVIR

• 2000-2010: Non invasive markers

• FibroTest, FibroScan…

33


FibroTest

F4

F1

F0

Fibrotic Liver Disease

F2

F3


No sexNo alcoholNo sugar

No fat No drug

HBV vaccination

ScreeningVirus Treatment

Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010


18 janv. 2013

Fibrosis progression estimates : Methods • Fibrosis estimate:

• « Observed »: 2 biopsies,

• « Estimated »: 1 biopsy,

• Time estimate:

• Between biopsies: short, bias, small sample

• Time of infection to biopsy: variability

• Age at biopsy = age at infection + infection duration

• Type of association between time and fibrosis:

• Linear, exponential…

• Time dependent : hazard function

• Markov transition

35


18 janv. 2013

Fibrosis progression modeling

• Poynard Lancet 1997

• Kenny-Walsh NEJM 1999

• Poynard J Hepatol 2001

• Westin JVH 2002, Deuffic JVH 2002

• Ghany Gastroenterology 2003

• Wright Gut 2003, Poynard J Hepatol 2003

• Ryder Gut 2004, Yi JVH 2004

• Thein Hepatology 2008

• Davis Gastroenterology 2010

• Poynard J Hepatol 2012

36


18 janv. 2013

0

1

2

3

4

0 10 20 30 40 50

Stage Fibrosis METAVIR

Duration in years

Rapid fibroser

Slow fibroser

Poynard et al Lancet 1997

Dynamic Concept: Fibrosis progression rate

Intermediate fibroser


18 janv. 2013

Poynard et al Lancet 1997

0

1

2

3

4

0 10 20 30 40 50

Duration in years

Male, > 40y, > 50 g alcohol

Female, < 40y, < 50 g

Stage Fibrosis METAVIR


2313 patients

>50 n=14941-50 n=211

31-40 n=348

21-30 n=851

<21 n=754

Poynard T et al. J Hepatol 2001


18 janv. 2013

Annual Stage-Specific Transition Probabilities in Individuals with Chronic Hepatitis C Virus Infection

Fibrosis Stage Estimate Mean (95% CI)

F0-F1 0.109 (0.107, 0.110)

F1-F2 0.068 (0.067, 0.069)

F2-F3 0.113 (0.110, 0.116)

F3-F4 0.125 (0.120, 0.130)

• Thein Hepatology 2008


Gary L. Davis, Miriam J. Alter, Hashem El-Serag, Thierry Poynard,

Linda W. Jennings, Gastroenterology 2010

Age at infection, Gender, Duration Infection


Fibrosis progression (F2F3F4) according to gender

n=196,666n=145,666

Poynard J Hepatol 2012


Fibrosis progression (F4) according to gender

n=196,666n=145,666


Fibrosis progression (F4) according to residency

n=285,986n=8,450n=27344n=2,673n=8,589n=1,603n=7,687


18 janv. 2013

Probst JVH 2011

Meta-analysis: Genotype 3 and fibrosis progression, One biopsy


18 janv. 2013

Effect of HCV Treatment on SteatosisGenotype Non-3

0

20

40

60

80

Sustained Responders n=461 Non Responders n=439

Before After

Poynard et al Hepatology, 2003


18 janv. 2013

0

25

50

75

100

Sustained Responders n=113 Non Responders n=21

Effect of HCV Treatment on Steatosis Genotype 3

Before After

Viral Steatosis

Poynard et al Hepatology, 2003


18 janv. 2013

Factors associated with fibrosis progression in HCV

Sure

• Fibrosis stage • Age (Duration)• Alcohol >50g/d

• HIV• CD4 <200/ml• Male• Necrosis

• BMI, Steatosis,Diabetes,• Schistosomiasis

Not sure

• Inflammation

•Hemochromatosis hH

•Cigarette, Cannabis

•Alcohol >50g/d

•Coffee ≤ 3/d

•HBV

•Transplantation

•Genotype 3

Poynard et al Lancet 2003, EASL 2004

Not associated

•Last viral load

•Genotype non-3

•Mode of infection


18 janv. 2013

Où sont les gènes ??

49


18 janv. 2013

Ou sont les gènes ?? : gênes méthodologiques (1)

50


51

7 févr. 2012

Ou sont les gènes ?? «problem with key point 1»

4

«We showed that with 25-mm long biopsy specimens, only 75% were scored correctly»

Bedossa, Hepatology 2003


18 janv. 2013

Poynard circa 1990

Patients are seen 15 years after Infection

« Qui a fibrosé fibrosera »

« Who had fibrosed will fibrose »

52


18 janv. 2013

Risk of errors : Florilège

• Good estimates of fibrosis with good quality biopsy

• Fibrotest performance is lower for intermediate stages F1-F2

• ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression

Ghany Gastroenterology 2003


18 janv. 2013

Area of fibrosis estimated by biopsy according to its length (mm) in subjects scoring METAVIR F0 (no fibrosis) on large surgical section.

Area of fibrosis >5.3%: 16.3% false positives 20mm biopsy for diagnosis of advanced fibrosis >16.5%: 0.3% false positives 20mm biopsy for diagnosis of cirrhosis.

Cirrhosis

Advanced fibrosis

Poynard J Hepatol 2012vendredi 18 janvier 13

18 janv. 2013







56

7 févr. 2012

Review of fibrosis tests by Nguyen, Hepatology 2011

41


18 janv. 2013


Lower gray zone of FibroTest relative to biopsy

Decrease FibroTest F2vsF1 58% lower compared with F1vsF0 41% lower compared with 4vsF3.

Biopsy

Fibrotest

Poynard Clin Gastro Hepatol 2012vendredi 18 janvier 13

18 janv. 2013

Conclusion

•Biopsy has a low level of diagnostic performance for fibrosis stages F2 and F1.

•Therefore The recommendation for biopsy analysis, instead of a validated biomarker panel such as FibroTest, for the diagnosis of intermediate stages of fibrosis is misleading.

59


18 janv. 2013







Fibrosis progression (F4) according to ALT value

1- <10 IU/L n=39062- 10-50 IU/L n=177,6603- > 50 IU/L n= 160,766

Poynard J Hepatol 2012


18 janv. 2013

Annual cost of Hepatitis C: US $

•No complications 1 610

•Ascites/ Bleeding/ Encephalopathy 10 930

•HCC 43 510

•Transplantation 143 290

Liu PlosOne 2011

62


7 févr. 2012


FibroTest!First Line!

Reference Center FibroScan for!Confirmation !

Biopsy!If discordances!

Poynard BMC Gastro 2010vendredi 18 janvier 13

18 janv. 2013

Population générale n=7.395 > 40 ansFacteurs Indépendants (P<0.005) de risque de Fibrose F234 (3%)présumée par FibroTest

0

5

10

15

20

1,12

4,3

1,03 1,15 1,8

18

Male Age Tour Taille Glycémie Alcool CDT HCV

65

Odds Ratio

Poynard BMC Gastro 2010

R2=0.35


18 janv. 2013

LiverCenter

La mémoire de l’hôte

Survie de la fibrose après guérison de l’hépatite C


Screening FibroTest

F4

F1

F0

HCV Infection

F2

F3


no Sexno Alcoholno Sugar

no Fat no Drugno Aging

No HCV vaccine

Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010

Virus treatment


Poynard Lancet 1997

Fibrosis Cure ?

F1

F0

F2


F3

F4Virus treatment


18 janv. 2013

Rationnel: L’ hépatite C est une maladie virale et fibrosante

• La guérison virologique (SVR) est considérée comme la première étape pour diminuer la mortalité

• La mortalité est due aux complications de la fibrose

• La diminution de la mortalité des SVR déjà documentée à court terme, doit passer par une diminution de la progression de la fibrose

• La survenue de carcinome hépato-cellulaire (CHC) chez les SVR (1996), suggère la persistance d’un risque de complications

69

Poynard Lancet 1997, Backus CGH 2012, MMWR Recomm Rep 2012, Hirashima JGH 1996, Cardosa JH 2010


Van Der Meer JAMA 2012

Texte


18 janv. 2013

La persistance de la fibrose est elle prédictive de la survenue de complications ?


18 janv. 2013

Estimer la survie de la fibrose après guérison virologique de l’hépatite chronique C

et

Identifier les facteurs associés


18 janv. 2013

Résultats: Suivi des 933 patients

Entre estimateurs de fibrose (n) Moyenne (Années) Extrêmes

FibroTest ou FibroScan ou Biopsie (933) 11.4 0.5-28.6

FibroTests (933) 5.3 0.5-14.4

FibroScans (933) 3.1 0.5-6.9

Biopsies (130) 1.6 0.5-18.2

Toujours à risque: 5 ans n=493, 10 ans n=66


18 janv. 2013

Evolution du FibroTest

Non traitésn=338

SVRn=171

NRn=424


18 janv. 2013

Evolution du FibroTest

p<0.001 p=0.02 p=0.32

Non traitésn=338

SVRn=171

NRn=424


18 janv. 2013

Evolution du Fibroscan

p=0.74p=0.90p=0.49

Non traitésn=338

SVRn=171

NRn=424


18 janv. 2013

Critère principal: Survie de la fibrose % de patients à 10 ans sans amélioration (>0.20) du FibroTest

n = 719P< 0.001


18 janv. 2013

Parmi SVR:Facteurs pronostiques de survie de la fibrose (Cox)

0

0,25

0,5

0,75

1

2+ F Metab Male Age

Hazard Rate

0.22 (0.05-0.98) P=0.04

0.96 (0.92-0.99) P=0.04

0.32 (0.12-0.80) P=0.01


18 janv. 2013

Vitesse de progression vers la cirrhose

0

0,1

0,2

0,3

0,4

Birth to inclusion (50 years rates) 10y Followup

Hazard Rate

0.185 (0.106-0.264)

0.348 (0.171-0.525)

0.244 (0.095-0.394)

0.100 (0.053-0.147)

NT NR SVR

P<0.001

NS


18 janv. 2013

Vitesse de régression de la fibrose chez les cirrhotiquesPendant 10 ans de suivi: -0.20 FibroTest

-1,5

-1

-0,5

0-0.429

(-0.155-0.703) -0.650

(-0.000-1.477)

-1.222 (-0.348-2.094)

NT n=28 NR n=99 SVR n=43

Hazard RateP=0.005 SVR vs NR


18 janv. 2013

Survie sans complications du VHC

n = 933NS

SVR n=43 HCC1 CholangiocarcinomeTous F4 avant2 F2 après


18 janv. 2013

Résumé (1): Histoire naturelle de la fibrose

• Grossière linéarité par décades avec une accélération progressive après 40 ans

• Confirmation

• du rôle majeur de l ’âge

• de l’alcool > 50 g

• de l’insulino-résistance (diabète, surpoids, stéatose)

• HIV

• Absence d ’association

• Mode de contamination, génotype non-3, dernière charge virale

83


18 janv. 2013

Résumé (2): Mortalité

• Tueur lent et silencieux

• Deux sujets contaminés sur trois exposés à un risque majeur

84


18 janv. 2013

Résumé (3): Hépatite C en France

• 220.000 contaminés

• 4.000 morts / an (en augmentation)

• 50 % détectés

• 25 % traités

• Le traitement guérit virologiquement plus de 70% des sujets et freine la progression de la maladie chez les autres

85


18 janv. 2013

Conclusion:

Dépister plus


du 2013 poynard histoire hcv

Health & Medicine

cirrhosis hcv

cancer hcv

liver fibrosis

liver hcv0

fibrotic liver hbv

hbv deaths associated

deaths attributed hcv

chronic liver disease