Catedra Extraordinaria de Clinica Pediatiicadel Prof. Eugenio.Cienfnegos.

SINDROME DE WATERHOUSE-FRIDERfCHSEN/

Estudio an&tomo-clinlco <*e 10 casos. (*)

Pot los Ores. JULIO MENEGHELLO, JUAN SOHWARZ

y ADALBERTO STEEGER

Desde mediadcs del ano 1941 sufre nuestro pais la pri-mera epidemia de lo que actualmeate se designa con elnombre de infeccion meningococcica. El maximo de inten-sidad fue senaladq por las estadisticas un ano mas tarde, esdecir, entre los meses de Julio a diciembre de 1942. Conposterioridad a esa fecha, la infeccion declina visiblementc,pero no desaparece. Las cifras registradas en Sanidad acusanlos siguientes datos: casos presentados en Chile hasta agostode 1944, 9,669; casos presentados en Santiago hasta la mis-ma fecha, 2,504.

La infeccion meningococcica mostro sus diferentes mo-dalidades, llamando especial atendon los casos fulminantcs,por la brusquedad de la iniciacion y su evolucion fatal enpocas horas o dias. Estos casos tuvierqn su maximo de apa-ricion en el brote epidemico de Julio hasta novdembre de1942; pero siguieron tambien observandose durante todoel ano 1943 en forma esporadica.

Las caracteristicas de estos cuadros fulminantes pode-mos esquematizarlas asi:

l.p Comienzo brusco, con cefalea, vomitos, exdtacionpsicomotora, convulsiones.

(*) Entregado para su pnblicacion el 4 de agosto de 1944.

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2.(? Colapso de la circulacion periferica en. que se des-taca la adinamia, la cianosis de las extremidades, pulso fill-forme, taquicardia, embrocardia, descenso de la presion arte-rial y, a veces, aspecto marmoreo de ciertas partes del cuerpo.

3.q Cuadro hemorragico. Aparecen pequenas hemorra-gias punti formes en cualquier sitio de la piel o sufusiones san-guineas mas extensas que comienzan generalmente como mati-chas marmoreas, para transformarse luego en hemorraglassubcutaneas extensas si el enfermo sobrevive -alguna$ horas.

4.fl A estos signos cardinales, pueden agregarse o no-sintomas meningeos.

Los casos que presentan signos meningeos (rigidez de lanuca, Kernig, Brudzinsky, tension de la fontanela) y pus enliquido-cefalo-raquideo, constituyen formas fulminantes conmeningitis purulenta franca. Los casos que no presentan sig-nos meningeos, pueden ser con liquido-cefalo-raquideo nor-mal, o con leves alteraciones quimicos citologicas en su com-posicion.

5,p En los casos fulminantes con meningitis purulen-ta, se comprueban las lesiones anatomos patologicas descri-tas mas adelante y la lepto meningitis purulenta. En loscasos sin liquido-cefalo-raquideo purulento, las lesiones ana-tomo patologica son identicas al grupo anterior, salvo el ce-rebro donde macroscopicamente no hay lesiones purulentasque demuestren una afeccion aguda piogena de las leptomeninges.

La definicion de sindrome de Waterbouse-Friderichsen,como la usamos nosotros, seria: sepsis fulminante con toxe-mia causada principalmente por el meningococo, acompafia-das de hemorragias de las capsulas suprarrenales, purpura ycolapso vasomotor con signos meningeos.

La historia del sindrome y trabajos de conjunto sobrelos casos publicados ba sido hecha por Banks (3), Aegerter•(1), Baumann (4), Grace (7), Levinson (13), Lindsay(14), Monfort (15) y Herbut (11) . Este ultimo autor, enun trabajo reciente, logra recopilar 125 casos en la literatu-ra mundial. Ultimamente, Thomas (27) menciona 23 casosautopsiados, pero sin detalle alguno. En Chile, Steeger yBanfi (21) son los primeros en mencionar casos del sindro-me de Waterhouse-Friderichsen. Horwitz (12) y Alessan-dri y colaboradores (2), refiriendose a la epidemia chilena,hacen notar la extrema rareza de este sindrome en los adultos.

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Caracteres elinicos del sindrome de Waterhouse-Fri.Jmcbse'n.

Afecta generalmente a lactantes y pre-escolares. Setrata casi siempre dc ninos con buen estado nutritive, mu-chos de ellos de aspecto pastoso. El comienzo es brusco.Los padres notan, en' general, una creciente intranquilidad,excitacion psicomotora, cefalea, vomitosr diarrea, doloresabdominales, hipertermia. La palidez livida del comienzo-cede luego a la cianosis de las extremidades, labios y cara.Luego aparece el cuadro hemorragicq, primero pequenos ele-mentos petequiales que se generalizan, confluyen, o apare-cen verdaderas equimosis y sufusiones sanguineas que suelenabarcar los gluteos, la region lumbar, o el dorso, Se agre-gan en este momento bemorragias subconjuntivales, de lamucosa bucal, epistaxis y tambien aparecen vomitos de aspectocafe, como manifestacion de hemorragias gastricas. El co-lapso circulatorio esta siempre presente, hay pulso impercep-tible, los tonos cardiacos estan muy apagados, embriocardia yenfriamiento de las extremidades.

Otras veces el cuadro se inicia en forma dramatica conccnvulsiones que no ceden al tratamiento y se mantienendurante horas, y el enfermo suele morir en uno de los ata-ques convulsivos. La conciencia esta afectada desde el pri-mer momento y llega rapidamente a la inconsciencia y alcoma, mucb'as veces se alternan periodos de profunda apatiay de excitacion psicomotora.

El tonus muscular puede presentarse en el sindroma deWaterhouse-Fridericbsen, exaltado pasajeramente; en gene-ral, hay hipctonia muscular y a veces flacidez total.

La evolucion total del sindroma en general es menor de48 horas y hay casos en que la enfermedad no duro mas de6 horas. En general, es facil establecer la duracion del cuadro.pues el comienzo es brusco y muy defmido.

Los hallazgos anatomo-patoi6gico.7 fueron descritos con^todo detalle en un trabajo publicado recientemente por unode nosotros (16) , de modo que presentamos aqui solamenteun cuadro de conjunto para poder analizar Las lesiones prin-cipales encontradas en la autopsia.,

El cerebro siempre edematoso con aplanamiento de lascircunvoluciones, .aumentado de peso y con las demas carac-teristicas del edema cerebral. Las leptomeninges, en general,se presentaron transparentes y solo en algunos casos con opa-lescencia circunsmta, siendo la exception el hallazgo de pus.Sin embargo, el examen microscopico de 6 casos, en los cua-les, el examen macroscopico nada hacia sospechar, revelo una

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fuerte reaccion inflamatoria mono y mas tarde polinuclear.Este hecho nos parece de gran importancia, dada la desorien-tacion reinante sabre la significacion verdadera del sindromede Waterhouse-Friderichsen. Mientras algunos autores ha-blan de septicemia sin localization meningea o simplementede un cuadro toxico sin produccion de ' exudado, nuestros.casos muestran con toda claridad que: 1) las meninges yapueden estar afectadas microscopicamente en etapas, cuandomacroscopicamente no se sospecha nada; 2) que las meningesrepresentan la localizacion mas precoz y mas constante enla septicemia merringococica, siendo frecuentemente ademas,la unica, y 3) que no bastan en absoluto un examen macros-copico, de modo que la histologia es indispensable para eldiagnostico de estos casos precoces.

Las capsulas suprarrenales tenian hemorragias bilatera-les, con exception de un caso, donde se encontro esta lesionsolamente en un lado. En general, la.hemorragia va acompa-nada de destfuccion completa de la parte medular e incom-pleta de la parte cortical. Este hecho nos ha llevado a pen-sar que las supra-renales no sean culpables de la muertebrusca. Sabemos que animales supra-renalectomizados sobre-viven varios dias sin alteraciones visibles y que pueden man-tenerse durante mucho timpo con desoxycorticoesterina, esdecir, hormona-cortical (Grollmann (8 y 9), Goldzieher(6). En los casos de Waterhouse-Friderichsen, la parte medu-lar es la mas afectada, mientras que la zona cortical, o nomuestra lesiones o son mucho menos intensas que la de lamedula, de modo que la destruccion de esta ultima, acompa-fiada de destruccion parcial de la corteza, no explica en modoalguno la rapida muerte de los ninois. En este lugar, podriamencionarse tambien el aumento de peso que sufren las supr'a-renales en las experiencias que Selye y colaboradores (17, 18,19 y 20) han llamado "alarm reaction".

La alarm reaction o reaccion de alarma, segun sus auto-res, es aquella que el organismo animal y probablementehumano, tiene a su disposicion para defenderse de agresiones,sean estas de naturaleza inflamatoria, toxica o hasta mecani-ca. En estas circunstancias, el organismo aumenta su poderdefensivo, disminuye el peso del timo y aumenta el volumende las capsulas supra-renales. En los casos de Waterhouse-Friderichsen vemos exactamente 10 contrario: disminucion delvolumen de las supra-renales (con destruccion parcial o com-pleta) y gran peso timico, de modo que si nos fuera posibleargumentar "a posteriori", podriamos decir que estos ninos

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ban tenido una resistencia disminuida, que anatomicamentese manifiest'a con la presencia de un timo grahde y supra-renales pequenas, mientras que en la alarm reaction, que ca-pacita al cuerpo a reslstir contra infecciones, etc., se encuen-tran supra-renales hiperplasicas y un timo disminuido,

El timo, comt> ya hemos indicado, se encontro grandeen todos los cases, con un peso maximo de 55 grs., en unnino de 5 meses y con uno minimo de 15 grs.f en un ninode 3 meses. Histologicamente se encontro una hiperplasia, es-pecialmente en la parte medular, casi sin participacion de lacorteza. Aidemas, esta hiperplasia estuvo constantementeacompafiada por una hiperplasia generalizada del aparatolinfo-folicular, especialmente de las amigdalas, del aparatolinfo-folicular de la base de la lengua, en la submucosa dela faringe, del intestino y del bazo. Creemos poder hablar dcuna verdadeta constitucion timo-linfaticat la cual probable-mente influye mucho en el desarrollo del cuadro infecciosp.

Como puerta de entrada, se encontro una hiperhemiaintensa de las vias respiratorias superiores, o de la mucosa dela faringe o de las amigdalas, como signo de una inflamacioncatarral. El hallazgo de metastasis en algunas articulacionesen presencia de una meningitis meningococica, pone de mani-fiesto, que solamente la via hematogena puede explicar la ge-neralizacion del germen.

En la piel se encontraron bemorragias petequiales yotras mucho mas extensas y confluentes, alcanzando hasta eltamano de la palma de la mano de un adulto de color inten-samente violaceo en una piel generalmente cianotica. Su lo~calizacion preferente fueron las extremid^des inferiores. Es-tas manchas se producen rapidamente y aumenta. de numeroy tamaiic en pocos minutes. Existe cierto paralelismo entre lagravedad de las hemorragias cutaneas y la destruccion supra-renal.

El cuadro anatomico, segun rtuestra opinion, no permiteotra explicacion que la que indica que estamos en presenciade un cuadro agudo infeccioso toxko en ninos con una pre-disposicion o idiosincrasia especial. El desarrollo exageradodel aparato linfo-folicular en nuestros casos, la hipoplasia ehipervulnerabilidad de las supra-renales, no lo consideramoscomo hechos accidentales, sino como situacion constante y degran influencia en el desarrollo del cuadro clinico.

Ya muchos autores describieron un aumento del timoy del aparato linfo-folicular en general, sin atreverse a sacarconclusions por la circunstancia de disponer unicamente de

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uno 6 de pocos casos. Asi, por ejemplo, Ghon (5), en uncaso autopsiado muy cuidadosamente, anota la hiperplasiadel timo; igualmente, Lindsay (14), Rabinowitz y tambienAegerter (1), en su recopilacion ^ie la literature, menciona9 casos con biperplasia timica. Naturalmente, el hallazgo deun timo grande al lado de las graves lesiones de las supra-renales y otros organos, puede .escaparse, especialmente cuandoel patologo tiene ciertos prejuicios, con frecuencia bien funda-dos, contra la constitucion timo-linfatica.

CASO N.» 1. — M. S. S. — Observacidn 64130-Nino de 3 afios de edad, que enferma bruicamente en la> manana con

fiebre y decaimiento; 8 boras deques presenta vomitos pertinaces y 2 hornsmas tarde se comprneba un punteado hemorragico de la piel, que va aumen-tando en numero y extension, junto con un progresivo agrav2<miento d«l es-tado general hasta Hegar a la inconsciencia. A su ingreso se comprueba un nino•en €stado grave: purpura int«nso, petequias de la mucosa bucail, aspecto mar-m6teo d« la piel, pulso imperceptible, extremidades frias y- ciainoticas, fiebrede 2 9 grados. Kemig esbozado, otros slgnos meningeos negatives. Se inyectaun ^ramo y medio de sulfopiridina en la vena y tonicos dardioyasculares. Unav media bora despoes de hospitalizada faMece en shock. No K hizo puncionlumbar.

La enfermedad duro 16 horas y 35 minutos.Diagnostico clinico: Sepsis meningococica fulminante.Anatomia-jpatologica: Purpura difuso, cspecialmente del tronco, cianosis

intensa de la piel de las extremidades inferiores. Meniniges edematosas y lig«-rLimentc turbias, especialmente la del lobulp temporal izquierdo. Hiperhemiadiscrtta dc las meninges, hiperhemia y edema discrete del cerebro. Liquido ce-falo-raqnideo claro. Cerebro, 1,200 gramos. Oidos normales. Timo, 35 gta-mos. Hiperplasia generalizada del aparato folicular. Hiperhemia de la mu-cosa faringea, laringea y ttiaqueal. -PeKquias -plcurales y de h1 serosa intesti-nal. Bazo, 40 gramas, firme, rojo, con grandes folioulos. Cap&ulas supra-i«nales compktamente destruidas por hemorxagias difusas.

Cultivo del liquido cefalo-raquideo positive para el meningococo.

CASO N.9 2. — A. H. Z. — Observacion 64546-Gemelo de 1 afib 6 meses de edad, ligeramente distr6fico, que tuvo un

panfigo a la edad de 2 meses. Bruscanvente enierma con fi^ebre, vomitos, de-caimiento e insomnio; 8 boras despues llega al Hospital, donde se comprueba,.idemas, petequias minusculas en los plkgues de los codos, ingles y velo delpaladar. Psiqms liicido, sin signos meningeos. Liquido cefakxrbquideo claroy normal.

Sz inyecta por via endovcnoza un gramo de sulfapirina y 2 cc. de ex-tracto suprarrenal.

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El cuadjo t6xico aumenta progresiyamente; el nino pasa excitado, pierdela consciencia, el colapso vasomotor (cianosis, enfriamie-nto, pulso impercep-tible) aumenta y las hemorragias sc extiend«n como aceite.sobre la piet, hastaqne fallece. a las 2 boras 45 minutos de hospitalizado.

Diagnostico clinico; Sepsis, meningococica fulminante.Autopsia: Pu'rpura intense, espedalmente en la piel dc los musics y

del dorso, y cianosis marcada y dtfnsa. .Hiperhemia intensa de las m-enin^es y•del cerebro (sin cxudado). Cercbro, 1,080 gramos. Amigdalas grandes, rojjs.y con tapones de pus. Time, 45 gramos. Hiperplasia generalizada del apara-to folicular. Oidos normaks. Hiperhemia intensa de la mucosa de la farin-ge. Bazo, 55 gramos, rojo oscuro y duro, con foliculos 'numerosos y grandes.Petequias pn la mucosa intestinal y de la. vejiga urinaria. Capsulas suprarre-nales completamente destiuidas por hemorragias.

Cultivo: Hay desarrollo de menuigococos.

CASO N.9 3. — A. G. — Observation 66970.Nino de 5 meses de edad, eutrofico, con babito pastoso, enferma bru^ca-

mente a las 8 A. M., con fiebre, quejido, excitacion y 12 boras mas tarde seagrava y se agrega un cuadro purpurico, febril, disnea, pulso imperceptible, pur-pura generaJizada, petequias en la boca y faringe. Inconscicncia, sin signosmening«os; liquido cefalo-raquid'eo: albumina, 0.30; cloiuros. 7 gramos pormil; glucosa, 0.42 gramo por mil; 20 leucocitos con 90 % d« linfocitos.Tratamiento: 1 gramo de sulfopiridina endovenosa y bormona cortical.

falkce 2 boras 15 minutos desputs de su ingress.La enfermedad duro 15 boras 15 minutos.Diagn6stico clinico: Sepsis meningoc6cica f ulminante.Antopsia: Edemas de las pkrnas. Purpura intenso, especialmente del tron-

co y de, los brazos. Cianosis difusai muy marcada. Mcninges basales trans-parentes con disereta hiperhemia de la convexidad, sin exudado. Hiperhemiay edema del «rebro, con un peso de 850 gramos. Timo, 55 gramos. Hiper-plasia linfitica intensa y generalizada. Hiperhemia de la mucoca de la faringe,laringe y traqnea. Petcquias en la capsula fibrosa del timo. Bazo, 50 gramos,duro, con hemorragias en el parenquima y con foliculos grandes y numerosos.Me"dula espinal sin alteraciones. Oidos normales.

Capsulas suprarrenales con ckstrucci6n cornpleta por hemorragias. No sehizo examen bacteriol6gico.

GASO N-9 4. — Observacion 66983.Nina de 19 meses, eutr6fica. La «nfermedad se inicia< bruscamente 11

hora« antes de su ingreso al hospital, con ' calofrios, enfriami«nto; no puedehablar y luego aparecen los v6mitos y manchas purpuricas de la piel. En elhospital S€ comprueban manchas bemorragicas de la piel de la cafa, torax, ab-domen y extremidades; algunas sufusiones sanguineas con tinte cianotico. He-

, morragias de las conjuntivas y del velo del paladar. Pulso blando incontabley taquicardia. Nada pulmonar. Brudzimky positivo debil. Liquido cefalo-ra-

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quideo, claro y normal. Se inyectan 2 gramas de sulfapiridina endovenosa,honnoria cortical y tonicos periflericos. Fallece al cabo de 3 horas 35 minutes.Evolacion total de la enfermedad, 14 horas 35 minstos.

Diagnostico clinico: . Sepsis meningococica fulminante.Autopsia: Discretas petequias en la <piel del tronco y cuello, cianosis mar-

cada. Meninges algo hiperhemicas con las vainas perivasculares Itgeramente tur-bias. Edema e hiperhemia del cerebro, qae pesa 1,030 gramos. Titno, 35 gra-mos. Aparato linfatico hiperplasico. Hiperhemia de la mucosa de la faringe,laringe, de las amigdalas y del paladar dnro. Bazo, 38 gramos, con colorrojo oscnro, firme y con folicoloa numerosos y grandes. Petequias en la mu-•cosa intestinal. Medula espinal con hiperhemia intensa de las meninges, espe-<ialmente en la cara posterior. Capsplas supna-rcnales completamente destruidaspot hemorragia-s. El examen histologico revda destruccion completa de la partemeduhr por hemorragias y destruccion pafcial de la parte de la corteza.

No se hizo cultiTO.

CASO N.9 5. — M. L. H. — Obs. 64992.Nino de 10 afnos de edad, enferma bruscanuente a las 10 A, M., con ce-

faka rebelde, -vomitos repetidos, excitacion psicomotora, que va en aumento,.agregandose inconsci-encia e bi-pertermia. Siete horas .mas tarde se comprueban, ade-mas, elementos purpuricos generalizados y heraorragias subconjuntivales. Haytaquicardia, disnea y ausencia de signos Tnieningeos. El liquido .cefalo-raquideoes claro y normal. Como tratamiento se inyecta por via endovenosa, 4 griamosde sulfopiridina, con 4 c.c. de hormona cortical, lo que no logra1 detener laevolucion del cuadro, ya1 que se intensifka la inconsckncia, las hemorragias segeneralizan, aparece cianosis, U disnea se acentiia, el pnlso se hace 'filiformey aparece hipotermia brusca. ,Los signos de K«rnig y Brudzinsky aparecen es-bozados. Fallece a las 20 boras y 20 minutos de iniciada su enfermedad.

Diagnostico clinico: Sepsis meningococica fulminante.

Anatomia patologica; Grandes manchas purpiiricas, especialmente en lapiel de las sxtremidades; ciano&is intensa cor. la misma localizacion. Meningescon cierta opale?cencia en la region frontal muy circunscrita y discreta. Edemaintense del cerebro, que pesa 1,350 grs. Hiperhemia •£ hiperplasia de las amig-dalas. Timo, 45 gramos. Hiperplasia generalizada del aparato folicular, hemo-rragias en el parenquima pplmonar, petequias en la mucosa del eEtomag'o e in-testino. Capsulas supra-renales con zonas hemorragicas.

Examen histologico: Meninges con edema e hiperhemia. Infiltracion in-flamatoria difusa mono y polimiclear con abundantes eosinofilos.

Caltivo: Negative.

CASO N.? 6. — G. V. B. — Obs, 67513.Nino de 16 aneses que enferma bruscamente con fiebre, decaimiento, vcr

mitos. y elementes purpuricos dlseminados. En recepcion, 24 horas despnes,se comprueba un lactante bien desarrollado, con 40.59 de fiebre, inconsciente.

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con convulsions t6noco-cl6nicas generalizadas, cianosis de los labios y escasoselementos pnrpuricos en 1̂ t6rax y abdomen, Signos meningeos negativos.6.8 dc cloruros, 0.38 de glucosa y 72 elementos celnlares, de los cua-tes el85 % son linfocitos; Pandy positive intense. Como tratamiento se inyectan.5 ' grs. de sutfopiridina con 4 c.c. de hormona cortkal, por via endovenosa.La pi*l fue tomando aspecto marmoreo, aparece inten-sa cianosis y el nino fa-llece a la hora y 45 minutes. La enfermedad duro 26 horas.

Diagnostico clinico: Sepsis meningococica. 'fulminante,

Antopsia: Cerebro con un peso de 1,005 gramas, Meninges transparen-tes. Destruccion dc ambas capsulas supra-renalci por bemorragias. Timo, 25gramos. Purpura difuso de la piel. Cianosis. Hiperplasia m>uy intensa delaparato folicular. Intensa hiperhemia de la mucosa de las vias ' respiratoriassuperiores.

Histologia: Meningitis incipient*.

CASO N.* 7. — G. G. L. — Observacioa 69674.Nino de 2 meses de ed^d, enferma bruscamente con ftebte alta, palidpz

marcada, quejido e inapetencia. En est« estado pasan 24 boras y brnscamenteapareoe un vioknto ataque convulsive generaliza-do. En rec-epcion « encuen-tra un lactante embotado, con e-nfriamiento de las extremidades y danosis gt-neralizada. La fontsnela anterior esta ckprimida. y hay escasos elementos pur-puricos en el dorso y musilos. El liquido c*falo-taquideo ea purulcnto y t\cultivo es positive para el meningococo. Los signos m«nvngcos eran negatives.Se inyecta por via endovenosa 0.50 gramo de sulfopiridma, con 2 c.c. d*;hormona cortical. Fallece al cabo de 4 boras. La enfermedad dura 29 horas.

Diagnostico clinico: Sepsis miningococica fulminante con meningitis pa-rulenta,

Autopsia: Purpura discrete de las extrsmidades Jnferiores. Meninges conescaso exudado en la cisterna cerebeloimedular y en las vainas perivasculares dela convexid.id. Edema, del cerebro. Time, 35 gramos. Aparato linfatico hi-perplasico. Poliartritis purulenta. FoJcos b.ronconeumonicoa Kcientes de ca-racter hemoiragico. Petequias pen la mucosa de la vejiga urinaria. Hiperhemiade la faringt. Bazo con grandes foliculos. Capsula supra^-renal izquieida nor-mal; la derecha con. intensa hiperhemia de los dos tercios inferiores.

La histologia revela focos hemorragicos con destruccion del parenquimaen la nredula y corteza de la supra-renal derecha, Intensa infiltracion monoy polinuclear, con predominio de los linfocitos, en las meninges.

Cultivo: Desarrollo de meningococos.

CASO R9 .8. — Qbservaci6n 70119.Kino de 2 afios 6 meses que enferma bruscamente, con decaimiento, pa-

lidez y vomitos. Luego se agregai fiebre, purpura, inconsciencia, pulso imper-ceptible, cianosis de las extremidades y mocoSas y enfriamiento de las extre-

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midades. No se hizo puncion por la gravedad del caso. Signos m-eningeosnegatives. Como tratamiento se inyecta 1.5 gramo de sulfopiridina por viacndovenosa y 2 ampolletas de hormona cortical. iFalkce 1 bora y 30 nunu-'tos mas tarde, de raodo que la enfermedad duro 9 horas 30 minutos en total.

Diagnostico clinico: Sepsis meningococica fulminante.La autopsia revela intensa cianosis con eseasas petequias. .Meninges algo

edematosas, Hgeramente hiperhemicas, pero tiansparentes. Cerebro: 570 gra-mos de peso. Oidos normal-es, Hipethtmia de la mucosa faitingea. Timo, 30gramas. Hiperplasia linfatica gen.£ralizada. Pete^uias en la mucosa del es-tomago, intcstino, T«jiga nrinaria- y timo (en la capsula fibrosa y sustancia).Bazo con grander foliculos. Capsulas supra-renales completamcnte destruidaspor hemorragias.

Histologia: Hemorragias en la medula y corteza de las cipsalas supra-renales, con destruccion completa d> la primera y en partc de la segunda; enel resto de la corteza. intensa trip^i^mia. |C«rebiro: edema discrete de hsm«ninge5 con ligera infiltracion linfocitaria. Meningococos -en el cultivo dela piamadre.

CASO N.» 9. — L. H. R. — Obsarvacion 70120.Nifto de .1 ano de edad, Enferma bruscam^nte con un ataque convulsive

£€guido de inconsciencia. 'Este Maquc ce rcpite '2 horas mas tard.'. Cinco horasdespues en recepcion, se comprueba .un nifio pastoso, palido. sin pulso. concianosis, el?mentos purpurico-s en el dorso y la nuta e hip.srterraia. Liquidocefalo-raquideo normal, Como tratamiento se le inyecta 1,5 gramo de sul-fopiridina por via endovenosa. con 4 c.c. da hormona cortical. Tres horasmas tarde, el cuadro se ha agravado con^ider^bknTente. Hay enfriamiento delas extremidades, enolftalmo, nistagmus y las -petequias se ban exKndido ennum*ro y superficie. El nino fallece a las 8 horas de hospitalizado-. I>ura-cion d; la enfermedad: 15 horas y 35 minutos.

Dia^nostico -clinico: Sepsis meningococica fulminante.Autopsia: Grander manchas pnrpuricas del dorso e intensa cianosis difu-

sa. Meninges basiles ligeramente turbias, especialmente en ambas regiones sil-vianas. Hiperhemia de las meninges y edema del cerebro, el cual p^Sa 1,120gramos. Timo, 38 gramos, Hiperplasia de los ganglios. Oidos normaks. Hi-perhemta de las amigdabs y de h faringe. Bazo con numerosos, foliculos. Pe-tequias en la mucosa de la vejiga urinaria. Capsulas supra-renalcs dsstmidasen ;u totalidzd por hemorragias.

Histologia: Edema de la aracnoides e infi l tracion mono y polinuclear conpredommio de los linfocitos. Capsulas supra-renales con destruccion compktapor hemorragias difusas. Cultivo: negative.

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CASO N.9 10. — M. H. del V. — Gbservacion 70905.Nino de 3 meses de edad qae cnferma bruscaraente con palidez, exci-

tadon y decaimiento. Horas despues es traido al hospital y se compruebanelementos petequiales escasos. Ocho horas mas tarde las petequias se han ex-tendido «n numero y superficie, aparece mtensa cianosis y grandes zonas dela piel presentan un aspecto marmoreo con safusiones sanguineas. No haysignos meningeos. La pnnci6n lumbar deja salir un Hquido opalescent*, cuyoexarnen es normal. Como tratamiento se inyectan 2 grainos de sulfopiridinapot via endovenosa y tdakos vascular-es. Fallece 2 horas mas tarde. La en-fermedad dnro 1'5 horas.

Autopsia: Manchas purpuricas grandes, confluentes, espedalmente ap«-ciables en forma simettica sobre las rodillas y <n la cara con €xcepcion de lafKnte. Intensa cianosis difusa. Mcninges transparentes con ligera opalesccn-cia «n la base. Edema intense del cerebro con un peso de 660 gramos. Oidosnormales. Timo, 15 gramas. Hiperplasia moderada de los ganglios. Hiper-h«mia de la mucosa de la faringe. Bazo dnro con hetaorragias en el paren-quima. Capsulas supra-renales -con -hemorragias, especialmente en la medala.

Histo'logia: La sastancia mediilar -de la-s capsulas supra-renaks estan to-talmente destruidas. En la corteza hay multiples focos hemorragicos con in-tensa hiperhemia en el resto de ella. En las menmges se encuentra una. aban-"dant: infiltracion mono y polinuclear difusa. Cultivo: negative*.

Consid-eraciones clinicas sobre los 10 ca&os, — La edadde los ninos oscila entre los 2 meses y los 3 anos; hay un solocaso de 10 anos de edad. Esta observacion es similar a lahecha en 1942, de modo que son los lactantes y preescokresjovenes los que con mayor frecuencia presentan los cuadrosfulminantes y, por lo tanto, los que mayores cifras de mor-talidad dan en las epidemias de meningitis epidemica. Loscasos fulminantes aumentan en las epidemias donde pueden

•alcanzar hasta el 7.8 %. Este porcentaje baj'a en las ende-mias, en las cuales las formas fulminantes suelen mostrarseexcepcionalmente.

Estado nutritive. — En general, son atacados los ninosmejor desarrollados. Llama la atencion que muchos de ellostengan habito pastoso o tendencia a el, o bien que scan ninosde tipo linfatico y aun timo-linfatico, como el resultado delas autopsias lo sugiere.

Sexo. — Hay 6 mujeres y 4 hombres entre los 10casos.

Iniciacion del cuadro clmico. — La iniciacion es brus-ca en todos los cases; el nino pasa del estado de salud al deenfermedad repentinamente, de modo que puede esCablecersela bora precisa en que Se inician los sintomas. En general,

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hay fiebre entre 37 y 40 grades, con periodos de hipoter-mia. Junto a la fiebre se presentan vomitos, decaimiento ypalidez, signos que casi nunca faltan. En los lactantes, el de-catmiento alterna con periodos de excitacion e intranquilidad.Tambien rechazan toda alimentacion y tienen sed intensa, vo-mitando todo lo que se les ofrece. Suelen presentar disnea,simulando asi un cuadro pulmonar agudo. Esta sintomato-logia polimorfa se mantiene durante algunas horas (hasta 24horas, como en el caso N.9 7), para aparecer signos de comay falla franca cardio-vascular. En otros casos aparece enun principio el purpura (caso 1) en forma discreta, que pocoa poco se generaliza o aumenta de tamano; otras veces, juntoal purpura hay una piel marmorea que luego se transformaen grandes sufusiones sanguineas subcutaneas. El purpura,en general, aparece algunas horas despues de iniciado el cua-dro. En un solo caso (caso N.Q 9) comenzo el cuadro conconvulsiones e inconsciencia, palidez y fiebre. En sumar po-demos decir que el comienzo de la enfermedad es brusco, consignos alarmantes: vomitos, cefalea, decaimiento, excitacion,fiebre, hipotermia, palidez pr'ogresiva, disnea y quejido.Estos signos denotan la presencia de un cuadro grave. Alcabo de pocas horas se agregan otros signos que llevan al en-fermo rapidamente a la muerte.

Evolucion. — A medida que los sintomas iniciales seagravan minuto a minuto, aparece el purpura, que alcanzatodas las partes del cuerpo. Pronto se agregan los signos dedesfal'lecimiento cardiovascular, tales como taquicardia, em-briocardia, pulso incontable, hipotension, enfriamiento y cia-nosis facilmente apreciables en las extremidades, labios y na-riz. No es raro observar que la cianosis rodea a las zbnaspurpuricas. La falla cardiovascular es siempre intensa, pro-gresiva y aparece desde un comienzo en forma de palidez. Enlos 10 casos este signo ha estado presente. Paraleio con lapalidez marcha la cianosis, que siempre ha sido intensa. Elnifio pierde la consciencia poco a poco y pueden distinguirsegrades. Asi, en los casos 4 y 5, la inconsciencia fue leve; enlos casos 1, 8 y 10, de caracter mediano, siendo completa enlos casos 2, 3, 4, 7 y 9.

La excitacion la hemos encontrado como sintoma oca^sional. Al comienzo hay periodos de excitacion psicomoto-ra, que pueden reaparecer mas tarde. Suele faltar en los casosen que se produce instantaneamente el coma (casos 1, 4 y 9).Es importante tener presente que. este 'estado de excitacionacompafiado de un grado leve de cianosis, le da a estos en-

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fermos una caracteristica, en cierto modo sut-generis, que faci-lita mucho el diagnostico de presuncion.

Las convulsicnes iniciaks son raras (caso 9), . peroaparecen en el curso del cuadro con cierta frecuencia (casos6 y 7). Por lo comun, son convulsiones generalizadas, repe-tidas y que duran horas.

En nuestros enfermos nc se encontraron signos menin-geos, salvo en forma esporadica en los casos 1 y 4.

En resumen, podemos decir que en este cuadro clinicofulminante se destacan cuatro sindromas; 1) el hemorragico;2) la falla cardiovascular; 3) signos cerebrals (excitacion,vomitos, convulsiones, y 4) signos meningeos o alteracionesdel liquido cefalo-raquideo (este grupo es menos impor-tante).

Tratamiento. — En el Hospital Arriaran se p-rocedio,.en todos los casos de infeccion meningococica, de acuerdocon un plan previamente concebidc: I.9 inyeccion endoveno-sa de sulfopiridina, sulfothiazol en dosis correspondientes a0.10 gramo por kilo de peso, como dosis de ataque. Las dosisde mantencion se efectuaron suministrando su'lfodiazina osulfothiazol por via oral, en dosis de 0.30 gramo por kilode peso en los nifios menores de 3 anos, y 0.20 gramo porkilo de peso en los ninos mayores.

La hidratacion por medio de suero fisiologico o sueroglucosado se hacia de acuerdo con las necesidades. Con elobjeto de combatir el cclapso periferico hemos usado cora-mina, hormona cortical, extracto supra-renal, etc., sin lograrel menor resultado. En el afio 1942 ensayamos la inyeccionde las sulfamidas en general, en dosis masivas y en inyeccionunica, con el procedimiento del gota a gota, sin obtener exitoalguno. Tampoco el uso del suero antimeniiigococico porvia endovenosa e intraperitoneal en cantidades que variabanentre 40 y 120 c.c por dia, dio resultado.

La patogenia de estos casos fulminantes no es completa-mente clara; parece seguro que no basta la infeccion menin-gococica sola para dar lugar al cuadro clinico. Es interesan-te que el estudio de -las autopsias revela una hiperplasia delteji-do linfatico en general y del timo en especial, o sea, quela infeccion prende y toma caracteres violentcs cuando atacaa un nino pequefio del tipo timolinfatico. El diagnostico cli-nico de este tipo constitucional no es facil y llama la aten-cion que en ninguno de lo» casos expuestos por nosotros sehaya encontrado en los antecedentes manifestacion clinica al-guna que correspondiera a la existencia de dicho tipo consti-

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tucional. Resalta al contrario, en estos cases, la ausencia deenfermedades antericres de relacion con el linfatismo.

Diagnostico diferencial. — En las primeras boras eldiagnostico precise es muy dificil, salvo que se inicie conpurpura, el cual orienta rapidamente hacia el diagnostico deuna meningococcemia. La fiebre, el vomito y la inapetenciallevan facilmente al diagnostico de un trastorno gastro-intes-tinal agudo tanto mas cuanto menor es el nifio. El diagnos-tico diferencial con los sindromes pulmonares agudos estambien dificil en el primer momento; en efecto, la fiebre,el vomito, la palidez y la disnea llevan facilmente a un errordiagnostico. Igualmente las encefalitis. pueden facilmenteconfundirse con los casos. fulminantes de infeccion meningo-cpcica. Ni aim la puncion lumbar da orientacion mis pre-cisa en los primeros mementos.

El diagnostico clinico, sin embargo, es relativamentcfacil en los tiempos de epidemia y la presencia de hemorra-gias facilita el diagnostico. La difteria maligna que compro-mete tan frecuentemente el sistema cardiovascular, puede con-fundirse, en ciertas ocasiones, con los cuadros en cuestion.La prolija revision de la garganta d'arS rapidamente el diag-nostico.

Comentario.

Como acabamos de dejar consignado, durantc una epi-demia de meningitis meningococica, el diagnostico clinico delos casos fulminantes no presenta dificultades en el diagnos-tico ni al clinico ni al anatomo-patologo. El hallazgo dehemorragias supra-renales en cadaveres sin meningitis yisiblesdeberia inducir al examen bacteriologico e histologico de lasmeningcs, el cual cjio tan sorprendentes resultados en _nues-tros casos (5, 6, 7, 8, 9 y 10), revelandose la presencia deuna reaccion inflamatoria meningea, a pesar de la falta deexudado visible. El timo grande, los foliculos linfaticos hi-perplasicos, la constitucion pastosa de los ninos, y la capsu-la supra-renal, con su ^corteza delgada, nos parecen justificarcompletamente el diagnostico de constitucion timo linfatica.Desde Hammar (10) se concce la existencia de timo grandeen ninos que fallecen subitamente, pero no alcanza un niveltan alto ni va acompanado de una hiperplasia muy marcadadel aparato linfo folicular, para que pueda describirse comopatologico.

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Nos parecen de gran importancia los trabajos de Selyey colaboradores (17, 18, 19 y '20). Estos autores encuen-tran, en animales resistentes, disminucion del peso timico yaumento del peso de las capsulas supra-renales. Nosotros,por otra parte, observamos exactamente lo contrario enestos nifios que fallecen tan rapidamente, es decir, timogrande y supra-renaies chicas. Podria pensarse entonces quela base anatomica de la debilidad y poca resistencia de estosninos, reside exactamente en estos hecbos. La explkadon deuna muerte "supra-renal", segun nuestra opinion, no puedemantenerse desde el punto de vista clinico y menos del anato-mico. Ni la inyeccipn de adrenalina ni de hormona cortical(desoxicorticoesterona) pueden influir el desarrollo de laenfermedad. Anatomicamente se vio que la mayor destruc-cion se encuentra en la medula supra-renal, estando la cortezalesionada en forma discreta. Es sabido que la medula supra-renal no solamente produce, sino que tambien almacena adre-nalina (Grollmann (8), Goldziehr (6), de modo que lahemorragia teoricamente podria conducir a dos situaciones;o a una destruccion de adrenalina en lugar de produccion, re-sultando un deficit de ella, o al contrario, una rapida entradaen la circulacion de toda la adrenalina almacenada. Hechosexperimentales nos ensenan que la inyeccion de dosis inmen-sas de adrenalina, despues de un corto aumento de la presion,acarrean una hipotension. Si se pudiera, en algunos casos,demostrar la p.resencia de tal hiperadrenalinemia en los enfer-mos, probablemente seria posible desvirtuar sus efectos caninyecciones de atropina, lo que acaso podria cambiar com-pletamente el desarrollo de la enfermedad en enfermos some-tidos al tratamiento rutinario con sulfodrogas, suero gluco-sado, etc.

El numero relativamente grande de casos examinadospor nosotros nos permite afirmar la presencia de una consti-tucion timo linfatica, la cual nos parece ser uno si no el masimportante de los factOres para el desarrollo fulminante de lainfeccion menmgococica en el nifio.

Estos casos fulminantes, segran nuestra opinion, demues-tran con mucha claridad la entrada del germen, ya que enla autopsia, en todos ellos, encontramos el catarro de las viasrespiratorias superiores. Por otra parte, la propagacion he-matogena del germen se ve confirmada por las metastasis ar-ticulares, las cuales aparentemente constituyen la segunda lo-c'alizacion en frecuencia despues de las meninges.

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Sumario.

Se describen 10 cases de sindroma de Waterhouse-Fri-derichsen.

El cuadro se observe especialmente en el periodo de lalactancia.

Clinicamente el sindroma se caracteriza por la bruscaaparicion, por vomitos, agitacion, llegando, en pocas boras,al coma y a la muerte en colapso vasomotor, faltando fre-cuentemente los signos meningeos; el liquido cefalo raquideo,si tiene alteraciones, solo demuestra Hgeras desviaciones de lanormalidad. La duracion del cuadro en los 10 casos fue de18 horas como terminc medio (9-35 boras).

Anatomicamente, el eindrcma de Waterbouse-Friderich-sen, se caracteriza por hemorragias supra-renales, meningitisen muchos casos solamente microscopica), cianosis cutanea,purpura de la piel y de las mucosas, hir>erhemia intensa dclas puertas de entrada: faringe, laringe, amigdalas, y en nues^tra serie aparecio en ninos con un timo grande, hiperplasialinfo folicular e hipoplasia supra-renal (constitucion timolinfatica).

La patogenia nos la explicamos como infeccion casisiempre meningococica de gran toxicidad, que se desarrollaen un cuerpo debil contra las infecciones (constitucion timolinfatica) y donde falta la reactibilidad normal o la reaccionaumentada, como se encuentra en la llamada "alarm reaction"(Selye). No cabe duda que la propagacion del germen espor via hematogena, encontrandose, a vieces, junto con la lo-calizacion meningea, metastasis artkulares. "

La localizacion meningea, en los casos examinados mi-croscopicamente (5, 6, 7, 8, 9 y 10), fue constante y carac-terizada por el gran numero de linfocitos, hallazgo de impor-tancia desde el punto de vista patogenico y diagnostico.

La destruccion supra-renal acontece predominantementeen la medula, lo que nos induce a pensar que la muerte subitade estos ninos no es prcxlucida por la insuficiencia supra-renal, ya que es la falta de corteza y no de medula la quesuele ser mortal.

El tratamiento debe combatir la infeccion con la toxe-mia, eliminar las consecuendas de la bemorragia supra-renaly, si fuera posible, el defecto constitucional.

La terapeutica con inyecciones de sulfamidados, hormo-nas cortical, suero glucosado y suero antimeningococico, jun-to con los analepticos, no dio resultado en estos casos.

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