leucémies aiguës myéloblastiques à core binding factor · 2019-10-14 · leucémies aiguës...

Leucémies Aiguës Myéloblastiques

à Core Binding Factor

Nicolas Boissel Hôpital Saint-Louis

DES 17/01/2014

LAM à CBF

• CBFs : Famille de régulateurs de la transcription hétérodimériques

− CBFa = RUNX1 ---------- ETO t(8;21)(q22;q22)

− CBFb ---------------------- MYH11 inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22)

• Fréquence : t(8;21) 8-12 % (LAM-M2)

inv(16) 4-8 % (LAM-M4Eo)

• Classification OMS :

LAM avec translocations chromosomiques récurrentes LAM avec t(8;21)(q22 ;q22), AML1(CBFa)-ETO

LAM avec t(15;17)(q22 ;q11-12), PML/RARa et variantes

LAM avec inv(16)(p13q22) ou t(16;16)(p13 ;q22), CBFb/MYH11

LAM avec anomalies 11q23 (MLL)

• Rôle pivot dans l’hématopoïèse : souris KO aml1 -/- non viables

• Fonction: régulation de la croissance

et de la différenciation des granulocytes

• Contrôle l’expression de nombreux gènes :

IL3, récepteur M-CSF, myéloperoxydase (MPO)…

chaînes a,b, et du TCR (T Cell Receptor)

inhibiteur de kinase cycline-dépendante p21WAF1

MPO IL3 GM-CSF M-CSF R TCRb

CBFa

CBFb

LEF-1

CEBPa

ALY

CREB

P300 / CBP

P-CAF

RHD

Ac

Ac

Ac

Acetylation

PU.1 c-MYB

+

Fonctions de RUNX1

DIAGNOSTIC

<2 ans Enfants <60 ans >60 ans

t(8;21) 0% 14% 8% 2%

inv(16) 5% 6% 5% 3%

t(15;17) 0% 8% 6% 3%

41% 9% 5,3% t(9;11) 18% 6% 2%

autres 11q23 23% 3% 3% 0,8%

Normal 10% 20% 40% 40%

Complexe - < 10% 15% 30%

Adultes

Anomalies chromosomiques et Age

t(8;21) inv(16)

n=144 n=168

Age 37 40

Sexe (% mâle) 54 50

Ethnie (%) .01

Blanc 69 82

Afro-américain 19 8

Autre 12 10

Localisation extra-médullaire (%) 22 41 <.001

SNC 2 1

foie 8 13

rate 4 16

adénopathies 7 22 <.001

peau 6 11

gencive 4 15 <.001

Leucocytes (G/L) 10,5 37,3 <.001

Hb (g/dL) 8,6 9,2

Plaquette (G/L) 40 42

% blastes médullaires 54 60 .005

FAB

M1 6

M2 91 12

M4 3 20

M4eo 68

Marcucci, JCO 2005

Présentation clinico-biologique

Chlorome / Sarcome granulocytaire

t(8;21) : 10%

inv(16) : 5%

LAM / AML : M2

t(8;21)(q22;q22)

LAM-M2

t(8;21)(q22;q22)

DR+, CD34+, CD33+, CD19+, CD56+.

Enfant de 5 ans, pâleur, ecchymoses

Myélogramme : 18% de blastes

DR-, CD33+, CD117+, CD19+, MPO+.

t(8;21)(q22;q22)

LAM - M4 Eo

inv(16)(p13;q22)

inv(16)(p13.1q22)

42%

t(8;21)(q22;q22)

69%

-Y (53%)

other

(18%)

9q- (17%)

+8 (5%)

sole (31%) -X (41%)

sole (58%)

+22 (22%)

+8 (12%) +21 (5%)

other (19%)

Anomalies cytogénétiques additionnelles

AML1-ETO

CBFB-MYH11

Biologie moléculaire

FACTEURS

PRONOSTIQUES

« CLASSIQUES »

Byrd, J. C. et al. Blood 2002

CALGB 8461

Grimwade, D. et al. Blood 1998

MRC AML10

Intergroupe

Français

Intergroupe

Allemand

CALGB

(US)

SWOG/ECOG

/MDA (US)

MRC

(UK)

t(8;21)

Patients (N) 161 191 144 174 122

Rémission (%) 96% 87% 89% 89% -

DFS (3/5 ans) 52% / 52% 60% / - - - /45% -

Survie (3/5 ans) 60% / 56% 65% / - - / 46% - / 45% - / 69%

inv(16)/t(16/16)

Patients (N) 110 201 168 196 57

Rémission (%) 93% 89% 87% 85% -

DFS (3/5 ans) 48% / 48% 58% / - - - /44% -

Survie (3/5 ans) 58% / 56% 74% / - - / 54% - / 50% - / 61%

Nguyen, Blood, 2002

Delaunay, Blood 2003

Marcucci, JCO, 2005

Appelbaum, BJH 2006

Grimwade, Blood 1998

Long Term Outcome in CBF AML

Schlenk et al.,

J Clin Oncol. 2004;22:3741-50.

All pts ≤60 yrs

Appelbaum et al., Br J Haematol. 2006;135:165-73.

Ove

rall

Su

rviv

al

Marcucci et al., J Clin Oncol. 2005;23:5705-17.

inv(16)

t(8;21)

t(8;21)

Pronostic des CBF : leucocytose

Disease free survival from CR WBC30

C

um

ula

tive p

erc

en

tage

0 1 2 3

0

25

50

75

100 .

|

.

|

years At risk:

0 124 91 77 75

1 30 15 11 11

Logrank P=.007

0 124 50

1 30 19

N O

Disease free survival from CR WBC30

C

um

ula

tive p

erc

en

tage

0 1 2 3

0

25

50

75

100 .

|

|

.

|

| | | |

years

At risk:

0 46 31 28 25

1 56 36 21 19

Logrank P=.14

0 46 20

1 56 33

N O

inv(16)

Nguyen, Blood 2002 Delaunay, Blood 2002

inv(16)

Pronostic des CBF : âge

Disease free survival from CR AGE35

C

um

ula

tive p

erc

en

tage

0 1 2 3

0

25

50

75

100 .

|

.

|

years At risk:

0 92 65 53 52

1 62 41 35 34

Logrank P=.76

0 92 40

1 62 29

N O

Disease free survival from CR AGE35

C

um

ula

tive p

erc

en

tage

0 1 2 3

0

25

50

75

100 .

| | |

| |

.

| |

years At risk:

0 49 41 30 29

1 53 26 19 15

Logrank P<.001

0 49 16

1 53 37

N O

t(8;21)

Nguyen, Blood 2002 Delaunay, Blood 2002

CBF de novo vs. induite

Borthakur, Cancer 2009

Peu d’observations… conflictuelles

Schlenk, J Clin Oncol 2004


X,Y dans les t(8;21)

Schlenk, J Clin Oncol 2004 Marcucci, J Clin Oncol 2005


+22 dans les inv(16)

ARACYTINE

A FORTE DOSE

High-Dose Cytarabine (HiDAC) consolidation

• Induction 7+3 (optional second

induction 5+2)

• Postremission treatment (4

courses of cytarabine):

• 3 g/m² (bid): d1,3,5

or

• 400 mg/m²: d1-5

or

• 100 mg/m²: d1-5

• Maintenance therapy (monthly x4)

Bloomfield, Cancer Res. 1998

Cumulative cytarabine dose during consolidation

3 g/m² - group: 72 g/m²

400 mg/m² - group: 8 g/m²

100 mg/m² - group: 2 g/m²

Negative Positive Overall Survival Disease-Free Survival

Miyawaki, Blood 2011

HiDAC: 3 courses (cytarabine 2 g/m2, bid; D1-5)

Multiagent CT: 4 courses of polychemotherapy (including cytarabine 200 mg/m2 CI, D1-5)

n=108

n=108

n=110

n=110

HiDAC vs Multiagent

consolidation

Fortes doses de cytarabine

Sujets âgés

Prébet, JCO 2009

Intermediate dose: 58%

High dose: 47%

P=0.19

Overall Survival at 5 yrs

Intermediate dose: 64%

High dose: 67%

P=0.94

88 patients with CBF AML in this study; age≤ 60 yrs

Cytarabine intermediate dose (n=43)

Cytarabine high dose (n=45)

Cytarabine 1 g/m² (bid) d1-7

Idarubicin 12 mg/m² d5,6,7

Course I

Cytarabine 2 g/m² (bid) d1,2,4,6

Amsacrine 120 mg/m² d3,5,7

Course II

Mitoxantrone 10 mg/m² d1-5

Etoposide 100 mg/m² d1-5

Course III

Cytarabine 200 mg/m² d1-7

Idarubicin 12 mg/m² d5,6,7

Course I

Cytarabine 1g/m² (bid) d1-6

Amsacrine 120 mg/m² d3,5,7

Course II

Mitoxantrone 10 mg/m² d1-5

Etoposide 100 mg/m² d1-5

Course III

Event-Free Survival at 5 yrs

Löwenberg, N Engl J Med 2011

Similar results in the EORTC-GIMEMA AML-12 trial: Willemze, J Clin Oncol 2013

Cumulative

cytarabine

dose

13.4 g/m²

26 g/m²

Best cytarabine dose ?

DNR 60 mg/m2

AraC 200 mg/m2 CI

DNR 35 mg/m2

AraC 1 g/m2

BM blasts

> 5 %

DNR 60 mg/m2

AraC 500 mg/m2 CI

DNR 35 mg/m2

AraC 1 g/m2

D16

D8

Conditional

Systematic

French CBF-2006 study

Double induction (TSI)

Double induction (TSI) French CBF-2006 study

Jourdan et al., Blood. 2013;121:2213-23.

PLACE DE

L’ALLOGREFFE

EN RC1

Suciu et al., Blood 2003

Schlenk, J Clin Oncol 2004

CBF

t(8;21) inv(16)

Allogreffe en RC1

t(8;21)

C

um

ula

tive p

erc

en

tage

0 1 2 3

0

25

50

75

100 .

|

.

|

years At risk:

CHEMO 114 76 64 63

ALLO 37 28 22 22

Logrank P=.55

CHEMO 114 52

ALLO 37 15

N O

DFS

ALLO

CHEMO

Nguyen, Blood 2002

C

um

ula

tive p

erc

en

tage

0 1 2 3

0

25

50

75

100 .

| | | |

.

|

| |

ans At risk:

CHEMO 72 51 36 34

ALLO 16 10 9 7

Logrank P=.91

CHEMO 72 35

ALLO 16 7

N O

DFS

ALLO

CHEMO

Allogreffe en RC1

inv(16)

Delaunay, Blood 2002

Allogreffe en RC1

Cornelissen, Blood 2002

Méta-analyse donor vs no donor

RECHUTE

Survie après rechute (1)

Survie après rechute (3)

Cytogenetics: t(8;21) vs inv(16)

HR 2.25, P=.004

Age (≥50 vs ≤49 yrs)

HR 2.33, P=.001

Time from CR1 to relapse (per 30 d)

HR 0.94, P=.003

WBC at relapse: >5G/l vs ≤5G/l

HR 1.66, P=.078

Multivariable Analysis

Kurosawa, Haematologica 2013

DEUXIÈME

ÉVÈNEMENT

Mutations de KIT dans les CBF • Expression de KIT

– 2/3 de LAM de novo

– FAB M0, M1 (70%), M5 (20%)

– t(8;21), inv(16), t(15;17) : 88%

Bene, Blood, 1998

Schwartz, Leuk Lymphoma, 1999

Mutations de Classe II

AML1/ETO, PML/RARa, C/EBPa

Blocage de la différenciation

Mutations de Classe I

BCR/ABL, FLT3m/ITD, KITm

Signal de prolifération/survie

Thérapeutique :

- ATRA

Thérapeutique:

- inhibiteurs de TK LAM

Modèle « two-hit » de la leucémogénèse

Gilliland, Br J Haematol 2002

Mutations de classe I

FLT3

C-Kit

N-Ras

K-Ras

H-Ras

D816 Exon 8 ITD D835 N-RAS K-RAS

Care, BJH, 2003 11% (5/47) 2% (1/47) 4% (2/47) 2% (1/47)

Boissel, ASH, 2004 6% (3/48) 6% (3/48) 7% (4/54) 4% (2/48) 2% (1/48)

Nanri, ASH 2004 19% (7/37) 8% (3/37) 8% (3/37) 0% (0/37) 3% (1/37)

11% (15/132) 5% (7/132) 4% (6/140) 5% (5/101) 2% (2/85) 2% (2/85)

17(-47)% 9% 4%

KIT FLT3 RAS

t(8;21)

D816 Exon 8 ITD D835 N-RAS K-RAS

Care, BJH, 2003 8% (5/63) 24% (15/63) 3% (2/63) 5% (3/63)

26% (15/58) 9% (5/58)

Boissel, ASH, 2004 4% (2/46) 17% (8/46) 6% (3/47) 32% (15/47) 6% (3/47)

Beghini, Haem., 2004

6% (7/109) 21% (23/109) 2% (2/110) 5% (6/110) 29% (30/105) 8% (7/105)

7% 37% 27(-45)%

KIT FLT3 RAS

inv(16)

45% (9/20)

Beghini, Haem., 2004 47% (15/32)

2% (1/56)

0% (0/47)

Valk, Haem., 2004

0

,2

,4

,6

,8

1

0 2 4 6 8 10

Impact des mutations de FLT3

EF

S

p<.0001 0

,2

,4

,6

,8

1

0 2 4 6 8 10

OS

p=.0002

FLT3m FLT3m

CBF CBF

Boissel, Leukemia 2006

0

,2

,4

,6

,8

1

0 2 4 6 8 10

P=.57

0

,2

,4

,6

,8

1

0 2 4 6 8 10

0

,2

,4

,6

,8

1

0 2 4 6 8 10

p=.02

p=.75

Impact des mutations de KIT O

S

OS

O

S

CBF

Inv(16)

t(8;21)

KITm

KITm

KITm

AML with t(8;21) AML with inv(16)

Schnittger et al., 2006, n=64

Cairoli et al., 2006, n=42

Paschka et al., 2006, n=49

Shimada et al., 2006*, n=46

Boissel et al., 2006, n=56

Park et al. 2011, n=78

Kim et al., 2013, n=82

Allen et al. 2013, n=199

Care et al., 2003, n=63


Cairoli et al., ASH 2007, abstr.

#3488, n=50

Park et al., 2011, n=38


*Pediatric patients.

Defavorable impact

of KIT gene mutations

CBF-2006 Impact des mutations de RTK

SHR= 1.89 [95% CI, 1.11-3.22]

for RTK-mutated AML patients

P=0.019

KIT mutations RTK mutations

CBF-AML Value of RTK mutations

SHR= 1.89 [95% CI, 1.11-3.22]

for RTK-mutated AML patients

P=0.019

Impact of KITm Level

Allen, Leukemia 2013

Mutant level ≥25%

Impact sur les classifications National Comprehensive Cancer Network

National Comprehensive Cancer Network Guidelines

Natl Compr Canc Netw. 2012;10:984-1021.

MALADIE RÉSIDUELLE

INITIALE

Maladie résiduelle par RQ-PCR dans les CBF

Schnittger, Blood 2003

Su

rviv

al

Even

t F

ree S

urv

ival

CBF CBF

Leroy, Leukemia 2005

Maladie résiduelle dans les CBF Expérience française

-

MRD <3log

MRD > 3log

DFS 3ans

p=.005

Po

urc

en

tag

e c

um

84,5%

25,4%

Guièze, Leukemia 2010

AraC 3 g/m2

Day 1,3,5

AraC 3 g/m2

Day 1,3,5

AraC 3 g/m2

Day 1,3,5

MRD1 MRD2 MRD3

Standard

allo-SCT or dasatinib

Phase 2 trial *

RIC

allo-SCT or dasatinib

Phase 2 trial *

if MRD2

Log-reduction <3

Log reduction

(3-log cutoff)

Post-remission courses

*: Boissel et al. ASH 2011 abstr. 2608

Baseline fusion transcript ratio

Early MRD reduction, by CBF subtype

MRD2 log-reduction

Early MRD reduction, by treatment arm

• Systematic reinforced induction is associated with a more rapid reduction in MRD levels

• Redundancy of cytarabine-based courses?

Early MRD reduction, by treatment arm

Impact of 3-log MRD2 reduction

CIR Overall survival

Multivariate analysis CIR censored at alloSCT

MALADIE RÉSIDUELLE

SUIVI (t(8;21))

Persistent MRD positivity Mantel-Byar analysis

Overall survival CI of relapse

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

CIR

(%

)

3 61 64 65 61 51 45 35 23 16 10CMR91 25 7 2 2 2 2 2 2 1 1MRD+

Number at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60Time(months)

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

Overa

ll su

rviv

al (%

)

3 60 69 70 69 58 51 39 25 16 7CMR91 26 13 9 6 6 6 5 4 2 0MRD+

Number at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60Time(months)

CI of CMR (N=77) Prognostic impact of time to CMR

Patients with CMR (N=77) Impact of molecular relapse

Persistent CMR

Molecular relapse (1TP)

Not confirmed, N=10

Confirmed, N=13

PERSPECTIVES (1)

GEMTUZUMAB

OZOGAMYCIN

Gemtuzumab ozogamycin

Burnett, JCO, 2011

Impact du GO à la rechute

Univariate Multivariate

Variable p HR 95%CI p

CR1 duration≥1year .01 .31 .13-.74 .008

GO .01 .26 .08-.82 .02

Age .07 1.02 .98-1.05 .33

CBF A vs B .65 - - -

PERSPECTIVES (2)

DASATINIB

CBF-2006 N=198

N=196

Induction failure N=2

N=176

No MRD2 evaluation N=20

MRD2 reduction > 3 log N=124

N=54

N=52

Early relapse during consolidation

N=2

ASCT N=9

No maintenance N=25 (Dasa-)

Dasatinib N=18 (Dasa+)

Phase II - DasaCBF

2 critères d’inclusion

- MRD2 < 3 log (N=18)

- Rechute moléculaire (N=8)

Dose de dasatinib : 140 mg/j

DasaCBF / Résultats

5/6 mutations de KIT disparaissent à la rechute

PERSPECTIVES (3)

MUTATIONS GENIQUES

CONCLUSION

• Pathologie hétérogène chimiosensible +++

• Facteurs pronostiques :

− Mutations : KIT, FLT3

− Réponse moléculaire +++

• Traitement en 1ère ligne:

− Induction standard, consolidation HiDAC

• Rechutes chimiosensibles +++

− Greffe allogénique

• Avenir :

− GO, ITK

− Nouvelles cibles

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