Mónica E. Crivello

Tesis de Silvia N. Mendieta

“SÍNTESIS DE NANOARCILLAS Y SU APLICACIÓN EN LIBERACIÓN CONTROLADA

DE FÁRMACOS”

[MII1-xMIII

x(OH)2]x+(An–)x/n.mH2O

¿QUÉ SON LAS NANOARCILLAS ANIÓNICAS,HIDROTALCITAS O HIDRÓXIDOS DOBLES LAMINARES?

HIDROTALCITAS

MII =Mg+2

MIII = Al+3

An- = CO3-2

TIPO HIDROLCITAS o HIDRÓXIDOS DOBLES LAMINARES

MII =Mg+2, Cu+2, Zn+2, Fe+2, etc.MIII = Al+3, Fe+3,Cr+3, etc. An- = CO3

-2, Cl-, NO3-, etc.

Introducción

a : distancia entre cationes

x = M3+/(M2++M3+)

¿CUALES SON SUS APLICACIONES? Introducción

NANOARCILLAS

AntiácidosLiberación ModificadaEstabilizantes

Intercambiadores aniónicos

Soportes de catalizadores

Retardador de llama

Adsorbentes

CatalizadoresMedicin

a

4

INDUSTRIA FARMACÉUTICA

ADN

Moléculas orgánicasVitaminas A, B y C

Moléculas fotoactivas

Antiinflamatorios

•BIODISPONIBILIDAD DEL FÁRMACO

•REDUCIR EL CONSUMO DEL INGREDIENTE ACTIVO, AUMENTANDO SU PERMANENCIA EN EL CUERPO

•OBTENCIÓN DE FÁRMACOS CON LA MENOR GENERACIÓN DE RESIDUOS Y

ALTA PUREZA

Introducción

•LLEGAR AL LUGAR CORRECTO DE ADSORCIÓN

¿QUE CARACTERÍSTICAS TIENE QUE REUNIR UN FÁRMACO?

LADME, Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo,

Eliminación

¿QUÉ ES UN SISTEMA DE LIBERACIÓN MODIFICADA DE FÁRMACOS?

Prolongada o sostenida

controladaretardada

Introducción

Estómago pH 1 - 2

Intestino delgado pH 4,5 – 7

Colon pH 7 - 8

Nuevas moléculas de fármacos Nuevas formas de administración

7

Indometacina

Introducción

Artritis rematoideaOsteoatritisLumbalgiasGotaDuctus arterioso en neonatos

Polimorfos: γ y α

Acciones terapéuticas:analgésico, antiinflamatorio, antipirético

Agresivos ingeridos vía oral

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

Clase II: baja solubilidad, alta permeabilidad

SÍNTESIS DE LAS NANOARCILLAS COMO SÓLIDO ANFITRIÓN PARA SER UTILIZADO COMO SISTEMA DE

LIBERACIÓN MODIFICADA DE FÁRMACOS

S: Corto tiempo de envejecimiento20 min agitación-filtrado y secado

HDC-S

Agitación-Lavado-Filtrado-Secado

L: Largo tiempo de envejecimiento4 h agitación-18 h de reposo-

filtrado y secadoHDC-L

Experimental

NaOH2 M

MgCl2.6H2

O+

AlCl3.6H2O

pH=10±0,2

N2

INCORPORACIÓN DE LOS FÁRMACOS

HDC-SA, HDC-SB, HDC-LExperimental

POR EL MÉTODO INDIRECTO

pH 8, 70 °C, Atmósfera Inerte

SA: 40 h de intercambio

SB: 72 h de intercambio

L: 72 h de intercambio

N2

pH=8

Suspensión de HDC-S o HDC-

L

Suspensión con

el fármaco seleccionad

o

NaOH0,1 M

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

H2O

H2O H2O

H2O

H2O

H2O

INCORPORACIÓN DE LOS FÁRMACOS POR EL MÉTODO DIRECTO

A diferentes pH= 8,9,10Coprecipitación a 35°C, Envejecimiento a 60°C-20 hAtmósfera InerteFiltrado y Secado

HDC-C8, HDC-C9, HDC-C10 Experimental

MgCl2.6H2

O+

AlCl3.6H2O

NaOH0,1 M

N2

pH=8, 9 ó 10 (±0,2)

Suspensión con el

fármaco seleccionado

DRX: Facultad de Matemática, Física y Astronomía –UNC, Centro Nacional de Catálisis-CENACA FIQ, Facultad de Ciencias Químicas- UNC. FT-IR: CITeQ-UTN-FRC.UV-visible: CITeQ-UTN-FRC.TEM: Universidad de Concepción, Chile.DSC: Facultad de Matemática, Física y Astronomía –UNC y Facultad de Ciencias Químicas- UNC.UV-visible con reflectancia difusa: CITeQ-UTN-FRC.

CARACTERIZACIÓN DE LOS NANOARCILLAS y NANOARCILLAS-INCORPORADOS

Experimental

EVALUACIÓN DE LAS NANOARCILLAS INCORPORADAS

Disolutor Hanson SR6(Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Químicas -

Universidad Nacional de Córdoba)Experimental

Fluido Intestinal Simulado: Solución reguladora pH 7,4.

37 °C50 rpm8 horas

La muestras se analizaron por espectrofotometría UV a λ=320

nm Se evaluaron parámetros independientes del sistema de disolución y se ajustaron con 5 modelos cinéticos.

10 20 30 40 50 60 70

(018)

2 (°)

Inte

nsid

ad (U

.A.)

(003)

(006)

(009),(0

12)

(110)

(113)

(015)

*

HDC-C0

HDC-S

HDC-L

SÓLIDO ANFITRIÓN NANOARCILLA-HDC: DRX

HDC-S: 20 minHDC-L: 4 h agitación y 18 h reposoHDC-C0: 60°C-20 h agitación

0,78 nm

0,78 nm

Resultados

INCORPORACIÓN DE INDO POR EL MÉTODO INDIRECTO

HDC-SA: 40 h

HDC-SB: 72 h

2,5 nm

10 20 30 40 50 60 70

HDC-L-Indo

HDC-SB-Indo

(110)

(003)+

(009)

Inte

nsid

ad (U

.A.)

2

(003)

HDC-SA-Indo

HDC-L: 72 h

2,9 nm

10 20 30 40 50

Inte

nsi

dad (U

.A)

2

Indometacina

-Indometacina

Resultados

Incorporación de Indo en el HDC por el método directo

HDC-C8 HDC-C10

2,5

n

m

10 20 30 40 50 60 70

HDC-C10-Indo

HDC-C9-Indo

(110)

(009)+

(003)

(006)

Inte

nsid

ad (U

.A.)

2(°)

(003)

HDC-C8-Indo

Resultados

INCORPORACIÓN DE INDO POR AMBOS MÉTODOS: FT-IR

Resultados

Resultados

ESTABILIDAD DE LOS FÁRMACOS EN LA NANOARCILLA: DSC

Indometacina

α

γ

397.38°C

295.82°C

556.22°C

-5

0

5

Hea

t Flo

w (

W/g

)

35 135 235 335 435 535

Temperature (°C)

––––––– (a)––––––– (b)––––––– (c)

Exo Up Universal V3.9A TA Instruments

296 °C

HDC-SA-IndoHDC-SB-IndoHDC-L-Indo

Sólido anfitrión

(a)

(b)

140.88°C

350.51°C

232.02°C

171.48°C

393.47°C

227.47°C(c)

-6

-1

He

at

Flo

w (

W/g

)

35 135 235 335 435 535

Temperature (°C)

––––––– (a)––––––– (b)––––––– (c)

Exo Up Universal V3.9A TA Instruments

HDC-C0

HDC-SHDC-L

A. Schmidt, S. Wartewig, K. Picker. Eur. J. Pharm. Biopharm. 56 (2003) 101-110

559.59°C

378.00°C

-4

-1

2

5

8

11

Hea

t Flo

w (

W/g

)

35 135 235 335 435 535 635

Temperature (°C)

––––––– (a)––––––– (b)––––––– (c)

Exo Up Universal V3.9A TA Instruments

HDC-C8-IndoHDC-C9-IndoHDC-C10-Indo

270°C

FOTOESTABILIDAD DEL FÁRMACO EN LA NANOARCILLA: UV-RD

Indo- Indo- Indo

-

Indo

-

Indo- Indo-

Indo- Cl- Indo-Cl-

Indo-Indo- Indo-

Indo- Indo- Indo-

200 300 400 500 600 700 800 9000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Abs

orba

ncia

nm

Indo

HDC-C0

200 300 400 500 600 700 800 900

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

sin irradiar

30 min

8 h

16 h

Abs

orba

ncia

nm

HDC-SB-Indo

200 300 400 500 600 700 800 9000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

sin irradiar

30 min

8 h

16 h

Abs

orba

ncia

nm

HDC-L-Indo

200 300 400 500 600 700 800 9000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

sin irradiar

30 min

8 h

16 h

Abs

orba

ncia

nm

HDC-C10-Indo

UVA y UVB λmax= 365 nm

Resultados

Muestra% de Incorporación ±

D.S. Max % Liberado ± D.S.HDC-SA-Indo 43 ± 4 94,1 ± 0,5

HDC-SB-Indo 22 ± 3 67,0 ± 0,6

HDC-L-Indo 13 ± 3 92,2 ± 0,4

HDC-C8-Indo 66 ± 2 97.0 ± 5

HDC-C9-Indo 60 ± 3 92 ± 4

HDC-C10-Indo 56 ± 4 66 ± 10

Capacidad de Incorporación y Liberación del Fármaco

Indo- Indo- Indo

-

Indo

-

Indo- Indo-

Indo

-

Indo

-

Indo- Cl- Indo-Cl-

Indo-Indo- Indo-

Indo- Indo- Indo-

Indo

-

Indo

-

Indo- Indo- Indo-

Indo

-

Indo

-

Indo

-

Indo- Indo-

Indo- Indo-

Indo -

Indo -

Resultados

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Tiempo [h]

% L

iber

ado

HDC-C8-Indo

HDC-C9-Indo

HDC-C10-Indo

Capacidad de Incorporación y Liberación del Fármaco

Indo- Cl- Indo-Cl-

Indo-Indo- Indo-

Indo- Indo- Indo-

Indo- Indo- Indo

-

Indo

-

Indo- Indo-

Indo

-

Indo

-

Indo

-

Indo

-

Indo- Indo- Indo-

Indo

-

HDC

Modelo Cinético - R2

Higuchi

Bhaskar

SA-Indo 0,9583

0,9952

SB-Indo 0,991 0,9981

L-Indo0,991

60,9595

C8-Indo0,929

20,9821

C9-Indo0,958

10,996

C10-Indo0,987

30,9975

Resultados

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8

t [h]

% L

iber

ado

SB-Indo"

SA-Indo

L-Indo

Conclusiones

Fue posible sintetizar nanoarcillas tipo HDC como sólidos anfitriones.

Se logró incorporar indometacina por ambos métodos: indirecto y directo, observado por tanto por DRX, como por FT-IR.

Durante el intercambio se comprobó por DRX y FT-IR el cambio del polimorfo γ-Indometacina.

Se observó el fármaco adsorbido en la superficie de la nanoarcilla en aquellos sólidos que presentaron un mayor desorden estructural.

Mediante TEM se observó el ordenamiento que presentan las capas de la nanoracilla.

Se observó un aumento en la estabilidad térmica y frente a la luz UV del fármaco dentro de la nanoarcilla.

Se obtuvieron buenas capacidades de carga del fármaco, excepto en el HDC-L, que posee mayor ordenamiento estructural.

Se obtuvieron buenos perfiles para el control del fármaco liberado, ajustándose en general con la cinética de Bhaskar.

GRACIAS POR SU ATENCIÓN!!!