Ewald BoschitschAmbulatorium Klimax, Wien

Management der Osteoporose: die Rolle der GynäkologInnen

k l i m a x

k l i m a x

Svedbom A et al.; EU Review Panel of IOF. Osteoporosis in the European Union: a compendiumof country-specific reports. Arch Osteoporos. 2013;8:137.

4.9%

1.4%

3.8%

k l i m a x

PrimärpräventionRisikofaktoren vor Wirksamwerden ausschalten, d.h. die Entstehung der Osteoporose verhindern

Sekundärpräventiondurch möglichst frühe Diagnostik und Therapie derOsteoporose (oder Osteopenie) Frakturen verhindern

TertiärpräventionKrankheitsfolgen begrenzen, d.h. bei bestehender/en Fraktur/en das Auftreten weiterer Frakturen verhindern

Prävention

k l i m a x

k l i m a x

• Klinische Risikofaktoren • Klinische Untersuchung• Knochenmineraldichte und • Röntgen (Genant)

Muskelmasse* mittels DXA• Labor-Untersuchungen

Therapeutische Entscheidungen dürfen nie aufgrundvon Densitometrien allein getroffen werden !

k l i m a x* “body composition” Messung

k l i m a x

Distal forearm fractures Hip fractures Total

Age (yrs) < 65 ≥ 65 < 65 ≥ 65 < 65 ≥ 65

Patients, n (%) 1,757 (100) 761 (100) 293 (100) 259 (100) 2,050 (100) 1,020 (100)

normal BMD (%) 610 (34.72) 146 (19.19) 65 (22.18) 25 (9.65) 675 (32.93) 171 (16.76)

Osteopenia (%) 629 (35.80) 250 (32.85) 92 (31.40) 59 (22.78) 721 (35.17) 309 (30.29)

Osteoporosis (%) 518 (29.48) 365 (47.96) 136 (46.42) 175 (67.57) 654 (31.90) 540 (52.94)

BMD- and age-profile of younger (< 65 years of age) and older (≥ 65 years of age) patients with fractures

E. Boschitsch. Bone Data Analysis of 100,000 Middle-Aged Women Menopausekongress Wien Dez. 2015

Backgroundwithout clinical risk factors for fractures (CRF): BMD measurement at age 65; with CRF: BMD independent of age;CRF very common, reimbursement very restrictive

BMD-related prevalence of fractures of the distal forearm and the hip per age-groups

k l i m a x

normal osteopenic osteoporotic Boschitsch E, COGI Oct. 2013, Vienna

Bone Mineral Density Thresholds for Pharmacological Intervention to Prevent Fractures

k l i m a xSiris Ethel S. Arch Intern Med. 2004;164:1108-1112 (National Osteoporosis Risk Assessment, NORA)

149,524 postmenopausal women aged 50 to 104 years (mean age 64.5 years)

2,259 new fxs (393 hip fxs); only 6.4% baseline T-scores of ≤-2.5

k l i m a x

Messages

• A substantial proportion of fragility fractures occurs in patients with osteopenia or normal BMD

• Many of them are middle-aged women, 40 – 65 yrsSiris Ethel S. Arch Intern Med. 2004;164:1108-1112 (National Osteoporosis Risk Assessment, NORA)

• High impact of CRFs in peri- and early postmeno-pausal women (<65a)

• These women are rather seen by gynecologists than other specialists

• Gynecologists have a crucial gatekeeper-role!

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k l i m a x

k l i m a x

1. Age (between 40-90 years) or Date of birth

2. Sex

3. Weight (kg)

4. Height (cm)

5. Previous fracture

6. Parent fractured hip

7. Current smoking

8. Glucocorticoids

9. Rheumatoid arthritis

Age Date of birth

Y: M: D:

Male Female

No Yes

No Yes

No Yes

No Yes

No Yes

Questionnaire: No Yes

No Yes

Clear Calculate

Country: Austria Name / ID: About the risk factors i

66

61.5

162

N.N.

GE-Lunar

10. Secondary osteoporosis

11. Alcohol 3 more units per day

12. Femoral neck BMD (g/cm2)

Clear

0.653

with BMD

Major osteoporotic

Hip fracture

15

6.0

BMI 23.4The ten year probability of fracture (%)

T-score: -2.8

http://www.sheffield.ac.uk/FRAX/

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POSITION PAPER Osteoporos Int (2014) 25:1439–1443

The clinical diagnosis of osteoporosis: a position statement from the National Bone Health Alliance Working GroupSiris ES, Adler R, Bilezikian J, Bolognese M, Dawson-Hughes B, Favus MJ, Harris ST, Jan de BeurSM, Khosla S, Lane NE, Lindsay R, Nana AD, Orwoll ES, Saag K, Silverman S, Watts NB.

Initiate pharmacologic treatment:

In those with hip or vertebral (clinical or asymptomatic) fractures In those with T-scores ≤−2.5 at the femoral neck, total hip, or

lumbar spine by DXA In postmenopausal women and men age 50 and older with low

bone mass (T-score between −1.0 and −2.5, osteopenia) at the femoral neck, total hip, or lumbar spine by DXA and a 10-year hip fracture probability ≥3 % or a 10-year major osteoporosis-related fracture probability ≥20%

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Secondary causes of osteoporosiscommon in gynecological practice

• Late menarche • Hyperthyroidism

• Premature menopause • Diabetes

• Anorexia nervosa • Aromatase inhibitors

• Malabsorption • Cytostatic drugs

• Hypovitaminosis D • Glucocorticoids

• Hyperparathyreoidism • SSRIs

• Hypogonadism • PPIs

• Hyperprolactinemia • Anticoagulants

k l i m a x

k l i m a x

Bone Mineral Density (BMD)

Bone Marker

Mainly used for screening

Gold standard for diagnosis3

Meaningful results only available after1-2 years4,5

Good evidencefor risk assessment1

Best used togetherwith BMD2

Not recommended1

Ideal applicationfor bone markers; meaningful results after 3 months1

Diagnosis MonitoringScreening and

Risk Assessment

1. Delmas PD, et al. Osteoporos Int. 2000;6:S2-S17 2. Kanis JA. Lancet. 2002;359:1929-1936 3. US Department of Health and Human Services. Bone Health and Osteoporosis; 20044. Christgau S, et al (2000) Bone Vol.26, No.55. Roux C, et al. (2005) Joint Bone Spine 72:26–31

Bone Marker Positioning

• Systemische pharmakologische Interventionen

Therapie von Funktionsstörungen und Erkrankungen durch sekundärer Ursachen (Diabetes, Hyperthyreose, rheumatoide Arthritis etc.)

Menopausale Hormontherapie (MHT)

• Knochenspezifische pharmakologische Interventionen

Resorptionshemmer (Bisphosphonate, Denosumab)

anabole Substanzen (Teriparatid)

• Basistherapie mit Ca/VitD

Therapie der Osteoporose in der Praxis

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Konsensus Statement

Osteoporose – Prävention und Therapie

Die tägliche Einnahme von mindestens 800 IEVitamin D3 und 1200 mg Kalzium ist bei Hinweisenauf ein hohes Frakturrisiko sowie als Basistherapiebei klinisch manifester Osteoporose angezeigt.

Die kombinierte Vitamin D/Kalzium-Supplementati-on allein genügt allerdings nicht, um eine Osteo-porose zu behandeln, stellt aber eine unverzichtbareErgänzung jeglicher medikamentösen Therapie dar.

Peterlik M. Konsensusreport 2011 Kalzium & Vitamin D

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Menopausale Hormon-Therapie (MHT)

Global Consensus

Die MHT ist eine wirksame Maßnahmezur Prävention von Frakturen beigefährdeten Frauen vor dem 60.Lebensjahr oder innerhalb von zehnJahren nach der Menopause

International Menopause Society, American Society for ReproductiveMedicine, Asia Pacific Menopause Federation, Endocrine Society,European Menopause and Andropause Society, InternationalOsteoporosis Foundation, North American Menopause Society undandere Gesellschaften

de Villiers TJ, Gass ML, Haines CJ, et al. (2013) Global ConsensusStatement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 16:203-4

http://www.imsociety.org

k l i m a x

Kanis JA et al. Scientific Advisory Board of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) and the Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation (IOF). Osteoporos Int. 2013;24:23

Europäische Leitlinie zu Diagnose und Management der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen

Beobachtungs- und randomisiert Placebo-kon-

trollierte Studien zeigen: Östrogene reduzierendas Risiko vertebraler und nicht-vertebralerFrakturen (inkl. Hüftfrakturen) um etwa 30 %!

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Hüftfrakturen bei postmenopausalen Frauen nach Absetzen der MHT in den USA

Karim R et al. Menopause. 2011 Nov;18(11):1172-7

n=80,955

nach Absetzen der MHT Anstieg des Risikos für Hüftfrakturen um 55%

trotz Anstieg der Bisphosphonat-Verschreibungen von 8% auf 23%

MHTHüftfrakturen

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Menopausale Hormon Therapie (MHT) 1

• Östrogene

• Progestogene 2

Progesteron (P4)Gestagene

• Testosteron1 International Menopause Society, American Society for Reproductive Medicine, Asia Pacific Menopause Federation, Endocrine Society, European Menopause and Andropause Society, International Osteoporosis Foundation, North American Menopause Society und andere Gesellschaften

de Villiers TJ, Gass ML, Haines CJ, et al. (2013) Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 16:203-4

2 Menopause glossary of NAMS http://www.menopause.org/ accessed 20.09.2014k l i m a x

k l i m a x

Adju

ste

d O

dds R

atio

(95%

CI)

(1.5 – 10.0)

1 0,9

4,2

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

nonusers transdermal oral

(0.4 – 2.1)

Canonico M Circulation 2007;115:840-845

MHT und venöse ThromboembolienEinfluß des Östrogen-Administrationsweges

ESTHER Study

ESTHER Estrogen and Thromboembolism Risk

Fournier et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 107: 103-111

E2 allein E2+DG E2+synth.P

0.0

0.4

0.8

1.2

1.4

1.8

1.29 1.00 1.16 1.69

(1.02-1.65)

(0.83-1.22)

(0.94-1.43)

(1.50-1.91)

E2: Östradiol; mikr.P4: mikronisiertes Progesteron; DG: Dydrogesteron; synth.P: synthet. Gestagene (Nomegestrolazetat, Promegeston, Chlormadinonazetat, Cyproteronazetat, Medrogeston etc.)

RR

, ad

j. (

95

% C

I)

E2+mikr.P4

MammakarzinomRelatives Risiko für invasives Mammakarzinom unter MHT, bezogen auf Art des Progestogens (E3N Studie)

2.354 Fälle bei 80.377 Frauen nach 8,1 Jahren Follow-up, E3N Studie

k l i m a x

Odds ratios for breast cancer among current users ofcombined MHT by type of treatment and duration of use

CECILE Study

Cordina-Duverger E et.al. Risk of Breast Cancer by Type of Menopausal Hormone Therapy PLoS One. 2013 Nov 1;8(11):e78016.

k l i m a x

Einfluss des Administrationswegesauf den Progesteronmetabolismus

Plasmakonzentrationen (ng/ml) von Progesteron und 5 α- u. 5 β-Pregnanolonnach oraler (▪) und vaginaler (•) Administration

Progesteron 5 α-Pregnanolon 5 β-Pregnanolon

▪▪

▪

▪

▪▪

• • • • • •

▪▪

▪

▪▪

▪

• • • • • •

▪

▪

▪

▪▪▪•

•• •

•

•

de Lignieres B et al. Maturitas 1995;21:251-7

k l i m a x

Therapieschematatransdermales E2-Gel (tdE2) Estrogel

orales Progesteron (oP4) Utrogestan

• kontinuierlich kombiniert

• sequentiell kombiniert

k l i m a xk l i m a x

0,75 – 1,5 mg E2 = 1 – 2 Hübe

abends 100 mg P4 = 1 Kapsel

0,75 – 1,5 mg E2 = 1 – 2 Hübe

abends 200 mg P4 = 2 Kapseln14. – 25. ZT

• transdermales Testosteron-Gel Testogel

Hypogonade Männer: Testogel 50 mg – 1mal tgl. 5 g Gel (= 1 Sachet)Frauen: 1 Drittel Sachet jed. 3. Tag (ca. ein Zehntel der männl. Dosis)

Resorptionshemmer (Bisphosphonate, Denosumab)

anabole Substanzen (Teriparatid)

Knochenspezifische

pharmakologische Interventionen

k l i m a x

k l i m a x

• gute Wirksamkeit

• hohe Sicherheit

• gute Verträglichkeit, niedrige Nebenwirkungsrate

• hoher Anwendungskomfort

• hohe Persistenzrate(Adhärenz, Compliance)

Effizienz der Osteoporose-Therapie

Rezeptierte Osteoporose-Medikamente(UK General Practice Research Database)

Lin Li et al. Menopause 2012;19:33-40

Rezeptierte Osteoporose-Medikamente (erstes Prä-parat) in % Frauen proKalenderjahr, n = 66.116,mittleres Alter: 71,4 Jahre

k l i m a x

Persistenz mit Osteoporosemedikamenten bei postmeno-pausalen Frauen (UK General Practice Research Database)

Lin Li et al. Menopause, Vol. 19, No. 1, 2012

k l i m a x

66.116 postmenopausale Frauen, mittleres (SD) Alter 71.4 (11.0) Jahre;orale Bisphosphonate, Raloxifen, Strontiumranelatzwischen Jan. 1995 und März 2008;nach 6 Monaten haben nur noch 44.2% (95% CI, 43.9-44.4) die Therapieangewendet, nach 1, 3, und 5 Jahren 32.2% (95% CI, 32.0- 32.5), 16.0% (95% CI, 15.8-16.2), und 9.3% (95% CI, 9.1-9.5).

44.2%

32.2%

16.0%9.3%

Wie kann man die Persistenz verbessern?

• bessere Wirksamkeit

• bessere Verträglichkeit – weniger Neben-wirkungen/ unerwünschte Ereignisse

• höherer Anwendungskomfort – für Patientinnen und Ärzte

• bessere Organisation – Erinnerungssystem

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Intravenöse Bisphosphonate

(v.a. Zoledronsäure-Infusion 1 x jährl.)

• bessere Wirksamkeit als orale Bisphosphonate

• relativ hohe Nebenwirkungsrate

(bei etwa einem Drittel: Fieber, Cephalea, Myalgien, Arthralgien)

• relativ komplizierte Anwendung

k l i m a x

Persistence with Denosumab in a Menopause and Osteoporosis ClinicE. Boschitsch, N. Trinker. ECTS Congress Rotterdam, April 2015

k l i m a x

Objectivesprimary evaluate the persistence with DMAb in the real-world setting … second. assessment of tolerance, safety and efficacy parameters

Methods 546 postmenopausal women with osteoporosis receiving DMAb treatment between Sept. 2010 to Dec. 2014

by assessing side effects, adverse events and discontinuation of therapy as well as parameters of bone metabolism, e.g. serum levels of carboxy-terminal collagen crosslinks (CTX) and BMD

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E. Boschitsch, N. Trinker. ECTS Congress Rotterdam, April 2015

Persistence with Denosumab

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Persistence with Denosumab in a Menopause and Osteoporosis Clinic

Boschitsch E. Persistence with Denosumab. 26.04.2015, ECTS Rotterdam

92,3%88,6%

82,3%83,8% 81,8%

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Persistence with Denosumab

Boschitsch E. Persistence with Denosumab. 26.04.2015, ECTS Rotterdam

Persistenz mit Osteoporosemedikamenten beipostmenopausalen Frauen

1. Lin Li et al. Menopause, Vol. 19, No. 1, 2012

k l i m a x

UK General Practice Research Database (orale Bisphosphonate, Raloxifen, Strontiumranelat) 144.2%

32.2%

16.0%9.3%

Ambulatorium KLIMAX (Denosumab) 2

546 Patientinnen/en (27 Männer), mittleresAlter: 69 a; 09/2010 – 12/2014

92,3%88,6%

82,3%83,8%

2. Boschitsch E, ECTS Congress Rotterdam, April 2015

81,8%

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Persistenz mit Denosumab

• gute Verträglichkeit: niedrige Nebenwirkungsrate

• hoher Anwendungskomfort:s.c. Injektion 6 Mon., Befundbesprechung

• gute Wirksamkeit, hohe Sicherheit: ca. 1 Monat vor nächster Injekt. Kontrolle (Klinik; Labor: Ca, CTX etc.; BMD)

• Erinnerungssystem (z.B. postalisch)

Erstattungskodex - EKO (Stand: 1.1.2015) http://www.hauptverband.at/

Indikationen für Teriparatid:Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen undbei Männern mit einem hohen Frakturrisiko.Behandlung der mit einer systemischen Langzeit-Glukokortikoid-therapie assoziierten Osteoporose bei Frauen und Männern mithohem Frakturrisiko.

Wann ist eine anabole Osteoporose-Therapie indiziert?

FI FORSTEO (Stand: April 2015)

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Hinterhaupt-Wand-Abstand Rippen-Becken-Abstand

Klinische Untersuchung

Green AD, JAMA. 2004;292:2890-2900

44

Vertebral fractures semi-quantitative grading

Normal

Anterior Middle Mild fracture

MiddleModerate fracture

MiddleSevere fracture

Anterior

Anterior

Posterior

Posterior

Posterior

Genant HK & Jergas M, Osteoporos Int, 1993;14 (suppl 3):S43-55

Grade

0

1

2

3

↓height

20-25%

25-40%

>40%

RR 65%

RR 90%

Neer RM, et al. N Engl J Med 2001;344:1434–41

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Teriparatid reduziert die Inzidenz neuer WK-Frakturen

Teriparatide reduces the risk of any new vertebral fracture by 65%

Teriparatide reducies the risk of moderate or severe fractures by 90%

Forsteo ® Schulungsprogramm, Lilly-Abgabematerial ATFRT00168(1)

Forsteo® Schulungsprogramm

Das Forsteo ® -Schulungsprogramm umfasst:

• Handhabung des Forsteo ® -Fertig-Pen

• Handhabung des Forsteo-Starterkits

• Ernährungsberatung

• Sturzprävention, Tipps für individuelles Bewegungstraining, etc.

Wie & Wo:

• Direkt nach Verordnung Kontakt mit Schulungsteam-Mitglied aufnehmen

• Schulung durch ein kompetentes Team an DGKS & DGKP in ganz Österreich

• Auf Wunsch der Patienten zu Hause, in der Ordination

oder im Ambulatorium

• Das Schulungsteam ist telefonisch für die Patienten

während der gesamten Dauer der Therapie erreichbar

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Boschitsch E. Climacteric 2015;18:675-7

k l i m a x

k l i m a x

1,9

40,5

1,5

6,8

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

E-Arm EP-Arm

%

Hormontherapie

Plazebo

War die WHI-Studie eine Studie zur HRT? War sie ein RCT?

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Durchschnittsalter zu Therapiebeginn 63 a (50 - 79 a)

nur 10% hatten klimakterische Beschwerden

nur 1/3 war normalgewichtig, jedoch alle erhielten 0,625 mg CEE + MPA 2,5 mg/d, Östrogenüberflutung

vorzeitige Entblindung im EP-Arm, hauptsächlichwegen Schmier- und Durchbruchsblutungen

Shapiro S: „... it soon ceased to be either ‘blinded’ orrandomised, and took on the characteristics of an observational study“Sensitivity analysis of the E+P arm of the WHI RCT, Climacteric 2003;6:302–10

Greenhalgh T: „RCTs are inappropriate when looking at the prognosis of a disease; appropriate route to best evidence: longitudinal survey of a properly assembled inception cohort”How to read a paper. The basics of evidence based medicine. BMJ Books 2001

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53

RANK Ligand Is an Essential Mediator of Osteoclast Formation, Function, and Survival

Osteoblasts

Activated

Osteoclast

CFU-GM Prefusion

Osteoclast

Multinucleated

Osteoclast

Hormones

Growth Factors

Cytokines

Bone Formation

Bone ResorptionAdapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

RANKL

RANK

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Denosumab Binds RANK Ligand and Inhibits Osteoclast Formation, Function, and Survival

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RANKL

RANK

OPG

Denosumab

Bone Formation Bone Resorption

Inhibited

Osteoclast Formation, Function,

and Survival Inhibited

CFU-GM Prefusion

Osteoclast

Osteoblasts

Hormones

Growth Factors

Cytokines

Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.