114233315 sintesis de anestesicos

7/22/2019 114233315 Sintesis de Anestesicos

1/40

W. Rivera M. [email protected] UATF

1

SNTESIS DE FRMACOSFascculo V

W Rivera M

2012


2/40


2

Contenido

1. Sntesis de Anestsicos Generales . 31.1. Barbitricos

a) Sntesis de Barbitricos 4b) Sntesis de Anestsicos Generales ms comunes .. 4

b1) Veronal, b2) Fenobarbital, b3) Mefobarbital,b4) Metohexital, b5) Febarbamato, b6) Fetenilato,b7) Propanidida, b8) Ketamina. b9) Etomidato

2. Sntesis de Anestsicos Locales ... 10

2.1. Estructura qumica de los anestsicos localesSntesis de Anestsicos Locales derivados de

steres amnicos del cido benzoico 11

a1) Hexilcana, a2) Piperocana, a3) Meprilcanaa4) Amilocana, a5) Ciclometicana, a6) Cocana

2.2. Sntesis de anestsicos locales derivados de steresDel cido m-aminobenzoico ... 17

a7) Metabutoxicana, a8) Proximetacana, a9) Ortocana

2.3. Sntesis de anestsicos locales derivados desteres del cido p-aminobenzoico ... 19

a10) Benzocana, a11) Procana, a12) Cloroprocana

a13) Tetracana, a14) Butacana, a15) Risocanaa16) Propoxicana, a17) Dimetocana, a18) Butetamina

2.4. Sntesis de Anestsicos locales derivados delas fenilacetamidas ... 25

a19) Lidocana, a20) Mepivacana, a21) Etidocanaa22) Articana, a23) Bupivacana, a24) Prilocanaa25) Cincocana, a26) Ropivacana, a27) Trimecana, a28) Oxetamina

2.5. Sntesis de anestsicos locales derivados deGrupos funcionales diversos ... 31

a29) Diclona, a30) Promocana, a31) Ciclometacanaa32) Fenacana, a33) Bucricana, a34) Diperodna35) Ketocana, a36) Mirtecana, a37) Quinisocana


3/40


3

Los frmacos que provocan un estado reversible de depresin del Sistema Nervioso Central (SNC)caracterizado por la prdida de sensibilidad y de conciencia, as como de la actividad refleja y de lamotilidad, se denominan anestsicos generales.

Estos pueden ser gaseosos inhalables como el xido nitroso, ciclopropano y lquidos voltiles comolos teres simples, teres halogenados, hidrocarburos halogenados como el halotano o slidossolubles aplicables por va intravenosa o muscular, tales como los barbituratos y derivados del cido

fenoxiactico, derivados de la ciclohexilamina, derivados del imidazol y derivados del 5-alfa-pregnano.

1. SNTESIS DE ANESTSICOS GENERALES1

1. 1. BARBITRICOS

Los barbitricos, son productos sintticos que derivan del cido barbitrico obtenido por Bayer en1863. El primer barbitrico introducido en terapetica a principios del siglo XX, fue el barbital, poseenimportantes aplicaciones teraputicas como anestsicos generales, como anticonvulsivantes yantiepilpticos. Los barbitricos, se clasifican por la duracin de la accin, sobre el organismo en:

De accin prolongada: Barbital, fenobarbital, mefobarbital

De accin intermedia: Butalbital, amobarbital, alobarbitalDe accin corta: Pentobarbital, secobarbital, hexobarbitalDe accin ultracorta: Tiopental, tialbarbital

NHNH

O O

O

CH3

Ph

Fenobarbital

NHNH

OO

O

CH3CH3

CH2

Butalbital

NHN

O O

O

CH3

Ph

CH3

Mefobarbital

NHNH

O O

O

CH3

CH3

CH3

Amob arb ital

NHNH

O O

O

CH2CH2

Al obarbi tal

NHNH

O O

O

CH2

CH3

CH3

Secobarbital

NH NH

OO

O

CH3CH3

CH3

Butabarbital

NHN

O O

O

CH3

CH3

Hexobarbital

NHNH

O O

O

CH2

CH3

CH3

Aprobarb ital

1 Las explicaciones farmacolgicas han sido tomadas de Wikipedia y otras fuentes. Sin embargo los esquemas de sntesis

orgnica, son de responsabilidad exclusiva del autor de esta monografa , puesto que la misma est orientada a explicar

fundamentalmente la sntesis qumica de los anestsicos


4/40


4

NHN

O O

S-Na

+

CH3

CH3CH3

Tiopentato de sodi

NHNH

O O

S

CH2

Tialbarbital

NH NH

OO

O

CH3

CH3

CH3

Pentobarbital

a) Sntesis de barbituratos

Las sales del cido barbitrico y sus derivados, han sido utilizados como somnferos desde losprimeros aos del pasado siglo. El cido barbitrico, es un derivado de la hexahidropirimidina, que seencuentra en varias formas tautmeras y se forma a partir del malonato de dietilo y rea.

COOEt

COOEt

+ NH2

NH2

O

C2H5O-Na

+NH

NH

O

O

O

Las formas tautmeras que presenta este cido, pueden observarse a continuacin.

NH

NH

O

OO NH

N

OH

OO N

N

OH

OH O N

N

OH

OHOH

b) Sntesis de anestsicos generales ms comunes

b1) Veronal. La sal sdica del veronal (Medinal, barbital, barbitone, barbiturato dietlico,

dietilmalonilurea) es el nombre comercial del primer sedativo y somnfero del grupo de los

barbitricos.Fue introducido en el mercado a principios del siglo XX. Proponer una sntesis para estebarbitrico.

Anlisis retrosinttico: El heterociclo slo presenta un heterotomo de nitrgeno, por lo que ladesconexin de la funcin amida, puede efectuarse simultneamente. Se contina con ladesconexin de la molcula precursora formada, asumiendo para ello un modelo 1,3-diCO, lo queorigina un cetoster dialquilado como molcula precursora, cuya preparacin no presenta dificultad.

NH

NH

O

OO

Et

Et

+

C - N

1,3-diCO

1,3-diCO

veronal

+

+

O

O

Et

EtEtO

EtO

NH2NH2

O

O

O

EtO

EtO

2 Br

O

EtOOEtO

OEt

Sntesis del veronal: Se parte con una condensacin de Claisen del acetato de etilo. El cetosterformado se alquila por dos veces consecutivas con yoduro de etilo.
http://es.wikipedia.org/wiki/Sedativohttp://es.wikipedia.org/wiki/Somn%C3%ADferohttp://es.wikipedia.org/wiki/Barbit%C3%BAricohttp://es.wikipedia.org/wiki/Barbit%C3%BAricohttp://es.wikipedia.org/wiki/Somn%C3%ADferohttp://es.wikipedia.org/wiki/Sedativo


5/40


5

Este producto puede formar en medio bsico un enolato, que se condensar con otro mol del mismoster de partida. La combinacin de esta molcula precursora con amonaco lquido, genera elveronal.

+

O

O

Et

EtEtO

EtO

NH2

NH2

O

O

O

EtO

EtO

2Br

O

EtO OEtO

OEtEtONa

EtONa

K2CO3

calor

NH

NH

O

OO

Et

Et

veronal

b2) Fenobarbital.El fenobarbital es un frmaco que se utiliza como Antiepilptico, hipntico y

sedante. Es considerado un barbitrico de accin prolongada y accin lenta. Proponer un plan desntesis para este anestsico general.

Anli s is retr osi n tti co:

NHNH

O O

O

Ph

Fenobarbital

O O

Ph

OEt OEt

NH2NH2

O

+ O O

Ph

OEt OEt

Br

+

C - N

C - C

1,3-diCO

O

Ph

OEt

O

OEt

OEt

+

CNPh

ClPhPh

IGF

IGFAGF

Sntesis del f eno barb ital:

O O

Ph

OEt OEt

NH2NH2

O

CN

O

Ph

OEt

CNPhCl

PhPh Cl2

hv

KCN 1) EtONa

2) Et2CO3

K2CO3

acetonacalor

CNPh

O OEtToluenoreflujo

1) EtONa/EtOH

2) EtBrcalor

1) H3O+/H2SO4

2) neutralizar

toluenoreflujo

NHNH

O O

O

Ph

Fenobarbital

Los barbitricos mencionados hasta el momento, muestran estructuras, que requieren de lacondensacin de la urea o tiourea, con un derivado de un compuesto beta-dicarbonlico. Existen otrosbarbitricos, que cuentan con sustituyente sobre los heterotomos de nitrgeno, como puedeobservarse en los siguientes ejemplos:

b3). Mefobarbital. El mefobarbita l ,es un barbitrico que se utiliza mayormente para controlar las

convulsiones, otro de sus usos es el de un anestsico general. Proponga un plan de sntesis delmismo, a partir de materiales simples y asequibles.


6/40


6

Anli s is ret ro s in tti co: Se inicia la desconexin por los enlaces C-N, lo que origina derivados de laurea y del malonato de dietilo como equivalentes sintticos. Derivados que pueden prepararsefcilmente,

NHN

O O

O

Ph

Mefobarbital

O O

Ph

EtO OEt

NH2NH

O

+ NH2NH2

O

O O

Ph

EtO OEt

O

OEt

EtOO

Ph

EtO

+

NC

Ph

Cl

PhPh

C - N

C - C

C - N

C - C

IGF

IGFIGF

Sntes is del

mefobarbita l:

O O

Ph

EtO OEt

NH2NH

O

NH2NH2

O

O O

Ph

EtO OEt

O

OEt

EtO

O

Ph

EtONC

Ph

Cl

PhPh Cl2

hv

KCN

DMF

1) H3O+

2) EtOH/H+

EtONa

CH3Cl

K2CO3

C2H5ClK2CO3

NHN

O O

O

Ph

Mefobarbital

b4) Metohexital. El metohexital (oxibarbiturato metilado), es un barbitrico de accin rpida,

soluble en agua con pH de 10 a 11 y es 2 a 3 veces ms potente que el tiopental. Produce unaanestesia ultracorta. Proponer un diseo de sntesis para el mismo.

Anli s is

re tr osi n tti co.

NNH

O

OO

Metohexital

OO

EtO OEt

NHNH2

O

+NH2NH2

O

+ CH3I

OO

EtO OEtCl

+

OH

O

H

C-Na

++

OO

EtO OEt Br+

C - N

C - C

N - C

IGF

C - C


7/40


7

Sntesis del m etohexi tal:

OO

EtO OEt

NHNH2

O

NH2NH2

O

CH3I

OO

EtO OEt

ClOH

O

H

C

-

Na

+

OO

EtO OEt

Br

NBS

EtONa

SOCl2

EtONa

K2CO3

K2CO3

NNH

O

OO

Metohexital

b5). Febarbamato. El febarbamato es un poderoso relajante muscular, proponer una ruta de

sntesis de este frmaco a partir de materiales simples.Anli s is

re tr osi n tti co. N

NH

OPh

O

O

OCONH2

OnBu

N

NH

OPh

O

O

OH

OnBu+

K+O

-CN

N

NH

OPh

O

O O+

n-BuO

-Na

+

NH

NH

OPh

O

O

O

Cl

+Ph

O

O

OEt

OEt

NH2

NH2

O+Ph

O

O

OEt

OEt+CH3Br

O

OEt

EtO

Ph

O

OEt+ CNPh

Cl

PhPh

Febarbamato

O - C

C - O

N - C

C - NC - C

C - CIGF IGF IGF

Sntes is del

febarbamato

N

NH

OPh

O

O

OH

OnBu

K+O

-CN

N

NH

OPh

O

O O

n-BuO

-Na

+

NH

NH

OPh

O

O

O

Cl

Ph

O

O

OEt

OEt

NH2

NH2

O

Ph

O

O

OEt

OEt

O

OEt

EtOPh

O

OEtCN

Ph

Cl

PhPh

1) EtONa

2) CH3Br

EtONa

K2CO3K2CO3

H2O

K2CO3

N

NH

OPh

O

O

OCONH2

OnBu

Febarbamato


8/40


8

b6). Fetenilato. El fetenilatoes una hidantoina, utilizada como un sedante, proponer un diseo

de sntesis para la misma.

Anli s is ret ro si n tti co.

NH

NH

OS

O

Fetenilato

NH

COOEt

NH-S

O

NH

COOEt

O-

S

NH

NH

O

OS

NH

NH

OH

OS

N

NH2

S

N +

OH

S

N+NH3

S O

+KCN

OCl

S+

COOH

C - N IGF

C - N

C - O

IGFC - C

C - C

IGF

H2CO3

Sntesis del feten ilato .Se utiliza,

como reaccin principal la reaccinde Bucherer -. Bergs para formar elciclo imidazlico.

NH

NH-

OS

O

NH

O-

OS

NH

NH

O

OS

NH

NH

OH

OS

N

OH

S

N

S O

KCN

O Cl

S

(NH4)2CO3

OH-

calor

SOCl2

NH

NH

OS

O

Fetenilato

b7). Propanidida. La propan id ida(fabontal, epontol) es un anestsico de accin ultracorta. Es un

derivado del acido fenoxiactico. Proponer su sntesis a partir de materiales simples y asequibles.

Anli s is

re tr osi n tti co:

CH2COOCH2CH2CH3

OCH3

OCH2CON(CH2CH3)2

CH2COCl

OCH3

OCH2CON(CH2CH3)2

+ CH3CH2CH2O-Na

+ CH3CH2CH2OH+ NaH

CH2COOH

OCH3

OCH2CON(CH2CH3)2

CH2CN

OCH3

OCH2CON(CH2CH3)2

CH2CN

OCH3

OCH2COOEt

+ HN(CH2CH3)2

CH2Cl

OCH3

OCH2COOEt

OCH3

OCH2COOEt

OH

OCH2COOEt

+ClCH2COOEt

N2+Cl

-

OCH2COOEt

NH2

OCH2COOEt

NO2

OCH2COOEt

NO2

OH

OHSO3H

propanidida

IGF

IGF

IGF

IGF

C - NIGFRGFO - C

IGF

IGFIGF IGF

RGF

IGFRGF


9/40


9

Sntes is de la

propanidida:

CH2COCl

OCH3

OCH2CON(CH2CH3)2

CH3CH2CH2O-Na

+

CH2COOH

OCH3

OCH2CON(CH2CH3)2

CH2CN

OCH3

OCH2CON(CH2CH3)2

CH2CN

OCH3

OCH2COOEt

HN(CH2CH3)2

CH2Cl

OCH3

OCH2COOEt

OCH3

OCH2COOEtOH

OCH2COOEtN2

+Cl

-

OCH2COOEt

NH2

OCH2COOEt

NO2

OCH2COOEt

NO2

OHOHSO3H

propanidida

SOCl2

H2SO4 KOH

fusin

HNO3

H2SO4

ClCH2COOEt

K2CO3

Fe HCl

NaNO2

HCl

H2O

K2CO3

CH3Cl

Cl2

hv

KCN

DMF

H3O+

CH2COOCH2CH2CH3

OCH3

OCH2CON(CH2CH3)2

b8). Ketamina. La Ketamina (ketolar), es un anestsico disociativo con potencial alucingeno,

derivada de la fenclidina. Distorsiona las percepciones visuales y auditivas y producen sentimientosde aislamiento o disociacin del medio y de s mismo. Proponer un plan de sntesis para la ketaminaa partir de materiales simples y asequibles.

Anli s is ret ro si n tti co:

NH

OCl

Ketamina

NH2

OCl

NO2

OCl

NO2

OCl

F

+

O

NO2OH

NO2

OH

NO2

SO3H

OH

SO3H

OH SO3H

Cl

F SO3H

C - N IGF C - C

IGF

AGFRGF

RGF

IGF RGF

AGF

Sntesis de laketamina:

NH2

OCl

NO2

OCl

NO2

O

Cl

F

O

NO2OH

NO2

OH

Cl

F SO3H

Cl

SO3H

1) HNO3

2) Fe/HCl

3) NaNO2/HCl4) HBF4

H2SO4(1;1)

1) H2SO42) HNO3

3) H2SO4(1;1)

EtONa

Fe/HCl

1) HCHO

ster deHantzsch

Tolueno, cat.

2) NaBH3CN

NH

OCl

Ketamina


10/40


10

b9). Etomidato.El etomidatoes un hipntico carboxilado imidazlico, de accin corta, con efecto

anestsico y amnsico, pero sin efecto analgsico. Proponer su sntesis a partir de materiales simplesy asequibles.

Anli s is ret ro si n tti co:

N

NO

O

H

etomidato

NH

NO

O

H

Cl

+NH

NOH

O

Na+O

-+

NH

N

NCNH

N

ClNH

N

OHNH

N

ONH2

HO

NH2H

O+

H

OH

CH3CHO + PhMgBrBr

Sntes is de l

etomidato.

NH

NO

O

NH

NOH

O

Na+O

-

NH

N

NC

NH

N

ClNH

N

OHNH

N

O

NH2

HO NH2

H

O

+

H

OH

CH3CHOPhMgBr

Br

2) H2O

K2CO3

SOCl2

N

NO

O

H

etomidato

2. SNTESIS DE ANESTSICOS LOCALES

Las propiedades de los alcaloides aislados de las hojas de la planta de coca,fueron descubiertas por vez primera por Gaedicheen 1855, la purificacin yaislamiento del principio activo denominado cocana por Albert Nieman en1860, prcticamente dio inici a la historia de los anestsicos locales.Posteriormente, Einhorn introdujo en 1904 la pro cana (no vocana) comoanestsico local en la medicina.

N O

O

O

OCocaina

A partir de entonces, la humanidad ha asistido a un desarrollo continuo y sostenido de la sntesis denuevas molculas con principios activos anestsicos:

En 1925 Niescher sintetiz la nupercana.

En 1928 Von Eisleb la tetracana (pantocana) y

En 1946 Lofgren y Lundquist sintetizaron la lognicana (xylocana o lidocana)

Luego en 1954 Af Ekenstam y Egner obtuvieron la sntesis de la mepivacana(scandicana).

Posteriormente en 1960 y 1964 se introdujeron en la Medicina Clnica la prilocana(citanest), y la marcana (carbostesina).


11/40


11

Por ltimo, los siguientes aos han sido incorporados nuevos anestsicos a la medicina

Los anes tsi co s lo cal es, son los frmacos que al ser aplicados en alguna determinada zona delorganismo, producen en la misma la prdida temporal y reversible de la sensibilidad (trmica,dolorosa y tctil), sin inhibicin de la conciencia del paciente. El tiempo de duracin del efecto delfrmaco depende de la dosis utilizada, de su estructura qumica, de la formulacin y de la formafarmacutica del medicamento.

En general, los frmacos anestsicos locales responden a diferentes estructuras qumicas, pero todosellos con efectos similares o intensidades diferentes del efecto anestsico. Sin embargo se puedehacer un intento de agruparlos en esteres del cido benzoico, esteres del cido aminobenzoico,

Amidas, etc.

2.1. Estructura qumica de los anestsicos locales

Loa anestsicos locales, predominantemente son bases dbiles y estn formados por un grupoareno, ster o amida, que le confiere a la molcula propiedades lipoflicas (que determinanprincipalmente la potencia del frmaco), un grupo amino terciario aliftico (alqulico o alicclico), queproporciona a la molcula su carcter hidroflico y una cadena intermedia alqulica que une las partes

del areno con la amina y es la responsable del nivel de toxicidad del frmaco.

As, los principales anestsicos locales utilizados en las diferentes disciplinas mdicas, se puedenencontrar en los siguientes grupos:

a) steres amnicos del acido benzoico:b) Esteres del cido m-aminobenzoico:c) Esteres del cido p-aminobenzoico:d) Amidas:e) Cetonas:f) Otros grupos

2.2. Sntesis de Anestsicos locales derivados desteres amnicos del cido benzoico

Los frmacos ms representativos de este grupo, son la cocana, hexilcana, piperocana,aminobenzoato de etilo, meprilcana, amilocana, ciclometicana y propanocana. Estos nombresresponden a la Denominacin Comn Internacional (D.C.I) asignada por la OMS y no necesariamentese corresponden con los respectivos nombres comerciales.

Es bueno recalcar, que en general los anestsicos locales en sus distintas formas farmacuticas, seencuentran como la sal clorhidrato correspondiente, detalle que deber sobrentenderse, cuando semencione la estructura qumica de los frmacos que sern sintetizados a modo de ejemplo.

A continuacin se expondrn la sntesis en detalle de varios de ellos, a modo de ejemplo de laaplicacin de la metodologa de sntesis, conocida como el mtodo de las d esc on exio nes o delsintn.

El orden de exposicin no tiene ninguna relacin sobre la mayor o menor importancia de los mismos,puesto que el objetivo que se busca, es adentrarse sobre el estudio de la sntesis qumica de estosfrmacos. Existen tratados especializados de la farmacocintica y farmacodinmica de estasmolculas.


12/40


12

a1). Hexilcana. El clorhidrato de Hex il cana, tambin llamado ciclana

(Merck) u osmocana, es un anestsico local de accin corta. Proponer undiseo de sntesis, a partir de materiales simples y asequibles, para estefrmaco.

O

O

NH

Hexilcana

Anli s is re tr os in tti co: La presencia de la amina secundaria en la estructura de la MOb, haceinviable la posibilidad de iniciar el proceso de desconexin por el enlace acilo-oxgeno, que es la ms

comn en los steres, puesto que en la reaccin correspondiente se tendra en competencia laformacin del ster y/o de la amida., por lo que se recurre a desconectar el enlace alquilo-oxgeno, loque origina un nuclefilo carboxilato y un derivado halogenado como equivalentes sintticos a serutilizados y cuyas sntesis no requieren de reacciones qumicas extraordinarias.

O

O

NH

O

OH

BrNH

+

NH2

O

+

NH2NH2O2N

Hexilcana

C - O

IGF

C - N

C - O

AGF

AGF

IGFRGF

O

O-Na

+OH

NH

IGF

IGF

Sntes is de la h ex il cana: El aminoalcohol requerido como intermediario, se prepara por la aperturadel epxido adecuado con la amina primaria (nuclefila) correspondiente.

O

O-Na

+

OH

NH

NH2

O

NH2NH2O2NHNO3

H2SO4

Fe/HCl Na/NH3(l)

EtOH

H2/Pd

Br

NHPBr3

O

OHCrO3

H2SO4

NaOH

O

O

NH

Hexilcana

a2). Piperocana. La p ip erocana es un frmaco anestsico local

utilizado como su sal de hidrocloruro. Proponer un plan de sntesis paraeste frmaco.

NO

O

Piperocana

Anlisis retrosinttico: La estructura de la piperocana, permite iniciar la desconexin por el enlaceacilo oxgeno del ster. Lo que origina un cloruro de acilo y un amino alcohol como equivalentessintticos. Esta reaccin presenta un mayor rendimiento que la del cido carboxlico y el alcohol(sntesis de Fischer), que es una reaccin de equilibrio.

Por otro lado la longitud del grupo alquilo en el amino alcohol, orienta a obtener el mismo a partir de lareduccin de otro grupo ster y esta ltima molcula prepararla por la reaccin de Michael entre uncompuesto ,- insaturado carbonilo y el nuclefilo -metilpiperidina.


13/40


13

NO

O

Piperocana NOH

O

Cl

+

O

OH

NO

OEt

NH O

OEt

+

CH3COOEt + HCHO

N

OHC

O

NH3

OHCO

+

C - O

IGF IGF

IGF

C - N

C - N1,5

-diCO

+

Sntesis de la Piperocana:

NOH

O

Cl

NO

OEt

NH O

OEt

N

OHC

OOHCO

EtONa

NH3(l)

calor

H2/Pd

LiAlH4

piridina

EtONa

terO

OHKMnO 4

H+

SOCl2

ter

NO

O

Piperocana

a3). Meprilcana. La mepri lc ana, conocida tambin como epirocana,

es un anestsico local, de duracin moderada. Proponer un diseo desntesis para esta molcula a partir de materiales simples y asequibles.

O

O

NH

Meprilcana

Anlisis retrosinttico: La estructura de la meprilcana, requiere de una previa funcionalizacin, paraproceder con la desconexin del enlace alquilo- oxgeno, por las razones explicadas en la sntesis dela hexilcana. Luego se contina con la desconexin de las dos molculas precursoras, se desconectael enlace C-N de la amida y se contina esta operacin hasta llegar al acetato de etilo y tolueno comomateriales de partida.

O

O

NH

Meprilcana

O-Na

+

O

NHBr

O

+

OH

O

NH2

Br O

EtO

+NH2NO2

C - O

C -N

IGFIGF

IGFRGF

O

O

NH

O

RGF

NO2 CH3CH2Br + NaNO2

Sntesis de la Meprilcana: La preparacin del nitro terbutilo se lo debe efectuar por reacciones decondensacin del tipo aldlico, para evitar, la competencia de reacciones de eliminacin en las


14/40


14

reacciones de sustitucin, por ejemplo si se deseara utilizar un haluro o alcohol terbutlico comointermediario.

O-Na

+

O

N

Br

NH2

Br

O

H

Br2

calorNH2NO2

NO2CH3CH2OH1) PBr3

2) NaNO2

1) LDA

2) 2 CH3Br

Fe/HCl

H2Ni

-Raney

O

ON

OH

O

NaOH

O

O

NH

Meprilcana

a4). Amilocana. La am il ocana fue el primer anestsico local sinttico

patentado por Ernest Fourneau Stovaine (francs) en el Instituto Pasteur en 1903.Proponer un diseo de sntesis para esta molcula, a partir de materiales simplesy asequibles

O

O

N

Amilocana Anlisis retrosinttico: El proceso de desconexin se inicia por en lace acilo-oxgeno, la posteriordesconexin del enlace N-C del aminoalcohol, descubre la estructura de un epxido sustituido y ladimetilamina como molculas precursoras. El epxido puede formarse a partir de una cetona con ilurode azufre.

O

O

N

O

Cl OH

N

O

OH

+O

NH+

O

O

Cl

+ (CH3CH2)2CuLi

CH3CH2Br

Amilocana

O

OH

C - O C - N

RGF

C - C

IGF

IGF

IGF

Sntesis de la amilocana: La molcula precursora 2-butanona requerida, puede ser preparada apartir del cido actico y el reactivo de Gilman correspondiente. Lo que lleva a preparar el epxido apartir de la misma cetona, utilizando el iluro de azufre respectivo, para introducir el grupo metileno (CH2-).

O

Cl

OH

N

NH

O(CH3CH2)2CuLi

O

OH 1) SOCl2

2)O

Me2S CH2

piridina

O

O

N

Amilocana


15/40


15

a5) Ciclometicana. La ci c lometic ana es otro anestsico

local importante. Proponer un plan de sntesis para este frmaco,partiendo de materiales simples y asequibles.

O

O

N

Ciclometicana

Anlisis retrosinttico: La desconexin se inicia por el enlace acilo-oxgeno del grupo ster y luegose contina con las desconexiones de las dos molculas precursoras generadas, hasta arribar al

benceno, tolueno, cetona y cido actico como materiales de partida.

O

O

N

Ciclometicana

O

Cl OH N

O

OHBr

O

Cl+

+

O

HNH

O N

H

+CH3CHO + HCHO

N

OHC

OO

OHC+

O

C - O

IGFIGF

IGF

RGF

C - C

C - N

1,3-diO

AGF

C - N1,5

-diCO

+NH3

IGF

Sntesis de la

ciclometicana

OH N

O

Cl

O

Cl

N

OHC

OO

OHC

Cl2) Zn(Hg)/HCl

3) Cl2/AlCl 3

EtONa

NH3

calor

1) H2/Pd

2) CH2=CHCHO

3) NaBH4/ter

ciclometicana

1) Mg/ter

1) C6H6/AlCl 32) CO2

3) H3O+

4) SOCl2 piridina

a6). Cocana.La cocanaes el primer anestsico local de origen natural,

obtenido a partir de las hojas de coca, y que lamentablemente se lo hautilizado mayormente de manera inescrupulosa por los efectosalucingenos de la misma. Pese a ello, se han obtenido varios derivados dela cocana, todos ellos utilizados como anestsicos locales, como son por

ejemplo, la egnonina, la -eucana, la tropanona y el pseudotropanol.

NOCH3

O

O

OCocana

NOH

O

OHEgnonina

N

H

OH

Pseudotropano

N

OTropanona

N

O

Ph

O

B - Eucana


16/40


16

Con fines esencialmente mdicos y teraputicos, la cocana ha sido sintetizada en los laboratorios dequmica. Describir una posible ruta de sntesis qumica para la cocana a partir de materiales simples.

Anlisis retrosinttico: La desconexin se inicia por enlace acilo oxgeno del ster unidodirectamente al compuesto bicclico, aspecto que simplifica bastante la estructura y forma molculasprecursoras, mucho ms fciles de encarar en sus desconexiones. Luego se forma la egnonina, lamisma que se desconecta por una retro-condensacin de Claisen, para continuar con una retro

Knoevenagel.

Las posteriores desconexiones originan molculas precursoras que llegan hasta el acetileno y elformaldehdo como materiales de partida.

Cocaina

NOCH3

O

O

ON

OCH3

O

OH

+OCl

COOH

N O

OH

OH

+CH3OH

N O

O

OEt

1,3-diCO

N O

O

OEt

OEt

N O

O

OEt

OEt

a,b-insatCO

O

OEtN

O

O

O

OEt+

NO O O O

EtO OEt

NH2

+O O

OH OHOH OH

OH

OH*NaC

-C

-Na* +

+ HCHO

HCHO

C - O

C - O

IGF

IGF

AGF

C - N

amida

IGF IGF

RGF

Sntesis de la Cocana:

NOCH3

O

OH

N O

OH

OH

N O

O

OEt N

O

O

OEt

OEt

N O

O

OEt

OEt

O

OEt

N

O

ON

O O

OH

OH

1) 2 NaNH2

2) HCHO

1) H2/Pd

2) CrO3/H+

3) 2EtOH/H+

4) CH3NH22

H2/PdEtONa

CH3OH/H+

PhCOCl

EtONa/EtOH

1) H3O+

2) NaBH4

K2CO3

Cocaina

NOCH3

O

O

O


17/40


17

2.3. Sntesis de anestsicos locales derivados

de steres del cido m-aminobenzoico

Los frmacos ms representativos de este grupo, son la Metabutoxicana, proximetacana(proparacana), ortocana y clormecana.

a7) Metabutoxicana. La metabutoxicaina, comercializada bajo el

nombre de primacaine, es otro anestsico local utilizado en odontologa.Proponer un diseo de sntesis, para este frmaco, partiendo de materialessimples y asequibles O

O

N

NH2 O

Metabutoxicana Anlisis retrosinttico: La desconexin acilo-oxgeno genera un aminoalcohol desconectable aamina secundaria y epxido; el otro precursor invita a preparar su grupo carboxilo por la hidrlisis deun grupo nitrilo, que ser colocado en el anillo bencnico por la reaccin de Sandmeyer. La reduccinselectiva de slo uno de los grupo nitro, se efecta con polisulfuro de amonio o tambin por Na2S.

O

O

N

Et

Et

NH2

OnBu

ONH2 OnBu

OH

OHN

Et

Et

+O

NH

Et

Et

+

CN

O2N OnBu

N2+Cl

-

O2N OnBu

NH2

O2N OnBu

NO2

O2N OnBu

HO3S

OnBuO

-Na

+

Br +

C - O

IGF IGF

IGF

IGF

RGF

AGFC - O

Metabutoxicana

O

O2N OnBu

OH

RGF

OnBu

HO3S

Sntesis de la Metabutoxicana:

O

NH2 OnBu

OH

OHN

Et

EtO NH

Et

Et

N2+Cl

-

O2N OnBu

NH2

O2N OnBu

NO2

O2N OnBu

HO3S

OH 1) NaOH/H2O2) CH3(CH2)3Br

3) H2SO4/SO34) HNO3conc. exc.

4) Fe/HCl conc.

2) H2O/calor

NaNO2/HCl

1) CuCN

2) OH-

H+ 3) H

+

1) (NH4)2Sx

Metabutoxicana

O

O

N

Et

Et

NH2 OnBu

a8). Proximetacana. La pr ox im etac ana (DCI) o proparacana,

conocido por los nombres comerciales Alcaine, Ak-Taine, y otros, esun frmaco anestsico tpico del grupo amino steres. Est indicadopara su uso como anestsico oftlmico, para reducir el dolor y elmalestar en el ojo.

NH2

O

O

O

N

Proximetacana


18/40


18

Proponer un diseo de sntesis para este anestsico, partiendo de materiales simples y asequibles.

Anlisis retrosinttico. La desconexin inicial acilo-oxgeno de la proximetacana, conducenuevamente a un cido m-aminobenzoico, con un sustituyente alcxido en la posicin para y unaminoalcohol que se forma a partir de la amina y epxido correspondientes.

Proximetacana

OHN

Et

Et

+

O

NHEt

Et

+

nPrONa+O

-

Br

IGF

C - N

IGF

RGF

RGF

C - O

C - ONH2

nPrO

O

O

NEt

EtNH2

nPrO

O

Cl

nPrO

O2N

nPrO

O2N

nPrO

O

OH

+

Sntesis de la proximetacana:

NH2

nPrO

O

Cl

OHN

Et

EtO

NHEt

Et

OH

1) NaOH

2) CH3CH2CH2Br

1) CH3Cl/AlCl3

2) HNO3/H2SO4

3) H2/Ptl

1) CrO3/H2SO4

SOCl2

K2CO3

H2O

2) H+

nPrO

O2N

nPrO

NH2

nPrO

O

OH

NH2

nPrO

O

O

NEt

Et

Proximetacana

a9). Ortocana. La ort ocana es otro anestsico local, proponer un plan de

sntesis para esta molcula, a partir de materiales simples y asequibles.NH2

OH

O

O

Ortocana

Anlisis retrosinttico: Se inicia con la desconexin del enlace acilo- oxgeno de la funcin ster,para formar el grupo carboxilo a partir de la oxidacin del grupo metileno, se tiene que desactivar elgrupo amino, a su precursor grupo nitro y el OH, protegerlo como un ter benclico.

Es imposible pensar en oxidar el grupo metilo del benceno estando presentes los grupos amino yoxidrilo, que son mucho ms reactivos y formara quinonas.

NH2

OH

O

O

NH2

OH

O

OH

OH

O2N

BnO

COOH

O2N

BnOBnOBnO

+C - O

IGFIGF

RGF RGF

OH

Ortocana

IGF


19/40


19

Sntesis de la

ortocana:

NH2

OH

O

Cl

NH2

OH

O

OHOH

O2N

BnO

COOHO2N

BnOOH

1) BnCl/NaOH

2) CH3Cl/AlCl 3

3) HNO3/H2SO4

1) KMnO4/OH-

Sn/HCl2) H+

SOCl2

piridina

Ortocana

NH2

OH

O

O


de steres del cido p-aminobenzoico

Loa anestsicos locales, ms abundantes pertenecen a este tipo de compuestos, de los cuales sepueden mencionar a los siguientes:

Benzocana, procana (novocana), butetamina, propacna, cloroprocana, risocana,propoxicana, dimetocana (larocaina), butamben (aminobezoato de butilo), butacana,isobutambn, oxibuprocana (benoxinato), tetracana (ametocana), tricana, isobucana,meprilcana, metabuletamina, naepana, procainamida.

a10). Benzocana.La benzo canaes un anestsico local de uso externo(anestesia tpica). Es el ingrediente activo en muchos ungentosanestsicos. Proponer un plan de sntesis a partir de materiales simples yasequibles, para este frmaco.

NH2

O

O

Benzocana

Anlisis retrosinttico: Una alternativa de sntesis para la benzo cana y que evita la nitracin deltolueno, por el rendimiento bajo que ocasiona la misma en la sntesis, debido a que la reaccin rindeslo 38% del ismero nitrado en la posicin para, puede ser la siguiente:

NH2

O

O

NH2

O

Cl

OH

+

NO2

COOH

NO2

O

C - O

IGF IGF

RGF

Benzocana

AGFC - CO

Cl

+

Sntesis de la benzocana: Los materiales de partida son el acetileno y benceno.

NH2

O

OHOH

2) H3O+

Fe/HCl

piridina

AlCl3

HNO3

H2SO4

NO2

COOH

NO2

1) KMnO4/OH-calor

O

Zn(Hg)

HCl

(CH3)2CHCOCl

NH2

O

O

Benzocana


20/40


20

a11). Procana. La procana (novocana) es un anestsico local, utilizadoprincipalmente en las inyecciones intramusculares y tambin se utiliza enodontologa. Fue sintetizada en 1905 por Alfred Einhorn (1856-1917).Proponer un diseo de sntesis, para este frmaco, a partir de materialessimples y asequibles.

NH2

O

O

N

Procana

Anlisis retrosinttico: La desconexin inicial ms adecuada, es la de acilo-oxgeno. El

aminoalcohol requerido se forma por la apertura de un epxido con la amina secundaria. El cidopara- aminobenzoico, requiere de la alquilacin del benceno con el propenilo.

NH2

O

O

NEt

Et

NH2

O

Cl

OH

NEt

Et

+

NHEt

Et

O +

NH2

COOH

NO2

CH2CH(CH3)2CH2CH(CH3)2

CH(CH3)2

O

C - O

IGF

IGF

IGFProcana

O2N

COOH

RGF

C - N

CH(CH3)2

O

Cl

+

Sntesis de la procana:

NH2

O

Cl

OH

NEt

Et

NHEt

Et

O

NH2

COOH

O2N

COOHO

AlCl3

KMnO4/OH-calor

Fe/HCl

SOCl2

ter

piridina

2) H+

(CH3)2CHCH2COCl

NO2

1) Zn(Hg)/HCl

2) HNO3/H2SO4

NH2

O

O

N Et

Et

Procana

a12). Cloroprocaina. La cl or op ro cana (cuyo nombre comercial es

Nesacaine, Nesacaine-MPF), en la forma de sal de clorhidrato de losnombres de marcas antes mencionadas, es un anestsico local. Proponerun diseo de sntesis a partir de materiales simples y asequibles NH2 Cl

O

O

N

Cloroprocana Anlisis retrosinttico: Las desconexiones utilizadas en las anteriores sntesis orientan la presente.Sin embargo esnecesario resaltarque el paraaminobenzoico,clorado en suposicin orto,requiere de unaestrategia quegarantice laformacin de esteismero.

NH2 Cl

O

O

NEt

Et

Cloroprocana

NH2 Cl

O

Cl

OHN+ NH

O +

NH2

Cl

COOH

NO2

Cl

COOH

NO2

N2+Cl

-

Cl

NO2

Cl

NH2

NH2

C - O

IGF

IGFIGF

RGF

IGF IGF

RGFRGF

NO2

Cl

CN

NO2

Cl

NHCOCH3

NO2

NHCOCH3NHCOCH3


21/40


21

Aqu, se presenta una segunda alternativa, para la formacin del cido para-aminobenzoico que noutiliza el grupo isopropilo.

Sntesis de la

cloroprocana

NH2 Cl

O

Cl

OHN

Et

Et

NHEt

EtO

NH2

Cl

COOH

NO2

Cl

COOH

NO2

Cl

NH2NH2

NO2

Cl

CN

NO2

NHCOCH3

1) Ac2O

2) HNO3/H2SO4

1) Cl2/AlCl3

2) OH-/H

+

1) NaNO2/HCl

2) KCN

H3O+

Fe/HCl

SOCl2

piridina

NH2 Cl

O

O

NEt

Et

Cloroprocana

a13). Tetracana. La tet racana (conocida tambin como

ametocana, pontocana y dicana) es un anestsico local potente. Se

utiliza mayormente por va tpica en oftalmologa. Proponer un plan parasu sntesis, a partir de materiales simples y asequiblesNH

O

O

N

Tetracana

Anli s is

re tr osi n tti co:

La tetracana es unster amnico, derivadodel cido p-aminobenzoico

NH

O

O

N

NH

O

ClOH

N+

O+ NH

NH

O

OH

C - O

IGFTetracaina

C - N

N

COOHIGF

IGFIGF

NH2

HOOC

CHO

NO2

COOH

NO2

+

O

C - N

RGF C - C +(CH3)2CHCH2COCl

Sntes is de la t etr acana : Puede utilizarse el tolueno, malonato de dietilo y alcohol etlico comomateriales simples de partida.

NH2

HOOC

CHO

NO2

O

OHN

O

NH

N

O

OH

NH

O

Cl

piridina

AlCl3

1) CrO3/H2SO4

2) Fe/HCl

1) H2/Pd

2) SOCl2

COCl1) Zn(Hg)/HCl

2) HNO3/H2SO4

TetracainaNH

O

O

N


22/40


22

a14). Butacana.. La butacaina es otro anestsico local, proponer undiseo de sntesis para la misma, a partir de materiales simples

NH2

O

O

NnBu

nBuButacana

Anli s is ret ro s in tti co: La desconexin inicial del enlace acilo-oxgeno del grupo ster, promueve lapresencia del cido p-aminobenzoico y un aminoalcohol como molculas precursoras.

El cido p-aminobenzoico seprepara a partir delbenceno pasandopor elisopropilbenceno porlas razonesexplicadasabundantementehasta el momento.

NH2

O

O

NnBu

nBuButacana NH2

O

Cl OH NnBu

nBu+

NH2

O

OH

NO2

COOH

O2N

CH(CH3)2

O NnBu

nBu

H

O

H

NHnBu

nBu

+CH3CHO + HCHO

NH

O

OO

O

NH3O

N

C - O

IGF IGF

C - N

IGFIGF

RGF

1,3-diO

AGF

2 C-NIGF

CH2CH(CH3)2

+

RGF

ONH

HCHO

Sntes is de la

butacana: Laacetona y elbenceno son losmateriales departida simples yasequibles NH2

O

Cl

NnBu

nBuOH

NH2

COOH

NH

O

O

O

N

O

NH

HCHO

1) (CH3)2CH2COCl/AlCl3

3) HNO3/H2SO44) KMnO4/OH

-/H

+

5) Fe/HCl

SOCl2

2)

3) NaBH43) calor

4) NH3

1) CH3I exc.

2) Ag2O, H2O

1) N2H2/KOH

CHO

piridina

ter

2) Zn(Hg)/HCl

NH2

O

O

NnBu

nBuButacana

a15). Risocana. La risocaina (propyl 4-aminobenzoate) es un anestsico

local. Proponer una ruta de sntesis, para este frmaco, a partir de materialessimples y asequibles NH2

O

O

Risocana Anlisis retrosinttico: La desconexin acilo-oxgeno, genera el cido aminobenzoico y el propanolcomo molculas precursoras, que son preparadas por uno de los caminos anteriormente explicados ydiscutido para el c. p-aminobenzoico. El alcohol se prepara a partir del epxido con el Grignard.

NH2

O

O

Risocana

NH2

O

Cl

OH

+

O

+ CH

3MgBr

NH2

O

OH

O2N

O

OH

O2N


IGF

IGF

IGF

RGF RGF


23/40


23

Sntesis de la

Risocana:

NH2

O

Cl

OH

O

CH3MgBr

NH2

O

OH

O2N

O

OH

O2N

OAlCl 3

Na2Cr2O7/H+

SOCl2

Fe/HCl

Cl

O

1) Zn(Hg)/HCl

2) HNO3/H2SO4

NH2

O

O

Risocana

a16). Propoxicana.La pr op ox ic ana, es un anestsico local. Proponer undiseo de sntesis, para esta molcula, a partir de materiales simples yasequibles.

O

NH2

O

O

N

Propoxicana

Anlisis retrosinttico:

NH2

OnPr

O

O

NEt

Et

Propoxicana

NH2

OnPr O

Cl

OHN

Et

Et

+

O + NH Et

Et

NH2

OnPr O

OH

O2N

OnPr O

OH

O2N

OnPr CH(CH3)2

Br+

O2N

SO3H

NO2

CH2CH(CH3)2

O

C - O

IGF

IGF

IGF

RGFRGF

C - N

O2N

O-K+ CH(CH3)2

Sntesis de la

propoxicana

OHN

ONH

NH2

OnPr O

Cl

O2N

OnPr O

OH

O2N

OnPr

O2N

O-K

+

Br

O2N

CH2CH(CH3)2

AlCl3

1)

3) HNO3H2SO4

1) H2SO42) KOH/fusin

CrO3/H2SO4

1) Fe/HCl

2) SOCl2

piridina

Cl

O

2) Zn(Hg)/HCl

NH2

OnPr

O

O

N

Propoxicana

a17). Dimetocana. La dimetoca ina, conocida como larocaina, es

un anestsico local con propiedades estimulantes que algunos estudiosmuestran de ser casi tan potente como la cocana. Proponer un plan desntesis para esta molcula.

NH2

O

O

N

Dimetocana


24/40


24

Anlisis retrosinttico: La desconexin acilo-oxgeno, genera dos molculas precursoras.

El cido p-aminobenzoico, sepreparar a partir delisopropilbenceno.El aminoalcohol, por la

cantidad de gruposmetilo, se puederelacionar a lamultialquilacin delacetoacetato de dietilo,que pordescarboxilacin yreduccin, generar elaminoalcoholnecesario.

NH2

O

O

N

Et

Et

DimetocanaNH2

O

Cl OH N

Et

Et+

NH2

O

OH

O2N

O

OH

NO2


EtO N

Et

Et

O

EtO

O

NH

Et

Et

+HCHO

+N+Et

Et

OH

O

+2 CH3Br

OH

O

OH

O

EtO

O

OEt

O

EtO

O

OEt

O

C - O

IGF IGF

C - N

IGF

IGF

IGF C - C

IGF

IGF

RGF

RGF

Sntesis de la

dimetocaina:

NH2

O

Cl

OH N

NH2

COOH

EtO N

O

+ N+OH

O

EtO

O

OEt

O 1) EtONa

2) 2 CH3Br

3) H3O+

4) Calor

EtOH/H+

EtONa

EtO

O

LiAlH4

Py

SOCl2

1) (CH3)2CHCOCl/AlCl3

3) HNO3/H2SO44) CrO3/H2SO45) Fe/HCl

2) Zn(Hg)/HClNH2

O

O

N

Et

Et

Dimetocana

a18). Butetamina.La butetaminaes un anestsico local. Cul es

una posible ruta de sntesis para la misma? La sntesis debe partir demateriales simples y asequibles. NH2

O

O

N

H

Butetamina

Anlisis retrosinttico: La amina secundaria en la estructura de la butetamina, impide que laprimera desconexin pueda efectuarse por el enlace acilooxgeno del ster.

Puede postularse unasntesis de acuerdo alsiguiente esquema de

desconexiones

NH2

O

O

N

H

NH2

O-Na

+

O

N

H

Br

+N

H

OH

NH2O+NCOHO

NH2

COOH

O2N

COOH

O2N

CH2CH(CH3)2

Butetamina


25/40


25

Las reacciones ya han sido discutidas en la sntesis de los anteriores anestsicos, por lo cual serecurrir a otra estrategia, cuyas bondades debern ser debidamente evaluadas a la luz de losmecanismos de reaccin generalmente aceptados.

NH2

O

O

N

H

Butetamina NH2

O

O

N

NH2

O

ClOH

N+

NH2

O

OH

NO2

COOH

NO2

CH2CH(CH3)2 CH2CH(CH3)2OH

NH2 O

H+

+O

NH3

O

OEt

O

OH

O

OH

OHO

O

OEt

OEtO

O

OEt

OEtO

+ 2 CH3Br

AGF

C - O

C - N

IGF

IGFAGFIGFC - C

IGF

IGF

IGFRGF RGF

Sntesis de la butetamna:

NH2

O

O

N

NH2

O

ClOH

N

NH2

O

OH

NO2

COOH

OHNH2

O

H

O

OEt

O

OEt

OEtO

O

OEt

OEtO

1) EtONa

2) 2 CH3Br

1) H3O+/calor

2) EtOH/H+

NaBH3CN

+

3) HNO3/H2SO44) Na2Cr2O7/H

+

Fe/HCl

SOCl2

Piridina

H2/Pd,C

1) (CH3)2CHCOCl/AlCl 32) Zn(Hg)/HCl

NH2

O

O

N

H

Butetamina

2.5. Sntesis de anestsicos locales derivados de las fenilacetamidas

Los anestsicos locales, que presentan la funcin amida derivada de anilinas sustituidas o no,constituyen otro grupo numeroso e importante de frmacos de amplio uso en las distintasespecialidades mdicas. Razn por la cual se hace importante bosquejar los procedimientos

sintticos de un nmero significativos de los mismos.Un listado de los principales componentes de este grupo de anestsicos, se presenta a continuacin:

Lidocaina (lignocana, xilocana), mepivacaina, etidocaina, articana (carticana), bupivacana,prilocana, dibucana (cincocana), ropivacana, trimecana, butanilicana, clibucana, tolicana,trimecana, vadocana, oxitazana, anidicana, dimetisoqun, oxetazin, pirrocana, paramoxina,properacana, oxetacana.


26/40


26

a19). Lidocana. La Lidocaina, (DCI), xilocana es un anestsico local

comn y antiarrtmico. La lidocana es usada en forma tpica para aliviar lacomezn, ardor y dolor de las inflamaciones de la piel. Es un anestsicoinyectable en odontologa o un anestsico local. Proponer un plan de sntesispara la misma.

NH

O

N

Lidocana

Anlisis

retrosinttico: NH

O

NNH

H

O

NEtO

+ O

EtO

Br NH+

O

EtO

NHCOCH3

HO3S

NHCOCH3

HO3S

NHCOCH3 NH2Lidocana

C-N

AGF

C-

N

RGF RGF IGF

Sntesis de la Lidocana:

NH2

O

NEtO

O

EtOBr

NH

NHCOCH3

HO3S

NHCOCH3

HO3S

NHCOCH3NH2

1) HNO3/H2SO4 4) H2SO4

2) Fe/HCl

3) Ac2O

+

2 CH3Br

FeBr3

H3O+

N

H

O

N

Lidocana

a20). Mepivacana.La mep iv acanaes un anestsico local del tipo amida, es

de accin ms rpida que la procana, pero su efecto anestsico es mas cortaque la de la procana. Como la mayora de loa anestsicos se suministra como salde clorhidrato de racemato.

NH

O

N

Mepivacana

Anlisis

retrosinttico:

La desconexininicial por el enlaceamdico, generados molculasprecursoras, una de

las cuales, la 2,6-dimetilanilina ya fuesintetizada en laMOb a19.

NH

O

N

NH2

O

NOH

+

Mepivacana

NHCOCH3

SO3H

NHCOCH3

SO3H NHCOCH3NH2

C - N

AGFRGF

RGF

IGF

IGF

C - N

1,5-diCO

O

NOH

O

O

NH

OHO

O

NH2OH

O

OEt

CHO

O

OEt+

NH3 KCN

CHOO

OEt

+

RGF

C - N


27/40


27

Sntesis de la mepivacaina:

NH2

O

N

OH

NHCOCH3

SO3H

NH2O

N

OH

O

O

NH

OHO

O

NH2OH

O

OEt

CHOO

OEt1) NH3, KCN, H2OCHO

O

OEt

EtONa 2) H3O

+

Zn(Hg)

HCl

CH3Br

H3O+

1) Ac2O

2) H2SO4

3) 2 CH3Cl/AlCl3

NH

O

N

Mepivacana

a21). Etidocana. Laet id ocana, comercializada bajo el nombre comercial

de duranest, es un anestsico local que se administra por inyeccin y tieneuna larga duracin de su actividad, proponer un plan de sntesis para lamisma, a partir de materiales simples y asequibles.

NH

O

N

Etidocana

Anlisis

retrosinttico:

NH

O

N

Etidocana

NH2

O

NOH

+

Br N

NC N

OH NO N

O OEt

NH

+

NHCOCH3

HO3S

NHCOCH3

SO3HNHCOCH3

NH2

Sntesis de la

etidocana

NH2

O

NOH Br N

NC N

OH NO N

O OEt

NH

ONH2

OEt

O

NHCOCH3

SO3H

1) LiAlH4

2)

1) HNO3/H2SO4

2) Fe/HCl

3) Ac2O4) H2SO4

1) 2CH3Cl/AlCl3

2) H3O+

NaBH4

PBr3

KCNH3O+

NH

O

N

Etidocana


28/40


28

a22). Articana.La ar t icanaes un anestsico local dental. Es el anestsico

local ms utilizado en varios pases europeos, proponer un diseo de sntesispara este frmaco.

S NH

OCH3O

O

NH

Articana Anlisis retrosinttico: La desconexin por el enlace amdico, genera los equivalentes sintticos 3-amino-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo y el cido 2-(propilamino) propanoico. Se postula que elgrupo amino del derivado de tiofeno se forma a partir de un grupo nitro y la posterior desconexinsimultnea de los enlaces C-S del anillo, permite vislumbrar el compuesto dicarbonlico utilizado parasu preparacin. El grupo nitro, luego es aprovechado para generar un nuclefilo que se condensa conel oxalato de dimetilo por una reaccin del tipo Claisen.

El cido carboxlicose habr formado apartir de la hidrlisisdel nitrilo, aspectoque permite postularotra amida comomolcula precursoray la misma sevincula a un ster yuna amina comomateriales departida.

S

NH

ONH

OCH3

O

Articana

S

NH2

OCH3

O

ONH

Cl

+

ONH

OHNC

NH

Br

NH

OH

NH

O

NH

O

OCH3NH2

+

S

NO2

OCH3

O

NO2

OCH3

OH

O

O P2S5

NO2

H

O

OCH3

OO

H3CO

+H

O

NO2

Br

+

Sntesis de la

articana:

S

NH2

OCH3

O

ONH

Cl

ONH

OHNC

NH

Br

NHOH

NH

O

NH

O

OCH3

NH2

S

NO2

OCH3

O

NO2

OCH3

O

H

O

OP2S5

NO2

H

OOCH3

OO

H3CO

H

ONO2

Br

NaBH4PBr3

KCN

H3O+

SOCl2

EtONa

EtONa

H2/Pd

piridina

S

NH

ONH

OCH3

O

Articana

a23). Bupivacana.La bup iv acana(Rinn), es un frmaco anestsico local de

duracin prolongada en su efecto, proponer un diseo de sntesis para la misma,partiendo de materiales simples y asequibles.

NH

O

N

Bupivacana

Anlisis retrosinttico: Las molculas precursoras, presentan estructuras, para cuyas Sntesis setienen orientaciones


29/40


29

NH

O

N

Bupivacana

NH2

O

NOH

O

NH

OH

Br

++

NHCOCH3

HO3S

NHCOCH3

HO3S

OH

O

EtMgBr+

O

NOH

HOOCNH2 O

H

NH2

OH

HO

NH3

+KCN

HO O

H+1,5

-diCO

Sntesis de la

bupivacana

O

NOH

Br

O

NOH

OH

HO

HO

NH2NHCOCH3

HO3S

NH21) Ac2O

2) H2SO4

3) 2 CH3Cl/AlCl3

H3O+

1) NH3, KCN

2) H3O+

H2/Pd

O

NH

OH

O

NCl

piridina

SOCl2

EtONa

CH3CHO

NH

O

N

Bupivacana

a24). Prilocana.La pri lo canaes un anestsico local muy utilizado en su

forma inyectable en odontologa. Tambin se combina a menudo conlidocana como preparacin para la anestesia cutnea (lidocana/prilocana oEMLA). Proponer un plan de sntesis para la prilocana, a partir de materialessimples y asequibles.

NH

O

NH

Prilocana


NH

O

NH

Prilocana

NH2

O

NHOH

+

O

NH2OH CHO

+NC NH2CHO ++ NH3HCN

NHCOCH3

HO3S

NHCOCH3

HO3S

NHCOCH3NH2

O

NOH

Sntesis de la prilocana:

NH2

O

NHOH

O

NH2OH

OHC

NC NH2

CHONH3

HCN

NHCOCH3

HO3S

NH2 1) Ac2O

2) H2SO4

3) CH3Cl/AlCl3

H3O+

H3O+

Reduc

NH

O

NH

Prilocana


30/40


30

a25). Cincocaina.La cincoca ina(o dibucana) es un anestsico

local del tipo amino amida. Es el ingrediente activo en algunas cremaspara tratar las hemorroides. Proponer un diseo de sntesis para estefrmaco.

N

ONH

O

Cincocana

Anlisis

retrosinttico:

N

ONH

O

N

Cincocana

N

O

O

OEt

NH2N

+

N

OH

O

OEt

Br

+

OH

NH

O

O

OEt

NH2

O2NN

O2N NH+

N

O

O

OEt

NH

O

O

OEt

O

OEtO

HNH

O +

+O

OEt

Sntesis de la

cincocana:

N

O

O

OEt

NH2N

N

OH

O

OEt

Br

NH

O

O

OEtNH2

O2NN

NO2NH

N

O

O

OEt

NH

O

O

OEt

O

OEtO

HNH

OO

OEt

DDQ

Fe/HClN

nBuONH

O EtN

Et

Cincocana

a26). Ropivacana. La ro p iv acana es un anestsico local sintetizado

posteriormente a la bupivacana y en realidad se trata del racemato

enantimero S-clorhidrato de ropivacana

NH

O

N

Ropivacana Se afirma que presenta menos cardiotoxicidad que la bupivacana. Proponer un diseo de sntesispara este frmaco.


31/40


31


NH

O

N

NH2

O

NEtO

+

O

NH

EtO

OHC

+

NHCOCH3

HO3S

NHCOCH3

HO3S

NHCOCH3

NH2

Ropivacana

O

NH

OH

O

NH

OHO

NC NH

OOHC OEtO

KCN+NH4ClCHO

OEtO

+

IGF

AGF

IGF

AGF RGF

RGF

IGF

Sntesis de la

ropivacana:

NH2

O

NEtO

O

NH

EtO

NHCOCH3

HO3S

NH2

O

NH

OH

O

NH

OHO

NC N

H

OOHC O

EtO KCN

NH4Cl

CHO

O

EtO EtONa

H3O+

Zn(Hg)

HCl

EtOH

H+

CH3CH2CHO

1) Ac2O

2) H2SO4

3) 2 CH3Cl/AlCl 3

H3O+

Ni-RaneyNH

O

N

Ropivacana

a27). Trimecana.La tr imecaina, es un compuesto orgnico utilizado como

anestsico local y antiarrtmico cardial. Es un polvo blanco cristalino soluble en

agua y etanol. Proponer un plan de sntesis para este frmaco.

NH

O

N

Trimecana

Anlisis retrosinttico NH

O

NNH2

O

NOH

+NH

HCHO+

NHCOCH3

Trimecana

NHCOCH3 NH2

HCN

RGF IGF

Sntesis de la trimecana:

NH2

O

NOH

NH

HCN

NHCOCH3

NHCOCH3NH2HNO

3/H

2SO

4

Fe/HCl Ac2O

CH3Cl exc

AlCl3

NO2

HCHO

H3O+

NH

O

N

Trimecana


32/40


32

a28). Oxetacana. La oxetacaina, tambin conocida como

oxethazaina, es un anestsico local potente. Se administra porva oral (por lo general en combinacin con un anticido) para elalivio del dolor asociado con la enfermedad de lcera.

N

O

N

OH

N

O

Oxetacana Tambin se utiliza por va tpica en el tratamiento del dolor de hemorroides. Proponer un plan de

sntesis para este frmacoAnlisis retrosinttico: Primero de desconecta el alcohol y luego se sigue con la funcin amida. Alser la amina muy sustituida en el carbono al que est unido, se puede bosquejar la preparacin deestas molculas precursoras a travs de un nitroderivado adecuado, como puede verse en el anlisisretrosinttico siguiente:

N

CH3

CH3CH3

O

N

OH

N

O

CH3

CH3

CH3

NH

CH3

CH3CH3

2 +

Oxetacane

N

CH3

CH3CH3

O

NHN

O

CH3

CH3

CH3

+ O

CH3

CH3

NH2

Br

CH3+

CH3

CH3

NO2

NO2

O

NH

O

Cl Cl

O

NH

O

OH OH

NHOH OH

OO

NH3(l)

CHO+NO2 CH3NO2

Sntesis de la oxetacana:

NH

CH3

CH3CH3

2

N

CH3

CH3CH3

O

NHN

O

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

NH2

Br CH3

CH3

CH3

NO2NO2

O

NH

O

Cl Cl

O

NH

O

OH OH

NHOH OH

ONH3(l)

CHO NO2

CH3NO2

2

O

EtONa

2 CH3Cl

EtONa

Fe/HCl

Cr2O2

H+

SOCl2

Mg

MeOH

N

CH3

CH3CH3

O

N

OH

N

O

CH3

CH3

CH3

Oxetacana


33/40


33


de grupos funcionales diversos.

Existen analgsicos, que derivndose de grupos funcionales, distintos al cido benzoico, cidoaminobenzoico o benzamida, tambin tienen propiedades analgsicas similares a las anteriores. Lasms representativas en este grupo son las siguientes:

Fenacaina, promocaina (pramoxina), bucricana, cloruro de etilo, dimetisoquina,diperodn, ketocana, mirtecana, octacana,diclonina (diclocana)

a29) Diclona. La dic lon ina es un anestsico oral en Sucrets,

una ms de las pastillas de la garganta mostrador. Tambin seencuentra en algunas variedades del spray para la garganta doloridaCepacol.

O

N

OCH3

Anlisis retrosinttico: La estructura de la cetoamina, permite proponer una desconexin vinculadaa la reaccin de Mannich (cetona metlica + formaldehdo + amina secundaria). Las desconexionesposteriores de las molculas precursoras, estn relacionadas con reacciones qumicas, relativamentesimples y de alto rendimiento.

OCH3

O

N

OCH3

CH3

O

NH

+NH

O

O

OEt

EtO

O

O NH3(l)+

CH2

O

OEt

CH3 O

OEt

+CH3

O

OEt

+HCHOOCH3

HCHO

Diclonina

OH

CH3

Br

+ SO3H

CH3 COOEt CH3 COOEt CH3COOEtCHOCH3 +

Sntesis de la diclonina:

O

CH3

O

CH3

NH NH

O

O OEt

EtO

OO

NH3(l)

CH2

O

OEtCH3 O

OEt

O

CH3

HCHO

OH

Br

CH3

COOEt

CH3

COOEt

CH3CH3

COOEt

CHOCH3EtONa/EtOH

H2/Pd,C

NaOH

CH3COCl

Al Cl3

LiAlH4calor

+

EtONa

1) H3O+

2) AgNO3, KOH, H2O

3) Br2/CCl4

O

O

NCH3

Diclonina


34/40


34

a30). Promocana. La pramo caina (tambin conocida como

pramoxina), es un anestsico tpico utilizado comoantipruriginoso. Su clorhidrato es soluble en agua y por tanto msfcilmente absorbido por la piel. O CH3

ON

O

Proponer un diseo de sntesis para esta molcula a partir de materiales simples y asequibles

Anlisisretrosinttico:

N

O

O

OCH3Pramocana

NH2

OH

Br

Br

+

O

O

NH2 NO2

CH3 OH

+ OCH3CH2MgBr

NH

OO

OCH3Br+

BrBr

OH

O

CH3 +OH

OH

CH3 Br

+

Sntesis de la

pramocana

O

O

NH2NO2

NH

OBrBr

OH

O

CH3

OH

OH

CH3 Br

O

O

CH3

Br

HNO3

H2SO4

Fe

HCl

KMnO4

H2SO4

NaHSO3

Pramocana

O

O

CH3N

O

a31). Ciclometicana. Laciclometicainaes un analgsico local,proponer una ruta de sntesis para este frmaco.

O

O

N

O CH3

Anlisis

retrosinttico:O

O

O

N

CH3

Ciclometicana

O

O

Cl OH N

CH3

+

O

O

OH

O

NH

CH3

+

N

CH3

O

CH3

O

O

EtO

NH3(liq)

CH2

O

EtO

CH3CH3

O+

O

OH

O

OH+

CH3

CHO

O

CH3

CH2

O

CHO

CH3+

HO3S

O

OH

HO3S

CH3 CH3

N

CH3

O

Cl

O


35/40


35

Sntesis de la ciclometicana:

O

O

ClOH N

CH3

O

O

OH

O

NH

CH3

N

CH3

O

CH3

O

O

EtO

NH3(liq)

CH2

O

EtO

CH3CH

3

O

O

OH

O OH

CH3

CHO

O

CH3

CH2

O

CHO

CH3

SO3H

O OH

SO3H

CH3CH3

N

CH3

OCl

O

+

+

+

H2SO4 Cr2O3/H+

KOH

fusin2) H

+ NaOH

EtONa

EtONa

SOCl2

H3O+

H2/Pd

EtONa

O

O

O

N

CH3

Ciclometicana

a32). Fenacana.La fen acana, es un anestsico local.

Proponer un plan de sntesis, para el mismo.

OCH3

N

H

CH3

N

O CH3


La posicin del enlace imnico, sugiere que la primera desconexin pase por la formacin de lamisma, lo que origina como molculas precursoras un cloruro de imidoilo y un nuclefilo que resultaser un derivado de la anilina.

El cloruro de imidoilo se forma a partir de la acetanilida con cloruro de tionilo y trifenilfosfina en CCl 4.

OCH3

N

H

CH3

N

O CH3 O

NH

H

CH3

O

N

CH3

ClCH3+

O

NO2CH3

O

CH3

OHCH3

Br

+

O

O

NHCH3

CH3

O

O

Cl CH3

NH2CH3

+

O

OOH

CH3 O

CH3

CH3

CH3

Fenacana

OH

CH3


36/40


36

Sntesis de la

Fenacana:

O

NH2CH3

O

N

CH3

ClCH3

O

NO2CH3

OCH3

OH

O

O

NHCH3

CH3

O

O

Cl CH3

NH2CH3O

OOH

CH3O

CH3

CH3

CH3

OH

CH3

piridina

1) H2SO4

2) KOH/calor

1) NaOH

2) CH3CH2Br

Cr2O3

H2SO4

SOCl2

piridina

SOCl2

Ph3P/CCl4

Fe

HCl

1) NaOH

2) CH3CH2Br

HNO3H2SO4

O

N

H

CH3

N

O

CH3CH3

Fenacana

a33). Bucricana.La buc ri cana,es otro anestsico local, proponer un diseo

de sntesis para este frmaco, partiendo de materiales simples y asequibles.N

NH CH3

Anlisis

retrosinttico:

N

NH CH3

N

NH CH3

O

N

NH2

CH3

O

Cl+

CH3

O

OH

N

NO2

N

O2N

O

NH2

NO2

O

O

+

O O

CH3

OHC

O

CH3

CH2

O

CHO

CH3+

NH2

Br

CH3

NH2

CH3

NHCOCH3

HO3S NHCOCH3

HO3S

NHCOCH3

Bucricana

Sntesis de la

bucricana:

N

NH CH3

O

N

NH2

CH3

O

Cl

N

NO2

N

O2N

O

NH2

NO2

O

O

O

O

CH3

CHO

O

CH3

CH2O

CHO

CH3

NH2

Br

CH3

NH2

CH3 NHCOCH3

HO3S

NHCOCH3

SO3H

1) HNO3/H2SO42) Fe/HCl

3) Ac2O

4) H2SO4

CH3Cl

Al Cl3

H3O+

Br2

calor

NaNO2

EtONaFe

HCl

SeO2

EtONa

EtONa

dioxanocalor

H2/Pd

N

NH CH3

Bucricana


37/40


37

a34) Diperodn. El diperodn, es un anestsico local, proponer un

plan para su sntesis. NH

O

O

N

O NH

O


N

H

O

O

N

O NH

O

NH2

O

O

N

O

OCl

Cl

2 +

Diperodn

O

Cl Cl OH

N

OH

2 +

CH2

N

CH2

Br

NH

+

Sntesis del diperodn:

NH2

O

O

N

O

OCl

Cl

2

O

Cl Cl

OH

N

OH

2

CH2

NCH2

Br

NH

KMnO4

H2O

piridina

N

H

O

O

N

O NH

O

Diperodn

a35). Ketocana. La ketocana, es un anestsico local, proponer un

plan para su sntesis.

O

CH3

ON

CH3

CH3

CH3

CH3


O

CH3

ON

CH3

CH3

CH3

CH3

O

CH3

Br OHN

CH3

CH3

CH3

CH3

+ O

+ NHCH3

CH3

CH3

CH3

O

CH3

O

CH3

Cl+

O

CH3

OH

Ketocana


38/40


38

Sntesis de la ketocana:

O

CH3

Br OH

NCH3

CH3

CH3

CH3

O

NHCH3

CH3

CH3

CH3

O

CH3

O

CH3

Cl

O

CH3

OH

SOCl2

Al Cl3

Br2 CH3COOH

O

CH3

ON

CH3

CH3

CH3

CH3

Ketocana

a36). Mirtecana. La mir te cana, es un anestsico local utilizado en la

veterinaria. Proponer un diseo para su sntesis.O

CH3

CH3

N

CH3

CH3


CH3

CH3

H

H

ON

CH3

CH3CH3

CH3

H

H

Br

OHN

CH3

CH3

+

NH

CH3

CH3O +

Mirtecana

CH3

CH3

Br

CH3

CH3

OH

CH3

CH3

CH2

O

CH3

CH3

CH2

O

OT s

CH3

CH3

CH2

O

OH

CH3

CH3

CH2

O

OAcCH2

O

OAc

CH3

CH2OAc

O CH3

O

CH3

CH3

O

+

O

NCH3

CH3

OAcCH3

O

OAc

CH3

O

EtO

+

CH2

O

OAc


39/40


39

Sntesis de la mirtecana

CH3

CH3

H

H

Br

OHN

CH3

CH3

CH3

CH3

Br

CH3

CH3

OH

O

CH3

CH3

CH2

O

CH3

CH3

CH2

O

OT s

CH3

CH3

CH2

O

OH

CH3

CH3

CH2

O

OAc

CH2

O

OAc

CH3

CH2OAc

O CH3

OCH3

CH3

O

+

O

NCH3

CH3

OAcCH3

O

OAc CH2

O

OAcHCHO

NH(CH3)2

1) CH3I exc.

2) Ag2O, H2O

3) CalorCH3COOEt

LDA

CH3I

EtONa

EtONa

H3O+

TsOH

EtONa B2H6

1) Zn(Hg)/HCl

2) PBr3

K2CO3

CH3

CH3

H

H

ON

CH3

CH3

Mirtecana

a37). Quinisocana. Laquinisocana, tambin denominada dimetisoquina,

es un anestsico local. Proponer un plan de sntesis para la misma, a partir demateriales simples y asequibles.

N

CH3

ON

CH3

CH3


N

CH3

ON

CH3

CH3

N

CH3

OH

NCH3

CH3

Br

+ N

CH3

CH3

OH

NHCH3

CH3

O

+Quinosicana

NH

CH3

O

NO2

CH3

O OH

CHO

COOHNO2

CH3+

NO2

CH2

+ (CH3CH2CH2)2CuLi

CH2Cl

COOH

CH2OH

CN

CH2OH

Tl(CF3COO)2

CH2OH CH3NO2+ HCHO


40/40


Sntesis de la quinisocana:

N

CH3

OHN

CH3

CH3

Br

NCH3

CH3

OH

NHCH3

CH3

O

+

NH

CH3

O

NO2

CH3

O OH

CHO

COOH

NO2

CH3

NO2

CH2

(CH3CH2CH2)2CuLi

CH2Cl

COOH

CH2OH

CN

CH2OH

Tl(CF3COO)2

CH2OH

CH3NO2+ HCHO

Tl(CF3COO)3

25

H3O+

1) Fe/HCl

2) H+, calor

1) NaOH

2)

PBr3

EtONa

H2O/OH-/H

+

CuCN

DMF

N

CH3

O

N

CH3

CH3Quinosicana

Wilbert Rivera Muoz

Licenciado en Ciencias QumicasMster en Educacin SuperiorDocente Titular de la Ctedra de Qumica OrgnicaCarrera de Ciencias Qumicas UATF

Potos - Bolivia

114233315 sintesis de anestesicos

Documents