risk scores - seom: sociedad española de oncología médica

Eva Martínez de Castro

H. U. Marqués de Valdecilla,

Santander

[email protected]

• Introducción/Algunas cifras

• Necesidad de Modelos Predictivos (“Risk scores”)?

• Desarrollo “scores” y biomarcadores estudiados

• Conclusiones

Cancer

progression

71%

Thrombo-

embolism

9%

Infection

9%

Respiratory

failure

4%

Bleeding

1%

Aspiration

1%

Other

6%

Unknown

4%

• 2ª causa de fallecimiento en pacientes con cáncer

- Representa el 9% de las muertes1.

- Asociado con mortalidad temprana durante la QT (HR=6.98)2.

- 47 veces mayor riesgo de mortalidad por ETE1.

1. Khorana AA et al. J Thromb Haemost 2007 2. Kuderer NM et al ASCO 2008 # 9521

Cancer

progression

71%

Thrombo-

embolism

9%

Infection

9%

Respiratory

failure

4%

Bleeding

1%

Aspiration

1%

Other

6%

Unknown

4%

• 2ª causa de fallecimiento en pacientes con cáncer

- Representa el 9% de las muertes1.

- Asociado con mortalidad temprana durante la QT (HR=6.98)2.

- 47 veces mayor riesgo de mortalidad por ETE1.

1. Khorana AA et al. J Thromb Haemost 2007 2. Kuderer NM et al ASCO 2008 # 9521

• Morbilidad • Calidad de vida • Costes sanitarios

• Demora en ttos

Topic Study popoulation Study design Number of patients

Effect estimate

Proportion of cancer associated VT cases

Olmsted county population

Nested case-control

625/625 18%

California Discharge DataSet

Cohort 21.002 21%

Worcester metropolitan area, outpatient setting

Cohort 1399 29%

RIETE Registry Cohort 35.539 17%

Tromsø Study Cohort 462 23%

Jasmijn F, et al. Blood, 2013

Topic Study popoulation Study design

Number of patients

Effect estimate

RR of VT for cancer vs no cancer

MEGA study Case-control

2.131/3.220 OR 6.7 (95% CI; 5.2-8.6)

Olmsted county population

Nested case-

control

625/625 OR 4.1 (95% CI; 1.9-8.5)

Linked United Kingdom databases

Cohort 82.203/577

207

HR 4.7 (95% CI; 4.5-4.9)

Danish population-based registries

Cohort 57.591/287

476

HR 4.7 (95% CI; 4.3-5.1)

Jasmijn F, et al. Blood, 2013

• Datos muy heterogéneos

• Periodos de seguimiento dispares

• Alto porcentaje de estudios casos/control

• Variabilidad de los registros

• Datos muy heterogéneos

• Periodos de seguimiento dispares

• Alto porcentaje de estudios casos/control

• Variabilidad de los registros

• Magnitud del problema

• No permite generalizar el tratamiento

anticoagulante en pacientes afectos de cáncer

• Influencia de otros factores relacionados con el

tumor, tratamiento y el propio paciente

• Supervivencia

• Utilización catéteres centrales

• Empleo de tratamientos más

efectivos y más trombogénicos

• Diagnósticos

incidentales

Cancer, February 1, 2013

• Global de pacientes con cáncer: 13/1.000 por año (95% CI; 7-23) • Pacientes de alto riesgo: 68/1.000 por año (95% CI; 48-96)

Incidencia de ETE

• Global de pacientes con cáncer: 13/1.000 por año (95% CI; 7-23) • Pacientes de alto riesgo: 68/1.000 por año (95% CI; 48-96)

Incidencia de ETE

Cáncer Páncreas 110/1.000 py

Tumores cerebrales 80/1.000 py

Cáncer Pulmón 45/1.000 py

Neoplasias hematológicas 40/1.000 py

Cáncer colorrectal 30/1.000 py

Mieloma 30/1.000 py

Cáncer de Próstata 10/1.000 py

Cáncer de mama 10/1.000 py




• Conclusiones

Riesgo

Trombosis Riesgo

Hemorragia

Prandoni P, Blood 2002; 100; 3484-8

Khorana A, J Clin Oncol. 2006; 24: 484-90

Riesgo

Hemorragia

Mortalidad intrahospitalaria en pacientes con

ETV y Cáncer

Categoría Consenso Internacional

II Consenso SEOM

Año Rev 2014 2012 2013 2013 2013

Profilaxis ambulatoria

en pacientes

con QT

No rutina

Considerar score

Khorana >3

No rutina

Planteable si bajo riesgo

hemorrágico

No rutina

Considerar en pacientes altamente

seleccionados

No rutina No rutina

Considerar pacientes alto riesgo

¿Qué nos dicen las guías clínicas? Corinne Frere et al , Semin Oncol 2014, 41; 319-38

Estudio N Seguimiento Tratamiento ETVs Sangrado mayor

SAVE-ONCO

1608 3,5 m Semulaparina vs placebo

1,2 vs 3,4% (p<0,001)

1,2 vs 1,1 % (NS)

PROTECHT 1150 4 m Nadroparina vs placebo

2,0 vs 3,9% (p=0,02)

0,7 vs 0% (NS)

Levine et al 125 3 m Apixaban vs placebo

0 vs 10,3% Signific

2,1 vs 3,4% (no especific)

TOPIC-1 351 No especific. Certoparina vs placebo

4,0 vs 4,0% (p=1)

5,2 vs 1,7% (p=0,084)


4,5 vs 8,3% (p=0,078)

13,6 vs 7,3% (p=0,024)

CONKO 004

312 No especific. Enoxaparina vs placebo

5 vs 14,5% (p=0,01)

6,3 vs 9,9% (NS)

FRAGEM 123 19,3 m Dalteparina vs placebo

3,4 vs 23% (p=0,002)

3,4 vs 3,2% (NS)

Estudios Profilaxis en pacientes con Cáncer

Estudio N Seguimiento Tratamiento ETVs Sangrado mayor

SAVE-ONCO

1608 3,5 m Semulaparina vs placebo

1,2 vs 3,4% (p<0,001)

1,2 vs 1,1 % (NS)

PROTECHT 1150 4 m Nadroparina vs placebo

2,0 vs 3,9% (p=0,02)

0,7 vs 0% (NS)

Levine et al 125 3 m Apixaban vs placebo

0 vs 10,3% Signific

2,1 vs 3,4% (no especific)


4,0 vs 4,0% (p=1)

5,2 vs 1,7% (p=0,084)


4,5 vs 8,3% (p=0,078)

13,6 vs 7,3% (p=0,024)

CONKO 004

312 No especific. Enoxaparina vs placebo

5 vs 14,5% (p=0,01)

6,3 vs 9,9% (NS)

FRAGEM 123 19,3 m Dalteparina vs placebo

3,4 vs 23% (p=0,002)

3,4 vs 3,2% (NS)

Estudios Profilaxis en pacientes con Cáncer

NNT

45

53

Aspectos del propio cáncer Sitio primario:

Páncreas, estómago, cerebro,

riñón, pulmón y ovario

Estadio avanzado

Diagnóstico reciente

Histología

Aspectos del tratamiento Cirugía mayor

Hospitalización

Quimioterapia (cisplatino)

Hormonoterapia (tamoxifeno)

Antiangiogénicos (bevacizumab, sunitinib,

sorafenib)

Inmunomoduladores (talidomida,

lenalidomida)

EPO

Transfusiones de hematíes y plaquetas

Catéter venoso central

ETV y cáncer: Factores de riesgo y Biomarcadores Connolly GC, Francis CW. ASH Educ Program 2013




Estadio avanzado


Histología


Hospitalización




sorafenib)


lenalidomida)

EPO



Rasgos del paciente Edad avanzada

Sexo femenino

Obesidad

Raza (menos en asiáticos, más en

negros)

Comorbilidad (nefropatía, infección)

Historia previa de ETVF

Bajo IK / Encamamiento

Marcadores analíticos

Plaquetas > 350 000/mm3

Leucocitos > 11 000/mm3

Hemoglobina < 10 g/dL

Aumento del “factor tisular”

Dímero-D elevado

P-selectina soluble elevada

PCR elevada

Potencial de generación de trombina





Estadio avanzado


Histología


Hospitalización




sorafenib)


lenalidomida)

EPO



Rasgos del paciente Edad avanzada

Sexo femenino

Obesidad

Raza (menos en asiáticos, más en

negros)

Comorbilidad (nefropatía, infección)

Historia previa de ETVF

Bajo IK / Encamamiento

Marcadores analíticos

Plaquetas > 350 000/mm3

Leucocitos > 11 000/mm3

Hemoglobina < 10 g/dL

Aumento del “factor tisular”

Dímero-D elevado

P-selectina soluble elevada

PCR elevada

Potencial de generación de trombina


Modelos evaluación del Riesgo




• Conclusiones

Historia del score “de riesgo” Khorana AA, et al. Cancer 2005; 104: 2822-9

Observación prospectiva de 3 003 pacientes

Sujetos ambulatorios, vistos desde el 1er ciclo, median f-u:

2,4 meses

Frecuencia total de ETV: 1,93 % (0,8%/mes)

Factores que la incrementan:

- Tumor digestivo (proximal), pulmón, linfoma

- Recuento plaquetas > 350 000/mm3

- Hemoglobina < 10 g/dL

- Uso de EPO y CSF

Historia del score “de riesgo” Khorana AA, et al. Cancer 2005; 104: 2822-9

Observación prospectiva de 3 003 pacientes

Sujetos ambulatorios, vistos desde el 1er ciclo, median f-u:

2,4 meses

Frecuencia total de ETV: 1,93 % (0,8%/mes)

Factores que la incrementan:

- Tumor digestivo (proximal), pulmón, linfoma

- Recuento plaquetas > 350 000/mm3

- Hemoglobina < 10 g/dL

- Uso de EPO y CSF

Historia del score “de riesgo” (2) Khorana AA, et al. Blood 2008; 111: 4902-7

Tumores sólidos y linfoma 1er ciclo

Observación prospectiva de NEUTROPENIA

Período 2002/05

N1 = 2 701 generan el modelo, N2 = 1 365 lo validan

Categoría Cohorte inicial, n (%) Cohorte de validación, n (%) Todos 2701 (100) 1365 (100)

Con ETV 60 (2,2) 28 (2,1)

Edad

Menor de 65 a. 1618 (59,9) 850 (62,3)

65 a. o mayor 1083 (40,1) 515 (37,7)

Sexo

Hombre 882 (32,7) 455 (33,3)

Mujer 1819 (67,3) 910 (66,7)

PS (ECOG)

0 to 1 2473 (91,6) 1242 (91,0)

2 to 4 228 (8,4) 123 (9,0)

Cáncer primario

Mama 935 (34,6) 472 (34,6)

Colorrectal 297 (11,0) 163 (11,9)

Pulmón 554 (20,5) 236 (17,3)

Linfoma 328 (12,1) 184 (13,5)

Ginecológico 259 (9,6) 142 (10,4)

Gástrico y Páncreas 54 (2%) 19 (1,4)

Otros 274 (10,1%) 149 (10,9)

Estadio

1 a 3 / 4 1653 (61,2) / 997 (36,9) 873 (64,0) / 477 (34,9)

Categoría Cohorte inicial, n (%) Cohorte de validación, n (%) Todos 2701 (100) 1365 (100)

Con ETV 60 (2,2) 28 (2,1)

Edad

Menor de 65 a. 1618 (59,9) 850 (62,3)

65 a. o mayor 1083 (40,1) 515 (37,7)

Sexo

Hombre 882 (32,7) 455 (33,3)

Mujer 1819 (67,3) 910 (66,7)

PS (ECOG)

0 to 1 2473 (91,6) 1242 (91,0)

2 to 4 228 (8,4) 123 (9,0)

Cáncer primario

Mama 935 (34,6) 472 (34,6)

Colorrectal 297 (11,0) 163 (11,9)

Pulmón 554 (20,5) 236 (17,3)

Linfoma 328 (12,1) 184 (13,5)

Ginecológico 259 (9,6) 142 (10,4)

Gástrico y Páncreas 54 (2%) 19 (1,4)

Otros 274 (10,1%) 149 (10,9)

Estadio

1 a 3 / 4 1653 (61,2) / 997 (36,9) 873 (64,0) / 477 (34,9)

• No concreta edad

• Escasa representación de pacientes con ECOG ≥ 2 y

localizaciones neoplásicas con alta tasa de eventos

trombóticos (páncreas, estómago, cerebro)

• Era pre-angiogénica y con menor % de utilización de QT

• No incluye comorbilidades ni antecedentes ETV

• Periodo de seguimiento limitado (2,5 meses)

Categoría Cohorte inicial,

n (%) Cohorte de validación,

n (%) Todos 2701 (100) 1365 (100)

Con ETV 60 (2,2) 28 (2,1)

Comorbilidades

Cerebrovascular/Renal 81 (3,0) 51 (3,0)

EPOC 217 (8,0) 110 (8,1)

Cirugía en el pasado mes 829 (30,7) 473 (34,7)

DM / BMI ≥ 35 kg/m2 312 (11,6) / 332 (12,3) 169 (12,4) / 166 (12,2)

Valores basales de laboratorio

Plaquetas 350 × 109/L o más 604 (22,4) 295 (21,6)

Hemoglobina < 10 g/dL 178 (6,6) 73 (5,3)

Leucocitos > 11 × 109/L 344 (12,7) 169 (12,4) Bilirrubina > 17.1 μmol/L / Albúmina < 35 g/l 103 (3,8) / 544 (20,1) 60 (4,4) / 267 ( 19,6)

Creatinina > 114.4 μmol/L 89 (3,3) 45 (3,3)

Fármacos

EPO 764 (28,3) 358 (26,2)

G-CSF 566 (21,0) 299 (21,9)

Antibióticos 131 (4,9) 62 (4,5)

Corticoides 712 (26,4) 357 (26,2)

Características del enfermo Odds ratio (IC

95%) Score

Sitio primario

Muy alto riesgo (estómago, páncreas) 4,3 (1,2-15,6) 2

Alto riesgo (pulmón, linfoma, ginecológico y genitourinario NO próstata)

1,5 (0,9-2,7) 1

Bajo riesgo (mama, colorrectal, cabeza y cuello)

1,0 (referencia)

Plaquetas pre-QT ≥ 350 000/mm3 1,8 (1,1-3,2) 1

Hemoglobina < 10g/dl o uso de EPO 2,4 (1,4-4,2) 1

Leucocitos pre-QT ≥ 11 000 /mm3 2,2 (1,2-4) 1

IMC ≥ 35 kg/m2 2,5 (1,3-4,7) 1

Factores predictivos: Análisis multivariable y Score derivado Khorana AA, et al. Blood 2008; 111: 4902-7

Impacto del score en la frecuencia de ETV Khorana AA, et al. Blood 2008; 111: 4902-7

Estudio Tipo Contexto N % ETV

Mandalà M. Ann Oncol 2012

Prospectivo Enrolados en fases I 1 412

Bajo 1,5

Intermedio 4,8

Alto 12,9

Moore RA. J Clin Oncol 2011

Retrospectivo Unicéntrico

QT basada en cisplatino 932

Bajo 13,1

Intermedio 17,1

Alto 28,2

George D. Blood 2011

Prospectivo Varias QT: brazo control del estudio SAVE-ONCO

1 583

Bajo 1,3

Intermedio 3,5

Alto 5,4

Ay C. Blood 2010

Prospectivo Pacientes nuevos o en recaída, con o sin QT

819

Bajo 1,5

Intermedio* 3,8

1 punto P-selectina soluble ≥ 53,1 ng/mL / 1 punto Dímero-D≥ 1.44 μg/mL Intermedio ** 9,6

Alto 17,7

Price LH. ASCO GI 2010

Retrospectivo Páncreas 108 Intermedio 14

Alto 27

Kearney JC. Blood 2009

Retrospectivo QT ambulatoria 112

Bajo 5

Intermedio 15,9

Alto 41,1

Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS) Cihan Ay, Ralph Simanek. Blood 2008

Cohorte prospectiva.

Análisis parámetros predictivos de ETEV en pacientes oncológicos.

Entre Oct-03 y Mayo-07: n=812 pacientes (excluidos 135).

Mediana de seguimiento 415 días (221-722)

Se diagnosticaron 44 (6,4%) eventos trombóticos

Categoría Cohorte inicial, n (%) Todos/Con ETV 687 (100)/44 (6,4)

Edad 62 (54-68)

Sexo

Hombre/Mujer 367 (53)/320 (47)

Cáncer primario

Mama 125 (18,2)

Pulmón 86 (12,5)

Tracto g-i sup 30 (4,4)

Colorrectal 100 (14,6)

Páncreas 42 (6,1)

Riñón 19 (2,8)

Próstata 72 (10,5)

Cerebro 80 (11,6)

Linfoma 73 (10,6)

MM 18 (2,6)

Otros 42 (6,1)

Estadio

Localizado 224 (35,5)

M1 268 (39)

No clasificable 1712 (24,9)

Sin aclarar 4 (0,6)

Categoría Cohorte inicial, n (%) Todos/Con ETV 687 (100)/44 (6,4)

Edad 62 (54-68)

Sexo

Hombre/Mujer 367 (53)/320 (47)

Cáncer primario

Mama 125 (18,2)

Pulmón 86 (12,5)



Páncreas 42 (6,1)

Riñón 19 (2,8)

Próstata 72 (10,5)

Cerebro 80 (11,6)

Linfoma 73 (10,6)

MM 18 (2,6)

Otros 42 (6,1)

Estadio


M1 268 (39)


Sin aclarar 4 (0,6)

Categoría Valor, n (%) Edad 62 (48-66)

Sexo

Hombre/Mujer 24(54,5)/20 (45,5)

Localización ETEV

TVP 19 (45,5)

TEP 18 (38,6)

Otros 7 (15,9)

Estadio


M1 17 (38,6)


Cáncer primario

Mama 2 (4,5)

Pulmón 3 (6,8)



Páncreas 6 (13,6)

Cerebro 13 (29,5)

Linfoma 3 (6,8)

MM 1 (2,3)

Otros 3 (6,8)

Probabilidad ETV tras 6 meses

Niveles altos: 11,9% vs

Niveles bajos; 3,7%

P=0,002

Kaplan-Meier analysis of the risk of VTE in patients with cancer according to elevated and

nonelevated d-dimer (cutoff level, 1.44 µg/mL, representing the 75th percentile of the total

study population).

Pabinger I et al. Blood 2013;122:2011-2018 ©2013 by American Society of Hematology

Características del enfermo Score

Sitio primario

Muy alto riesgo (estómago, páncreas, cerebrales) 2

Alto riesgo (pulmón, linfoma, ginecológico y genitourinario NO próstata) 1

Bajo riesgo (mama, colorrectal, cabeza y cuello)

Plaquetas pre-QT ≥ 350 000/mm3 1

Hemoglobina < 10g/dl o uso de EPO 1

Leucocitos pre-QT ≥ 11 000 /mm3 1

IMC ≥ 35 kg/m2 1

Dímero D ≥ 1,44 μg/mL 1

P Selectina ≥ 53,1 mg/mL 1

“Vienna CATS score ampliado” Cihan Ay, et al. Blood 2010; 116: 5377-5382

“Vienna CATS score ampliado” Cihan Ay, et al. Blood 2010; 116: 5377-5382

Probabilidad desarrollo

ETV a los 6 meses

Inconvenientes:

•Parámetros no rutinarios

•Sin validación externa por el

momento

“Otras aportaciones del estudio CATS”

Grado Tumoral

8.2% vs 4.0%;p=0.037

Ahlbrecht J, et al. J Clin Oncol, 2014; 30:3870-3875

Dickmann B, et al. Haematological, 2013; 98(8):1309-14

Königsbrúgge O, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 1193-2000

Extensión Tumoral

“Otras aportaciones del estudio CATS”

Grado Tumoral

8.2% vs 4.0%;p=0.037

Ahlbrecht J, et al. J Clin Oncol, 2014; 30:3870-3875

Dickmann B, et al. Haematological, 2013; 98(8):1309-14

Königsbrúgge O, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 1193-2000

Extensión Tumoral

Antecedentes ETV

Antec.

venas

varicosas

Riedl J, Thromb Haemost. 2014 Apr 1;111(4):670-8

Probabilidad de desarrollo ETV

a los dos años de 5,5 vs 9% en

pacientes con VPM alto vs bajo

HR ajustado 0,6 (0,37-0,98)

En pacientes con Cáncer de

Páncreas la probabilidad de

ETV fue 4,9 vs 33,4% en

pacientes con VPM alto vs bajo.

HR ajustado 0,15 (0,03-0,69)

Biomarcadores relacionados con ETV y cáncer. Pabinger, Blood 2013

Se propone ampliar score con un item más relacionado con el tipo de QT

empleada:

•Qt basada en Cisplatino, Carboplatino o Gemcitabina +1

•Combinación + 2


empleada:


•Combinación + 2

Intern Emerg Med (2012): 7; 291-2

“Protecht score”


empleada:


•Combinación + 2

Son necesarios

más estudios

Intern Emerg Med (2012): 7; 291-2

“Protecht score”

• Estudio CATCH en profilaxis con Tinzaparina

• Estudio ONCOTHROMB

Estudios en marcha

• ETV 2ª causa de fallecimiento en pacientes con cáncer

• Evaluación de riesgo de ETV debe formar parte del día a día en nuestra consulta (tromboprofilaxis)

• Los modelos de riesgo favorecen la toma de decisiones (ampliar??, nuevos??)

• Necesarios más estudios.

Conclusiones

risk scores - seom: sociedad española de oncología médica

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