Interacciones Medicamentosas

de Relevancia clínica con los

Antirretrovirales Actualización 2011

Newar A. Giraldo A.

Propósito (25minutos)

• Concepto y mecanismo de interacciones medicamentosas . (3´)

• Clasificación de la Relevancia Clínica de las interacciones Medicamentosas.(15’)

• Herramienta para detección, evaluación de la relevancia Clínica de las Interacciones Medicamentosas con los Antirretrovirales. (7’)

Concepto y mecanismo de las

Interacciones

Medicamentosas

Qué es una Interacción Medicamentosa….

Condiciones fisiopatológicas

del paciente

Administración previa o simultánea de otra sustancia: Medicamentos,

alimentos, fitoterapéuticos

Modificación cuantificable en la duración y magnitud del efecto (no terapéutica)

AMARILES P ET AL. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: APROXIMACIÓN PARA ESTABLECER Y EVALUAR SU RELEVANCIA

CLÍNICA, med clin (barc). 2007;129(1):27-35

Por qué se generan estos cambios…

ASPECTOS FARMACODINAMICOS

• Acción • Efectos

ASPECTOS FARMACOCINETICOS

* Absorción * Distribución * Metabolismo * Excreción

ASPECTOS BIOFARMACEUTICOS • Desintegración

• Disolución

AMARILES P ET AL. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: APROXIMACIÓN PARA ESTABLECER Y EVALUAR SU RELEVANCIA

CLÍNICA, med clin (barc). 2007;129(1):27-35

Medicamento EFECTO

Desintegración y Disolución

Fase Biofarmacéutica:

Absorción Distribución Metabolismo Excreción

Fase farmacocinética:

Concentraciones Plasmáticas

Fase Farmacodinámica: ACCIÓN

Interacciones Medicamentosas…

Tipos de Interacciones Medicamentosas….

Modificación cuantificable en la duración y magnitud del efecto (no terapéutica)

B. INTERACCIONES FARMACODINAMICAS Hay modificación SIN

Cambios en la Concentración

Plasmática

A. INTERACCIONES FARMACOCINETICAS

Hay modificación con Cambios en la Concentración

Plasmática

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CLÍNICA, med clin (barc). 2007;129(1):27-35

Interacciones de Relevancia Clínica

Modificación cuantificable en la duración y magnitud del efecto (no terapéutica)

INTERACCIONES

FARMACODINAMICAS

15%

INTERACCIONES FARMACOCINETICAS

85%

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CLÍNICA, med clin (barc). 2007;129(1):27-35

Modificación cuantificable en la duración y magnitud del efecto (no terapéutica)

INTERACCIONES FARMACOCINETICAS • 80% mediadas por inhibición o inducción enzimática

• 20% cambios en la biodisponibilidad Metabolismo presistémico, Actividad de la glicoproteína P

Cambios en el pH

Interacciones de Relevancia Clínica

AMARILES P ET AL. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: APROXIMACIÓN PARA ESTABLECER Y EVALUAR SU RELEVANCIA

CLÍNICA, med clin (barc). 2007;129(1):27-35

Clasificación de la Relevancia Clínica de las interacciones Medicamentosas

Farmacocinéticas con Antirretrovirales

Pasos para determinar la relevancia clínica de las Interacciones Medicamentosas…

1. Identificar y establecer si alguno de los medicamentos que utiliza o utilizará el paciente se considera de margen o índice terapéutico estrecho

2. Determinación de la vía principal de eliminación sistémica del

medicamento 3. Determinación de la capacidad de inhibir o inducir el metabolismo

hepático por el (los) fármaco (s) relacionado (s) con la interacción 4. Evaluación de posibles cambios en la biodisponibilidad de los

medicamentos, fundamentalmente los administrados por vía oral 5. Clasificar el nivel de relevancia clínica

Fuente: AMARILES P ET AL. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: APROXIMACIÓN PARA ESTABLECER Y EVALUAR SU

RELEVANCIA CLÍNICA, med clin (barc). 2007;129(1):27-35

Paso 1: Índice o margen terapéutico Estrecho…

Cp

tiempo

Concentración mínima tóxica

Concentración mínima efectiva

C ss máxima

C ss mínima

Estado Estacionario

Algunos Medicamentos de estrecho margen o índice terapéutico…

Fármaco Margen terapéutico (ng/mL)

Saquinavir Ritonavir (sólo)

Indinavir

Nelfinavir

Amprenavir

Lopinavir/riton

Atazanavir

Tipranavir

250-600 1500-2100 100-1000 800-3000 400-2200 1000-9000 150-1000 6500-50000 Nevirapine Cmin 3500

Efavirenz 1000-4000

Delavirdine Información limitada

En general, los

medicamentos

antirretrovirales se

pueden considerar de

margen o índice

terapéutico estrecho:

necesidad de

analizar y valorar

interacciones

Paso 2: Determinación de la vía de eliminación…

Bilis: ciclo

Entero-Hepático

Interacciones clínicamente relevantes sí:

(1) La eliminación renal contribuye en más

de un 30% de la eliminación sistémica

del fármaco y

(2) se produce una inhibición competitiva de

la secreción tubular del fármaco

Mayor probabilidad de relevancia

clínica: Efecto de inhibición o

inducción enzimática

RENAL HEPÁTICA

Paso 3: Presencia de inhibidores o inductores enzimáticos…

Los medicamentos Inhibidores Enzimáticos pueden

disminuir el metabolismo de otros fármacos y con ello

aumentar la probabilidad de generar problemas de

SEGURIDAD

Los medicamentos Inductores Enzimáticos pueden

aumentar el metabolismo de otros fármacos y con ello

aumentar la probabilidad de generar problemas de

EFECTIVIDAD

Cp

tiempo

Concentración mínima efectiva

Margen Terapéutico

C ss máxima

C ss mínima

Concentración mínima tóxica

NORMAL

Inhibidores Enzimáticos por Excelencia (1)

• VIH-SIDA: (CYP3A4)

–IP: (ritonavir>> indinavir ≈ nelfinavir ≈

amprenavir ≈ atazanavir ≈ tipranavir >>

darunavir ≈ saquinavir).

–ITRNN: delavirdine

–Nevirapina (básicamente inductor): pero

puede inhibir la CY3A4, CYP2C9 y CYP2C19

Inhibidores Enzimáticos por Excelencia (3)

• ANTIFÚNGICOS: ketoconazol >> itraconazol >

fluconazol ≈ posaconazol ≈ voriconazol (CYP3A4 >>

CYP2C9)

• CALCIOANTAGONISTAS: Verapamilo>> diltiazem >

nifedipina (otras DHP)

• ANTIBIÓTICOS

–MACRÓLIDOS: Eritromicina-claritromicina

(CYP3A4)

–QUINOLONAS: ciprofloxacina, (CYP1A2, en menor

proporción CYP3A4)

Inhibidores Enzimáticos por Excelencia (3)

• ISRS: Sertralina, fluoxetina, paroxetina (CYP2D6)

• Antihistamínicos H2 (cimetidina >> ranitidina >

famotidina): CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 y CYP3A4

• OTROS:

–Isoniazida-disulfiram (CYP2E1). Además INH (CYP3A4 y

CYP2C19)

–Ciclosporina >> tacrolimus (CYP3A4 extra-hepática y GP-P)

–Zumo de pomelo o toronja (CYP3A4 INTESTINAL O Gp-P)

Cp

tiempo

Concentración mínima efectiva

Margen Terapéutico

C ss máxima

C ss mínima

Concentración mínima tóxica

NORMAL

CON INDUCTORES ENZIMÁTICOS SE GENERAN PROBLEMAS DE EFECTIVIDAD

Inductores Enzimáticos por Excelencia

•Anticonvulsivantes clásicos (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, primidona)

menos ácido valproico)

•Rifamicinas (Rifampicina >> rifabutina)

•ITRNN: Efavirenz (CYP3A4) y Nevirapina (CYP3A4 y CYP2B6) y Etravirina

•Hierba de San Juan - Hipérico (CYP3A4) Con IP se presentan Interacciones Bidireccionales

Efecto de inducción e inhibición sobre la Glicoproteína P

CYP3A

CYP2C

?

Life Sciences 2006;78:2131–45

Gp- P Medicamento

Paso 4: Cambios en la biodisponibilidad del producto…

VELOCIDAD DE DESINTEGRACIÓN (FORMULACIÓN), DISOLUCIÓN (FÁRMACO) Y VACIAMIENTO GÁSTRICO

pH DEPENDIENTES

EFECTO DE MEDICAMENTOS QUE MODIFICAN EL pH: Antiulcerosos, antiácidos, inhibidores de la secreción, protectores, Alimentos

Medicamento Acido

Medicamento Básico

Se favorecen con pH ácidos (Delavirdina, Indinavir, Lamivudina)

Se favorecen con pH básicos (Fosamprenavir, Atazanavir , Saquinavir)

RECEPTORES - ACCIÓN

EFECTO FARMACOLÓGICO

comprimidos de liberación modificada y/o

con recubierto entérico (o grajeas)

COMPRIMIDOS (TABLETAS) NÚCLEOS

GRANULADOS FRAGMENTOS

CÁPSULAS

POLVO

CÁPSULAS BLANDAS

POLVO DISPERSO

PRINCIPIO ACTIVO EN SOLUCIÓN

DESINTEGRACIÓN PRIMARIA

DESINTEGRACIÓN SECUNDARIA

RUPTURA DE LA ENVOLTURA

HUMECTACIÓN, DISPERSIÓN

DISOLUCIÓN

DISOLUCIÓN Y FUSIÓN DE LA CUBIERTA

DISOLUCIÓN RECUBRIMIENTO

SUSPENSIONES

JARABES

1

2

3

5

4

6

MUCOSA GASTROINTESTINAL

VENA PORTA HÍGADO CIRCULACIÓN SISTÉMICA

PENETRACIÓN A LA MUCOSA

ABSORCIÓN INYECTABLES ?

?

Probabilidad Severidad

Definida

Probable

Posible

Grave

1

1

2

Moderada

2

2

3

Leve

3

3

4

Paso 5: Determinar la relevancia clínica…

Fuente: P. Amariles et al. Farm Hosp 2007; 31:

No utilizar combinación

Utilizar, ajustar pauta y seguimiento más cercano

Utilizar y seguimiento

Utilizar

2

2

1

Herramienta para Detección y evaluación de la relevancia

Clínica de las interacciones Medicamentosas con los

Antirretrovirales.

Herramientas en IM

DISEÑO DE HERRAMIENTA: Revisión evaluativa de la literatura biomédica desde 1996 hasta octubre 2011 FUENTES DE INFORMACIÓN: Medline(pubmed) Tripdatabase Sietes (Sistema de Información Esencial en Terapéutica y Salud) New England Journal of Medicine www.drug-interactions.com Drug Interaction Facts MicroMedex (Drug-REAX) computer program

TERMINOS MESH: drug interactions, antiretroviral agents (or drugs), drug food interactions, drug nutrient interactions, drug laboratory test interference, drug in special situations (age, diseases), drug herbal plant interactions, computerized drug interactions, decision clinical computer based, and clinical relevance, clinically relevant or significantly relevant.

Tipo de interacción Nivel de la interacción Total % Total %

acumu

1 % 2 % 3 % 4 %

Medicamento/Medicamento

361 5,85% 3696 59,86% 1739 28,17% 128 2,07% 5924 95,95% 95,95%

Medicamento/Problema de salud 0 0,00% 18 0,29% 26 0,42% 0 0,00% 44 0,71% 96,66%

Medicamento/Alimento 0 0,00% 0 0,00% 19 0,31% 14 0,23% 33 0,53% 97,20%

Medicamento/prueba laboratorio 0 0,00% 0 0,00% 49 0,79% 3 0,05% 52 0,84% 98,04%

Medicamento/Nutriente 0 0,00% 0 0,00% 27 0,44% 0 0,00% 27 0,44% 98,48%

Medicamento/ Fitoterapéutico 25 0,40% 0 0,00% 0 0,00% 2 0,03% 27 0,44% 98,91%

Situ

acio

nes

esp

ecia

les

Medicamento/Insuficiencia hepática

0 0,00% 13 0,21% 9 0,15% 0 0,00% 22 0,36% 99,27%

Medicamento/Insuficiencia renal

0 0,00% 32 0,52% 0 0,00% 0 0,00% 32 0,52% 99,79%

Medicamento/ Embarazo

0 0,00% 13 0,21% 0 0,00% 0 0,00% 13 0,21% 100,00%

Total por nivel 386 6,25% 3772 61,09% 1869 30,27% 147 2,38% 6174 100,00%

Resultados

Interacciones clínicamente relevantes Revisión 2010-2011

Nivel ARV Mx Explicación Bibliografía

1 DRV/r Etinilestradiol Disminución del ABC en un 43% del EE, se recomienda método anticonceptivo alterno.

Sekar VJ, Lefebvre E, Guzman SS, Felicione E, De Pauw M, Vangeneugden T, Hoetelmans RM. Pharmacokinetic interaction between ethinyl estradiol, norethindrone and darunavir with low-dose ritonavir in healthy women. Antivir Ther. 2010;13(4):563-9.

1 DRV/r SQV Disminución de la CP del DRV, no se recomienda el uso concomitante.

Sekar VJ, Lefebvre E, Mariën K, De Pauw M, Vangeneugden T, Hoetelmans RM. Pharmacokinetic interaction between darunavir and saquinavir in HIV-negative volunteers. Ther Drug Monit. 2010 Dec;29(6):795-801.

2 DRV/r Rifabutina Rifampicina

Interacción Bidireccional, incremento de las Cp de las Rifamicinas y disminución de las Cp del DRV/r

Sekar V, Lavreys L, Van de Casteele T, Berckmans C, Spinosa-Guzman S, Vangeneugden T, De Pauw M, Hoetelmans R. Pharmacokinetics of darunavir/ritonavir and rifabutin coadministered in HIV-negative healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Oct;54(10):4440-5.

2 LPV/r RTV

Oxicodona Aparición de efectos tóxicos de la oxicodona (depresión respiratoria profunda)

Nieminen TH, Hagelberg NM, Saari TI, Neuvonen M, Neuvonen PJ, Laine K, Olkkola KT. Oxycodone concentrations are greatly increased by the concomitant use of ritonavir or lopinavir/ritonavir. Eur J Clin Pharmacol. 2010 Oct;66(10):977-85.

Interacciones Relevantes de las Últimas revisiones (2011)

Nivel ARV Mx Explicación Bibliografía

2 ATV/r Quetiapina Aumento de los eventos adversos de la quetiapina (cardiovascular, sedación y consufusión mental).

Pollack TM, McCoy C, Stead W. Clinically significant adverse events from a drug interaction between quetiapine and atazanavir-ritonavir in two patients. Pharmacotherapy. 2010 Nov;29(11):1386-91.

2 ATV/r Posaconazol Aumento Concentraciones plasmáticas del ATV/r, generando problemas de seguridad.

Krishna G, Moton A, Ma L, Martinho M, Seiberling M, McLeod J. Effects of oral posaconazole on the pharmacokinetics of atazanavir alone and with ritonavir or with efavirenz in healthy adult volunteers. J Acquir Immune Defic Syndr. 2011 Aug 1;51(4):437-44.

1 RTV Anfetaminas Se prolonga el efecto estimulante de las anfetaminas.

Gruber VA, McCance-Katz EF. Methadone, buprenorphine, and street drug interactions with antiretroviral medications. Curr HIV/AIDS Rep. 2010 Aug;7(3):152-60.

2 Rilpivirina Rifampicina Disminuye la Cp de rilpivirina en presencia de rifampicina. No se recomienda su uso con rilpivirina

Dickinson L, Khoo S, Back D. Pharmacokinetics and drug-drug interactions of antiretrovirals: an update. Antiviral Res. 2010 Jan;85(1):176-89.

Interacciones Relevantes de las Últimas revisiones (2011)

Nivel ARV Mx Explicación Bibliografía

2 MVC Ketoconazol Problemas de seguridad de MVC: vértigo, aumento de la PA y gastrointestinales.

Abel S, Russell D, Taylor-Worth RJ, Ridgway CE, Muirhead GJ. Effects of CYP3A4 inhibitors on the pharmacokinetics of maraviroc in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2011 Apr;65 Suppl 1:27-37.

2 MVC Fenitoina Fenobarbital Carbamazepina

Disminuyen las CP del MVC, Aumentar a 600 mg 2 veces al día o emplear alternativas anticonvulsivantes

Panel on Antiretroviral Guidelines for Adult and Adolescents. guidelinesfortheuseofantiretroviralagentsinHIV-infected adults andadolescents.DepartmentofHealthandHuman Services. January 3,2011;1–174

2 TDF Diclofenaco Disminución de la excreción de TDF aumentando la toxicidad mitocondrial.

Morelle J, Labriola L, Lambert M, Cosyns JP, Jouret F, Jadoul M. Tenofovir-related acute kidney injury and proximal tubule dysfunction precipitated by diclofenac: a case of drug-drug interaction. Clin Nephrol. 2010 May;71(5):567-70.

2 TDF/FTC Nifedipino El Nifedipino inhibe el metabolismo del TDF/FTC, aumentando su toxicidad mitocondrial.

Moling O, Rimenti G, Pristerà R, Vedovelli C, Pagani L, Spoladore G, Mian P. Fatal lactic acidosis precipitated by nifedipine in a patient treated with disulfiram and antiretrovirals. Drug Metab

Lett. 2011 Aug;3(3):176-80.

Interacciones Relevantes de las Últimas revisiones (2011)

Nivel ARV Mx Explicación Bibliografía

2 ETV SQV, IDV ETV con IPs no reforzados como IDV, SQV produce una disminución notable de los valores plasmáticos de los IP

Pérez VE, Sánchez-Parra C, Villar SS. [Etravirine drug interactions]. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010 Dec;27 Suppl 2:27-31.

2 ETV Rifampicina

Reducción de las Cp de la ETV.

2 ETV Claritromicina

eritromicina Interacción Bidireccional. Aumento CP ETV y Disminución de CP macrólidos

Berivimat Elvitegravir

Raltegravir Vicriviroc

Interacciones nivel 3 y 4, debido

a la ausencia de evidencia

Herramientas en IM

• Universidad de California. http://hivinsite.ucsf.edu/

• Universidad de Liverpool. http://www.hiv-druginteractions.org/

• Universidad de Antioquia. http://www.humax.com.co/softwareIM

Muchas Gracias.

newargiraldo@humax.com.co