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DRUGS OFTODAYREPRINTED FROM DRUGS OF TODAY 2012, 48(SUPPLEMENT A)

RECUPERACIÓN ACELERADA DE LAS LESIONES CEREBRALES AGUDAS:

EFICACIA CLÍNICA DEL TRATAMIENTO NEUROTRÓFICO EN EL ICTUS

Y LAS LESIONES ENCEFÁLICAS TRAUMÁTICAS

IP & SCIENCE

DRUGS OF TODAY

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Drugs of Today is a peer-reviewed journal with a solid reputation

of over 40 years in the scientific publications market. It is a valu-

able source of information on drugs introduced into the interna-

tional market. Its updated monographs and articles keep the

medical community abreast of the latest developments in diag-

nosis and treatment across therapeutic areas. This journal

includes the following sections:

Monographs, up-to-date reviews on recently approved and

launched drugs prepared by leading specialists after a rigorous

review of the literature and from information provided by phar-

maceutical companies.

Review articles, highlighting the latest developments in diag-

nosis and treatment.

Biomarkers Today, reviews on biomarkers in late clinical devel-

opment or that are approved/recommended for diagnosing dis-

ease, monitoring treatment response/toxicity and identifying

patients for targeted therapy.

Meeting reports, conference reports providing highlights from

key congresses and symposia around the world.

Updates, focusing on recent clinical developments (e.g., novel

formulations, extended therapeutic scope, new indications, rel-

evant post-marketing clinical data, etc.) of launched products

for which preclinical and initial clinical profiles have already

been published in Drugs of the Future and/or Drugs of Today.

SELECTION OF TOPICS TO BE REVIEWED

The Editorial Board comprises major authorities in their field

who are selected to ensure that a wide variety of therapeutic

areas are covered. The Board members recommend reviews

from authorities within their field to guarantee that all topics

are covered comprehensively and that all issues of current

importance are emphasized. Submitted articles are peer

reviewed before publication.

Supplementary issues devoted to recently marketed drugs and

symposia proceedings are periodically published. Supplements

are written by leading specialists on the basis of current scien-

tific literature and their own experience.

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M.B.H. Youdim (Technion-Israel Institute of Technology, Israel)

SCIENTIFIC ADVISORY BOARD

1

RESUMEN

El ictus es una de las vasculopatías más devastadoras en

todo el mundo y causa casi cinco millones de muertes al

año. Cerca del 90% de los ictus son isquémicos y principal-

mente debidos a aterosclerosis, embolia cardiaca y micro-

vasculopatía. La hemorragia intracerebral o subaracnoi-

dea puede producir un ictus hemorrágico, que suele tener

el peor pronóstico. Cerebrolysin es un preparado de pépti-

dos que imita la acción de un factor neurotrófico, prote-

giendo a las neuronas lesionadas por el ictus y estimulan-

do la neuroplasticidad y la neurogénesis. Cerebrolysin se

ha estudiado ampliamente como instrumento terapéutico

en el ictus tanto isquémico como hemorrágico, así como

en la lesión encefálica traumática. En el ictus isquémico,

Cerebrolysin administrado como tratamiento complemen-

tario de antiagregantes plaquetarios y de fármacos con

actividad reológica produjo una mejoría acelerada de las

funciones globales, neurológicas y motoras, del rendimien-

Correspondence: Natan M. Bornstein, MD, Department of Neurology,

Tel Aviv Sourasky Medical Center, 6 Wiezmann St., Tel Aviv 64239, Israel.

E-mail: [email protected].

MONOGRAFÍA

RECUPERACIÓN ACELERADA DE LAS LESIONES CEREBRALES AGUDAS:EFICACIA CLÍNICA DEL TRATAMIENTONEUROTRÓFICO EN EL ICTUS Y LAS LESIONES ENCEFÁLICASTRAUMÁTICAS

Natan M. Bornstein1 y Wai S. Poon2

1Tel Aviv Medical School, Tel Aviv University, Department of Neurology, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv,

Israel; 2Prince of Wales Hospital, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, China

Reprinted from Drugs of Today 2012, 48(Supplement A): 43-61

Copyright © 2012 Prous Science, S.A.U. or its licensors. All rights reserved.

CCC: 1699-3993/2012

THOMSON REUTERS

ÍNDICE

Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2

Cerebrolysin en el tratamiento del ictus isquémico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3

Cerebrolysin en el tratamiento del ictus hemorrágico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12

Cerebrolysin en el tratamiento de la lesión encefálica traumática . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13

Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17

Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18

to cognitivo y de las actividades cotidianas. Cerebrolysin

también fue seguro y bien tolerado cuando se administró

a pacientes con ictus hemorrágico. La lesión encefálica

traumática ocasiona alteraciones transitorias o crónicas

de las funciones físicas, cognitivas, emocionales y conduc-

tuales. Esto se acompaña de déficit en el reconocimiento

de emociones básicas, la capacidad de interpretar el esta-

do mental de los demás y la función ejecutiva. Estudios clí-

nicos piloto con Cerebrolysin como adyuvante en las fases

agudas y posagudas de la lesión han demostrado una

recuperación más rápida, que se traduce en un inicio más

precoz de la rehabilitación y en un acortamiento del tiem-

po de hospitalización.

INTRODUCCIÓN

El ictus es una de las principales causas de discapacidad

y mortalidad en todo el mundo y es la causa de unos

cinco millones de muertes anuales (1). Se calcula que su

incidencia es de unas 150 por 100.000 personas por año

en los países desarrollados (2). Es la segunda causa de

muerte en todo el mundo. La gran repercusión del ictus

aumenta por la naturaleza a largo plazo y a menudo

debilitante de sus efectos en la función física y mental y

por su elevada tasa de recidivas. Un año después de un

infarto total de la circulación anterior, el 60% de los

pacientes habrá fallecido y el 35% sufrirá déficits neuro-

lógicos graves que afectan a su autonomía en las activi-

dades cotidianas. De los pacientes con ictus más leves,

en torno al 40% fallece o sigue siendo dependiente, el

10% presenta nueva demencia después de un primer

ictus y un tercio padece demencia después de un ictus

recurrente (3). Se prevé que la carga del ictus aumente

en los próximos años porque la proporción de ancianos

subirá del 13% al 20%, tanto en los países desarrollados

como en los países en vías de desarrollo (4).

El 80-85% de todos los ictus son isquémicos y secunda-

rios a aterosclerosis de arterias de gran calibre, embolia

cardiaca, oclusión microvascular y otras causas o causas

indeterminadas (5, 6). El 15% restante de los ictus son

hemorrágicos en localizaciones intracerebrales o sub-

aracnoideas y causan con más frecuencia la muerte que

el ictus isquémico.

La oclusión tromboembólica de una arteria situada en el

cerebro o que conduce a él provoca una rápida disminu-

ción del flujo sanguíneo en la zona vascular correspon-

diente. Las neuronas son muy sensibles a una disminu-

ción del flujo sanguíneo constante. Cuando este

desciende desde valores normales de aproximadamente

55 hasta menos de 10-15 ml/100 g/min, se produce

rápidamente la muerte de neuronas en la zona afectada

y el tejido cerebral se infarta. El tejido cerebral con un

flujo sanguíneo de 10 a 20 ml/100 g/minuto puede

sobrevivir durante unas horas, aunque es probable que

muera si no se restablece dicho flujo. La gravedad de un

ictus isquémico depende, por tanto, del grado de altera-

ción del flujo sanguíneo cerebral y del tiempo transcurri-

do hasta la reperfusión (7).

Se han destinado considerables esfuerzos al desarrollo

de nuevas estrategias terapéuticas para las víctimas de

ictus agudo. La trombólisis fue el primer tratamiento

basado en pruebas científicas para el ictus isquémico

agudo, dirigido a limitar la lesión neurológica y mejorar

el resultado clínico (8). Por desgracia, el valor práctico de

este método terapéutico se limita a una pequeña pobla-

ción de pacientes, debido al estrecho margen terapéuti-

co y al riesgo evidente de hemorragia intracerebral (9).

No obstante, la trombólisis y los éxitos recientes de

estrategias neuroprotectoras que actúan en diversas

etapas de la cascada isquémica (10-16) han significado

el comienzo de una nueva era en el tratamiento del ictus.

Cerebrolysin es un preparado de péptidos producido

mediante una degradación enzimática normalizada de

proteínas cerebrales sin lípidos y que consta de péptidos

de bajo peso molecular y aminoácidos libres (17). Estos

péptidos remedan la acción de factores neurotróficos y

confieren neuroprotección a las neuronas en riesgo fren-

te a las lesiones celulares citotóxicas provocadas por el

ictus. Los péptidos contenidos en Cerebrolysin también

favorecen la neuroplasticidad (17-19) y la neurogénesis

(20, 21), lo que facilita la recuperación neuronal después

del ictus. En modelos animales de ictus, Cerebrolysin

redujo el volumen del infarto, favoreció la recuperación

funcional y disminuyó la mortalidad (22-24).

Las actividades de Cerebrolysin, similares a las de los

factores neurotróficos, en la neuroprotección, así como

la mejoría de la neuroplasticidad y la neurogénesis, tam-

bién hacen de este fármaco un recurso terapéutico pro-

metedor para la lesión encefálica traumática. El trauma-

tismo craneoencefálico es una de las primeras causas de

discapacidad y muerte de adultos jóvenes en los países

industrializados (25). Los efectos del tratamiento en la

lesión encefálica traumática dependen de la intensidad

de la lesión primaria y también del tipo, la intensidad y la

frecuencia de las lesiones secundarias intracraneales o

extracraneales (p. ej., por infección o hipoxia) (26).

Estudios in vitro e in vivo han demostrado que Cerebro-

lysin atenúa la lesión neuronal iniciada por las cascadas

que se activan en respuesta a la lesión cerebral, entre

RECUPERACIÓN ACELERADA DE LAS LESIONES CEREBRALES AGUDAS N. Bornstein y W.S. Poon

2 THOMSON REUTERS – Reprinted from Drugs of Today 2012, 48(Supplement A)

ellas la lesión excitotóxica, la isquemia y la apoptosis

(27-29).

Esta revisión resume los ensayos clínicos controlados

que han investigado la eficacia de Cerebrolysin como

tratamiento del ictus isquémico y hemorrágico y el trau-

matismo craneoencefálico.

CEREBROLYSIN EN EL TRATAMIENTO DEL ICTUS

ISQUÉMICO

Todos los ensayos clínicos con Cerebrolysin en el ictus

isquémico que se describen en esta revisión se diseñaron

como ensayos prospectivos, aleatorizados, controlados y

doble ciego. Dos estudios tenían un diseño abierto (30,

31). La evaluación de la eficacia de Cerebrolysin se reali-

zó mediante escalas de evaluación normalizadas y vali-

dadas de la función motora, las actividades cotidianas, el

rendimiento cognitivo y la función global y neurológica.

Los datos de seguridad de estos estudios se comentan

en otro lugar de esta revisión. En todos los ensayos de

ictus isquémico excepto uno (31), Cerebrolysin se admi-

nistró como tratamiento complementario de fármacos

antiagregantes plaquetarios y con actividad reológica

como el ácido acetilsalicílico o la pentoxifilina. Las dosis

empleadas en estos estudios oscilaron entre 10 y 50 ml

(10 [32], 20 [33], 30 [30, 34-36], 50 [31, 32, 37-39]) y se

administraron durante 10 (31, 32, 34, 35, 39), 20 (33), 21

(37, 38) o 30 (30) días. Como control se utilizó solución

salina; en un ensayo (31), los pacientes de los grupos de

control recibieron únicamente tratamiento convencio-

nal. La duración de los estudios fue de 28 (31, 39), 30

(30, 32) o 90 días (33-36), y en dos ensayos se realizaron

exploraciones clínicas el día 21 y un estudio de segui-

miento el día 90 (37, 38). Un ensayo (32) estaba diseña-

do como de respuesta a la dosis.

En la mayoría de estos ensayos, la población de pacien-

tes tenía 40-85 años, había sufrido un primer ictus

isquémico con síntomas clínicos de oclusión de la arteria

cerebral media, tenía síntomas neurológicos leves a

moderados y había ingresado en el hospital a las 3 (34),

12 (32, 33, 35, 36, 39), 24 (30, 38) o 48 (31, 37) horas.

En un estudio multicéntrico doble ciego y controlado con

placebo realizado por Ladurner y cols. (38), se distribu-

yeron aleatoriamente 146 pacientes de 45-85 años con

un primer ictus isquémico y síntomas clínicos de ictus de

la arteria cerebral media (no se demostró oclusión), así

como síntomas neurológicos moderados según la esca-

la neurológica canadiense y la escala del coma de

Glasgow, para recibir tratamiento intravenoso con

N. Bornstein y W.S. Poon RECUPERACIÓN ACELERADA DE LAS LESIONES CEREBRALES AGUDAS

3THOMSON REUTERS – Reprinted from Drugs of Today 2012, 48(Supplement A)

Cerebrolysin 50 ml/día (n = 78) o placebo (n = 68)

durante 21 días. Todos los pacientes recibieron además

pentoxifilina intravenosa 300 mg/día y AAS oral 250

mg/día hasta el día 21, seguidos de pentoxifilina oral 2 ×

400 mg/día y AAS oral 250 mg/día hasta el final del

estudio (día 90). El tratamiento se inició en las 24 horas

siguientes a la aparición de los primeros síntomas

(media en el grupo de Cerebrolysin, 12,3 ± 6,5 h; media

en el grupo de placebo, 13,5 ± 9,6 h). El estudio conclu-

yó el día 21 y se efectuó una investigación de seguimien-

to el día 90.

Las características demográficas y clínicas iniciales eran

similares entre los grupos de tratamiento. Se demostró

que Cerebrolysin tenía un inicio de acción rápido que

produjo una mejoría acelerada de las funciones motoras

según la escala neurológica canadiense (sección A1)

(Fig. 1). Las diferencias más pronunciadas del tratamien-

to en comparación con los controles se observaron en las

primeras semanas. Se notificaron mejorías significativas

con respecto al valor inicial durante la fase de tratamien-

to activo, e incluso se observó una tendencia (P < 0,10)

en el seguimiento del día 90.

Se demostró un patrón similar de recuperación acelera-

da con Cerebrolysin en la impresión clínica global, aun-

que solo se apreció una mejoría significativa perdurable

cuando el tratamiento se inició en las 6 horas siguientes

a la aparición del ictus. En las actividades cotidianas, los

pacientes mostraron un mejor rendimiento a lo largo del

tiempo (P < 0,001) en el índice de Barthel si el ictus se

producía en el hemisferio cerebral derecho (Figs. 2 y 3).

Esto podría explicarse por la ausencia de afasia en los

pacientes con ictus del lado derecho y porque la mayoría

de los pacientes eran diestros, lo que facilita las activida-

des cotidianas.

Se observaron resultados parecidos en el miniexamen

del estado-mental (MMSE), que mide funciones cogniti-

vas. Teniendo en cuenta la población total de pacientes,

las puntuaciones del MMSE fueron mejores con

Cerebrolysin y, en la prueba abreviada de rendimiento

cognitivo, que es menos sensible a los trastornos del

habla, las puntuaciones mejoraron significativamente a

lo largo del tiempo con Cerebrolysin en comparación con

el placebo, incluso en el seguimiento del día 90.

No se demostraron diferencias significativas con el trata-

miento en la escala de coma de Glasgow, quizá porque

las puntuaciones iniciales ya estaban próximas al máxi-

mo. En general, las puntuaciones iniciales de la escala

de coma de Glasgow, la escala neurológica canadiense y



Figura 1. Mejoría de las funciones motoras después del ictus. Variación media con respecto al inicio en la escala neurológica cana-

diense (CNS) en los grupos de Cerebrolysin y placebo. Unas puntuaciones más altas corresponden a un mejor resultado. La dife-

rencia de puntuación a favor de Cerebrolysin fue más pronunciada en los 14 días siguientes a la aparición del ictus. Datos de

Ladurner y cols. (38).

Figura 2. Mejoría de las actividades cotidianas después del ictus. Puntuaciones del índice de Barthel (BI) con Cerebrolysin y place-

bo en todas las visitas del estudio. Unas puntuaciones más altas indican un mayor nivel de funcionamiento. Datos de Ladurner y

cols. (38).

el índice de Barthel fueron indicativas de una afectación

muy ligera en los pacientes de este estudio. Esto redujo

considerablemente la posibilidad de detectar un efecto

más nítido del tratamiento en la población de pacientes.

No se observaron efectos en la escala de evaluación de

la depresión de Hamilton ni en la escala de autoevalua-

ción. En conclusión, los resultados de este estudio

demuestran que el resultado clínico, medido con la

escala neurológica canadiense, el índice de Barthel y la

impresión clínica global, fue favorable a Cerebrolysin.

Los efectos observados fueron más pronunciados cuan-

do el tratamiento se inició precozmente, en las 6 prime-

ras horas. No obstante, Cerebrolysin mostró un inicio

rápido de la acción en la fase aguda, produjo las mayo-

res mejorías durante los primeros días después del ictus

y dio lugar a un tiempo de recuperación acelerado.

El ensayo de Haffner y cols. (33, 40) fue un estudio doble

ciego y controlado con placebo al que se incorporaron

48 pacientes afectados por un primer ictus isquémico

con síntomas clínicos de ictus de la arteria cerebral

media y síntomas neurológicos leves a moderados

según la escala neurológica graduada y la escala de eva-

luación del ictus. Pacientes de 45 a 75 años se distribu-

yeron aleatoriamente para recibir tratamiento intraveno-

so con Cerebrolysin 20 ml/día (n = 24) o placebo (n = 24)

durante 20 días. Cada paciente recibió además trata-

miento con ácido acetilsalicílico oral 300 mg/día. El tra-

tamiento se inició en las 12 horas siguientes a la apari-

ción de los primeros síntomas (media en el grupo de

Cerebrolysin, 8,2 ± 3,9 h; media en el grupo de placebo,

7,7 ± 4,1 h). El estudio concluyó el día 20 y se realizó una

investigación de seguimiento el día 90.


similares entre los grupos de tratamiento, excepto por el

hecho de que los pacientes tratados con placebo tenían

un número significativamente mayor de ictus del lado

izquierdo. La evaluación neurológica el día 20 mostró

una tendencia a un resultado más favorable con

Cerebrolysin en la escala neurológica graduada, espe-

cialmente en los subapartados “nivel de consciencia”,

“lenguaje”, “otra función cortical” y “función motora y

sensitiva” (Fig. 4).

En la escala de evaluación del ictus, Cerebrolysin fue

superior a placebo en la muestra total y en los pacientes

con ictus del lado izquierdo. El déficit motor mejoró sig-

nificativamente con Cerebrolysin los días 10 y 20, medi-

do según la evaluación fisiológica de la hemiplejía, y

todavía se observaba una tendencia en el seguimiento

del día 90. En las actividades cotidianas (índice de

Barthel), los pacientes de ambos grupos se recuperaron



Figura 3. Diferencias medias de la función cognitiva entre el tratamiento con Cerebrolysin y placebo después del ictus. Las puntua-

ciones de la prueba abreviada del rendimiento cognitivo (SST) mostraron una mejoría significativa a favor de Cerebrolysin en com-

paración con placebo (P < 0,05; Mantel-Haenszel; n = 146) (A). Las puntuaciones del miniexamen del estado mental (MMSE)

mostraron una mejoría significativa a favor de Cerebrolysin en comparación con placebo en el subgrupo de ictus del lado derecho

(P < 0,001; Mantel-Haenszel; n = 73) (B). Datos de Ladurner y cols. (38).

hasta prácticamente el mismo nivel. Se obtuvieron

resultados parecidos en las pruebas cognitivas (MMSE y

prueba abreviada del rendimiento cognitivo).

Aunque el grupo tratado era bastante pequeño, el estu-

dio reveló un resultado clínico mejor y un efecto benefi-

cioso claro de Cerebrolysin en la recuperación de las fun-

ciones motoras (evaluación fisiológica de la hemiplejía).

Muresanu (30) publicó los resultados de un ensayo alea-

torizado y controlado con un diseño abierto. Se distribu-

yeron aleatoriamente 60 pacientes de 40 a 75 años que

habían sufrido un ictus de la arteria cerebral media sin

alteraciones graves de la consciencia para recibir

Cerebrolysin 30 ml/día durante 30 días añadido al trata-

miento convencional (n = 30) o solo el tratamiento con-

vencional (n = 30). El tratamiento se inició en las 24

horas siguientes a la aparición del ictus.

Al final del estudio, el día 30, los pacientes tratados con

Cerebrolysin mejoraron significativamente en la impre-

sión clínica global. La fuerza muscular aumentó más

que en los controles, con mejoras significativas en los

apartados “flexión del antebrazo y el brazo” y “prensión

pulgar-índice”. Además, Cerebrolysin mejoró las altera-

ciones de la sensibilidad en lo que respecta a sensibili-

dad vibratoria, estereognosia y dermolexia. Los análisis

electroencefalográficos (EEG) informatizados revelaron

una razón de potencia significativamente disminuida y,

por tanto, un ritmo EEG acelerado en el grupo de

Cerebrolysin a partir del día 7. El día 30, el nivel de cons-

ciencia fue ligeramente mayor en el grupo de

Cerebrolysin que en el de control.

Se observó un rendimiento significativamente mejor en

el MMSE en el grupo de Cerebrolysin en lo que respecta

a los subapartados de “registro”, “recuerdo” y “atención

y cálculo”. Además, los pacientes del grupo de

Cerebrolysin mostraron mejores puntuaciones de la fun-

ción cognitiva en la prueba de afasia de Van Allen, tanto

en la fase expresiva como en la receptiva. En esta pobla-

ción de estudio, Cerebrolysin mejoró las funciones moto-

ras, el estado clínico general, el rendimiento cognitivo y

los parámetros electrofisiológicos.

Herrschaft llevó a cabo un ensayo doble ciego y contro-

lado con placebo (37) en 69 pacientes de 40-85 años.

Pacientes con un primer ictus isquémico agudo con sín-

tomas clínicos de infarto supratentorial o infartos en

vasos terminales o en la zona límite, y síntomas neuroló-



Figura 4. Variaciones en la consciencia de la escala neurológica graduada (GNS) durante 20 días de tratamiento con Cerebrolysin

y hasta 70 días después del tratamiento (corresponde a la escala de coma de Glasgow invertida; GCS). Una puntuación más baja

indica mejoría. La evaluación neurológica el día 20 reveló una tendencia (P < 0,1) a favor de Cerebrolysin en la puntuación global de

la GNS, así como en la mayoría de sus subapartados (consciencia, habla, nervios cerebrales corticales, actividad motora y sensitiva).

Datos de archivo.

gicos moderadamente intensos según la escala neuroló-

gica canadiense, se distribuyeron aleatoriamente para

recibir Cerebrolysin 50 ml/día (n = 35) o placebo (n = 34)


pentoxifilina intravenosa 300 mg/día durante los 10 pri-

meros días y pentoxifilina oral 600 mg dos veces al día y

ácido acetilsalicílico oral 500 mg dos veces al día hasta

el día 90. El tratamiento se inició en las 48 horas

siguientes a la aparición de los primeros síntomas

(media con Cerebrolysin, 10,8 ± 10,4 h; media con place-

bo, 11,3 ± 10,5 h). El estudio terminó el día 21, y se hizo

una investigación de seguimiento el día 90. La variable

principal de la eficacia fue la variación entre el momen-

to inicial y el día 21 en la subpuntuación de “función

motora” de la escala neurológica graduada.

La eficacia del tratamiento medida el día 21 reveló una

mejoría de las funciones motoras en la escala neurológi-

ca graduada, que dio lugar a una variación del 54,1% en

el grupo de Cerebrolysin y del 46,4% en el grupo de pla-

cebo. Sin embargo, las diferencias no fueron estadística-

mente significativas. La evaluación de la eficacia el día

90 reveló una mejoría más acentuada de la función

motora en la escala neurológica graduada. Las mejoras

en el tiempo de la puntuación en la escala neurológica

graduada total, el índice de Barthel, la impresión clínica

global y la prueba abreviada del rendimiento cognitivo

fueron similares en los dos grupos de tratamiento. Se

observó una tendencia evidente a mejoras significativas

después del tratamiento con Cerebrolysin en los pacien-

tes con ictus del lado izquierdo y en los que presentaban

mayor gravedad en la evaluación inicial.

Hong y cols. (31) publicaron los resultados de un ensayo

abierto, multicéntrico y controlado con 287 pacientes

con ictus isquémico en el territorio de la arteria carótida

y con síntomas neurológicos moderados o graves según

la escala de ictus de los National Institutes of Health

(NIH). Se distribuyeron aleatoriamente pacientes de 45 a

75 años para recibir Cerebrolysin por vía intravenosa 50

ml/día durante 10 días (n = 147) o sólo tratamiento con-

vencional (n = 140). El tratamiento se inició en las 48

horas siguientes al comienzo del ictus. El fin del estudio

fue el día 28.

Al inicio del estudio, las características demográficas y

clínicas eran similares en los dos grupos de tratamiento.

En general, se observaron tendencias descendentes en

la escala del ictus de los NIH en ambos grupos de trata-

miento desde el inicio hasta el día 28, con diferencias

significativas entre los tratamientos a favor de

Cerebrolysin en todas las visitas del estudio (Fig. 5). Al

final del estudio, los pacientes tratados con Cerebrolysin

también obtuvieron resultados significativamente supe-

riores en las actividades cotidianas (estado de vida total)

que los tratados con placebo.

Skvortsova y cols. estudiaron los efectos de Cerebrolysin

sobre el volumen del infarto observado mediante reso-

nancia magnética (RM) (32) en un ensayo multicéntrico,

doble ciego y controlado con placebo en el que partici-

paron 60 pacientes. Los pacientes eran de edades com-

prendidas entre 40 y 85 años, habían sufrido un primer

ictus isquémico agudo con síntomas clínicos de oclusión

de la arteria cerebral media y tenían lesiones con un

volumen de 1 a 60 ml. Los pacientes se distribuyeron

aleatoriamente para recibir tratamiento intravenoso

durante 10 días con 10 (n = 20) o 50 ml (n = 20) de

Cerebrolysin al día o placebo (n = 20). Todos los pacien-

tes recibieron además 100 mg/día de ácido acetilsalicíli-

co por vía oral durante 10 días. El tratamiento se inició en

las 12 horas siguientes a la aparición de los primeros sín-

tomas. El criterio de valoración principal fue la variación

porcentual del volumen del infarto en la RM desde el día

3 hasta el día 30.


semejantes en todos los grupos de tratamiento. En resu-

men, la dosis de 50 ml de Cerebrolysin fue la más eficaz

y redujo el volumen del infarto en un 37%, en compara-

ción con el 27% en el grupo de placebo y el 26% en el

grupo de Cerebrolysin 10 ml (Fig. 6).

Se obtuvieron resultados parecidos en la evolución neu-

rológica (escala del ictus de los NIH) y en las actividades

cotidianas (índice de Barthel), con la máxima variación

porcentual desde el análisis inicial hasta el día 30 con la

dosis de 50 ml de Cerebrolysin. Además, el 12% de los

pacientes del grupo de 50 ml y el 11% del grupo de 10 ml

alcanzaron un 0 en la puntuación de Rankin, que indica

ausencia de déficit residual, mientras que ninguno de los

del grupo de placebo mejoró hasta ese nivel. Aunque

ninguna de estas mejoras ni las puntuaciones de los cri-

terios de valoración globales (escala de valoración de

Glasgow, impresión clínica global) alcanzaron significa-

ción estadística, estos datos indican un efecto de

Cerebrolysin dependiente de la dosis, ya que la de 50 ml

fue descriptivamente superior en todos los aspectos al

grupo placebo, superioridad que no se observó en el

grupo de 10 ml. Además, la evolución temporal de los

efectos del tratamiento también indica que Cerebrolysin

en una dosis de 50 ml produce una recuperación más

rápida de la función neurológica (escala del ictus de los

NIH) y de las actividades cotidianas (índice de Barthel).





Figura 6. Variación porcentual del tamaño del infarto en la resonancia magnética (RM) desde el día 3 al día 30 en pacientes con un

primer ictus isquémico. Los pacientes recibieron Cerebrolysin 10 ó 50 ml/día o placebo, además del tratamiento convencional. La

mayor reducción del tamaño del infarto (37%) se consiguió en los pacientes tratados con Cerebrolysin 50 ml/día durante 10 días.

Datos de Skvortsova y cols. (32).

Figura 5. Mejoría de las funciones neurológicas después del ictus en la escala de ictus de los National Institutes of Health (NIHSS).

La variación media con respecto al inicio fue significativamente mayor en el grupo de Cerebrolysin que en el grupo de control los

días 11, 21 y 28 (P ≤ 0,001). Los resultados indican una recuperación neurológica más rápida de los pacientes tratados con

Cerebrolysin. Datos de Hong y cols. (31).



En conclusión, los resultados de este estudio demues-

tran un posible efecto beneficioso dependiente de la

dosis de Cerebrolysin en el ictus agudo, ya que

Cerebrolysin 50 ml tuvo los máximos efectos beneficio-

sos en el volumen del infarto y el resultado clínico y logró

una recuperación más rápida. Sin embargo, debido al

pequeño tamaño de la muestra, los efectos del trata-

miento con Cerebrolysin no fueron estadísticamente sig-

nificativos.

En un estudio de seguimiento doble ciego y controlado

con placebo, Skvortsova y cols. (39) investigaron las varia-

ciones producidas por Cerebrolysin en la RM en pacientes

con un volumen ligeramente mayor del infarto. Se aleato-

rizó a 47 pacientes de 45-85 años con un primer ictus

isquémico agudo y síntomas clínicos de ictus de la arteria

cerebral media, con un volumen de lesión de 7 a 70 ml,

para recibir 50 ml/día de Cerebrolysin por vía intravenosa

(n = 24) o placebo (n = 23) durante 10 días. Todos los

pacientes recibieron además 100 mg/día de ácido acetil-

salicílico por vía oral durante 10 días. El tratamiento se ini-

ció en las 12 horas siguientes a la aparición de los prime-

ros síntomas. El criterio de valoración principal fue la

variación porcentual del volumen del infarto en la RM

desde el día 3 hasta el día 28.


similares en ambos grupos de tratamiento, excepto la

edad, que era de 73,0 años en el grupo de Cerebrolysin y

de 66,8 años en el grupo de placebo. Las variaciones por-

centuales medias del volumen del infarto en la RM desde

el día 3 al día 28 fueron del 43,6% en el grupo de

Cerebrolysin y del 45,4% en el grupo de placebo. Sin

embargo, con el tiempo se observó una reducción signifi-

cativa del volumen en la RM en el grupo de Cerebrolysin

en comparación con placebo. Se obtuvieron pruebas des-

criptivas de la superioridad de Cerebrolysin sobre el pla-

cebo en el índice de Barthel, la escala del ictus de los NIH

y la impresión clínica global, sobre todo en los 10 prime-

ros días, lo que indica una recuperación más rápida con

Cerebrolysin. En conclusión, los resultados de este estu-

dio confirman los resultados previos en el ictus isquémi-

co agudo, ya que Cerebrolysin tuvo efectos beneficiosos

en el volumen del infarto y logró una recuperación clínica

más rápida. Sin embargo, debido al pequeño tamaño de

la muestra, los efectos del tratamiento con Cerebrolysin

no fueron estadísticamente significativos.

Lang (34) investigó la eficacia de Cerebrolysin en combi-

nación con activador del plasminógeno tisular recombi-

nante (rt-PA) en un ensayo multicéntrico, aleatorizado,

Figura 7. Tasas de respuesta, definida como pacientes sin síntomas o solo con síntomas leves sin discapacidad significativa, en los

90 días siguientes al ictus en pacientes tratados con Cerebrolysin o placebo (datos de archivo).



puntuación inicial de 6-22 en la escala de ictus de los

NIH. Se los distribuyó aleatoriamente para recibir trata-

miento intravenoso con Cerebrolysin 30 ml/día (n = 527)

o placebo (n = 540) durante 10 días. Todos los pacientes

recibieron también ácido acetilsalicílico oral 100 mg/día

hasta el final del estudio (día 90). El tratamiento se ini-

ció en las 12 horas siguientes a la aparición de los prime-

ros síntomas (media en el grupo de Cerebrolysin, 7,7 ±

6,0 h; media en el grupo de placebo, 7,6 ± 3,7 h). El cri-

terio de valoración principal fue el resultado combinado

de la prueba direccional global del índice de Barthel, la

escala de Rankin modificada y la escala del ictus de los

NIH el día 90.

Los análisis preliminares demostraron características

demográficas y clínicas similares al inicio en los distintos

grupos de tratamiento. Sorprendentemente, esta pobla-

ción de pacientes se caracterizó por un elevado número

de casos de intensidad leve a moderada, con una media-

na de 9 puntos en la escala de ictus de los NIH en ambos

grupos de tratamiento. En concordancia, se observó un

efecto techo en el criterio de valoración principal el día

90, que proporcionó un resultado neutro al ensayo. Es

de destacar que los análisis de subgrupos estratificados

según la escala de ictus de los NIH al inicio del estudio

indicaron una ligera superioridad en el subgrupo con

valores iniciales > 12 (RP = 1,2724; IC del 95%: 0,9719 a

1,6657), incluso con un pequeño número de pacientes

(Cerebrolysin: n = 126; placebo: n = 126) (Fig. 9).

Además, el tiempo hasta el ingreso hospitalario fue ines-

peradamente corto, con una media de 5,6 horas en

ambos grupos. En resumen, muchos casos leves, hospi-

talización muy precoz y tratamiento óptimo en el ámbi-

to clínico dieron lugar a resultados neutros en el estudio

CASTA. Sin embargo, más allá del ámbito de los estu-

dios clínicos, Cerebrolysin también está indicado en los

casos leves, sobre todo a la luz de la excelente experien-

cia clínica en este grupo de pacientes. Además, el efecto

beneficioso de Cerebrolysin sobre la recuperación des-

pués del ictus lo convierte en una alternativa excelente,

incluso en casos de hospitalización tardía.

En resumen, los resultados de estos ensayos clínicos indi-

can que los pacientes con ictus isquémico se benefician

del tratamiento adyuvante con Cerebrolysin tanto en

casos de hospitalización precoz como tardía. Se ha

demostrado que Cerebrolysin acelera la mejoría de las

funciones globales, neurológicas y motoras, el rendi-

miento cognitivo y las actividades cotidianas. También se

ha demostrado que tiene un inicio de acción rápido, como

indican la notable diferencia entre los pacientes que reci-

doble ciego y controlado con placebo. Se trató con rt-PA

a 119 pacientes de 18 a 80 años con ictus hemisférico

isquémico y síntomas leves a moderados en las 3 horas

siguientes a la aparición de los síntomas (tiempo medio

en el grupo de Cerebrolysin: 142,4 minutos, tiempo medio

en el grupo de placebo: 133,4 min). El tratamiento con 30

ml/día de Cerebrolysin intravenoso (n = 60) o placebo

(n = 59) durante 10 días se inició en la hora siguiente al

tratamiento trombolítico. Se prohibieron los medicamen-

tos antiagregantes y con actividad reológica en las 24

horas siguientes al ictus. El criterio de valoración principal

fue la escala de Rankin modificada el día 90.


similares en los dos grupos de tratamiento. La distribu-

ción de las puntuaciones de la escala de Rankin modifi-

cada fue semejante en ambos grupos en todas las visitas

del estudio; sin embargo, el número de pacientes sin sín-

tomas aumentó con mayor rapidez en el grupo de

Cerebrolysin y fue más pronunciado en los días 5 y 10.

Estos resultados quedaron confirmados por la propor-

ción de respondedores (pacientes sin síntomas), o con

síntomas pero sin discapacidad significativa, que tam-

bién fue mayor con el transcurso del tiempo en el grupo

de Cerebrolysin, sobre todo en los días 5 y 10 (Fig. 7).

También se observó una mejoría más rápida a lo largo

del tiempo en el grupo de Cerebrolysin en la escala de

ictus de los NIH. El día 90, los pacientes mejoraron en

6,0 puntos con respecto al valor inicial en el grupo de

Cerebrolysin y 4,9 puntos en el grupo de placebo. Las

tasas de pacientes con respuesta, definida por una pun-

tuación de 0 ó 1 o por una mejoría de al menos 6 puntos

con respecto al valor inicial de 42, fueron significativa-

mente mayores en el grupo de Cerebrolysin en todas las

visitas del estudio hasta el día 30 (Fig. 8).

No se observaron diferencias significativas entre los trata-

mientos en el índice de Barthel. El día 90, la puntuación

media fue de 76 en ambos grupos de tratamiento. Hubo

más respondedores (pacientes con una puntuación ≥ 95

sobre 100) en el grupo de Cerebrolysin los días 5 y 10. Las

puntuaciones en la escala de resultados de Glasgow fue-

ron similares en todos los grupos de tratamiento.

Hong y cols. llevaron a cabo un estudio multicéntrico,

aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo

(Cerebrolysin in patients with Acute ischaemic Stroke in

Asia – CASTA) (35, 36) en 1.067 pacientes (población por

intención de tratar) con un diagnóstico clínico de ictus

isquémico hemisférico agudo. Los pacientes tenían entre

18 y 85 años de edad, déficits neurológicos focales y una



Figura 8. Evolución de los pacientes con respuesta en la escala del ictus de los National Institutes of Health (NIHSS) en los grupos

de Cerebrolysin (n = 49) y placebo (n = 51). Análisis conforme al protocolo. *P < 0,05 frente a placebo (datos inéditos de archivo).

Figura 9. Evolución de las puntuaciones en la escala de ictus de los National Institutes of Health (NIHSS) en los grupos de

Cerebrolysin y placebo en pacientes con puntuaciones al inicio ≤ 7 o > 12. Los resultados en el grupo de NIHSS al inicio > 12 indican

una tendencia firme hacia unos efectos beneficiosos de Cerebrolysin en el subgrupo con afectación más grave (RP = 1,2724; IC del

95%: 0,9719 a 1,6657; Cerebrolysin, n = 125; placebo, n = 121).



ben tratamiento activo y los controles, ya en los primeros

días, y los efectos persistentes de este durante las sema-

nas siguientes. Estos resultados dan a entender que el

tratamiento prolongado o intermitente con Cerebrolysin

después del ictus ayuda más a la recuperación de los

pacientes. A este respecto, es importante señalar que, en

todos estos ensayos, el tratamiento con Cerebrolysin fue

seguro y bien tolerado, también cuando se administra

como tratamiento complementario con rt-PA.

CEREBROLYSIN EN EL TRATAMIENTO DEL ICTUS

HEMORRÁGICO

Se llevaron a cabo tres ensayos clínicos piloto (41-43)

para investigar la eficacia y la seguridad de Cerebrolysin

en pacientes con ictus hemorrágico. Los pacientes

incluidos tenían entre 35 y 85 años y recibieron

Cerebrolysin en las 6-12 horas (42), 48 horas (43) o 1-3

días (41) siguientes al ictus.

Shi y cols. (41) publicaron los resultados de un ensayo

multicéntrico, abierto, prospectivo, aleatorizado y con-

trolado para evaluar la eficacia y la seguridad de

Cerebrolysin en pacientes con hemorragia cerebral

aguda demostrada mediante tomografía computarizada

(TC). Los pacientes se distribuyeron aleatoriamente para

recibir por vía intravenosa placebo (n = 41) o Cerebrolysin

30 ml/día (n = 41) durante 10-15 días. Todos los pacien-

tes recibieron además tratamiento para la deshidrata-

ción y la homeostasis y tratamiento de sostén. El trata-

miento se inició 1-3 días después de la aparición del

ictus. Se realizaron exploraciones clínicas antes y des-

pués del tratamiento. La eficacia del tratamiento en lo

que respecta a los déficits funcionales se evaluó median-

te el National Uniform Standard, y se demostró la supe-

rioridad significativa de Cerebrolysin sobre el placebo.

Los pacientes tratados con Cerebrolysin también mejo-

raron más en las actividades cotidianas, lo que dio lugar

a una respuesta clínica global en el 68,3% de los pacien-

tes tratados con Cerebrolysin, en comparación con el

51,2% de los pacientes que recibieron placebo.

Bajenaru llevó a cabo un ensayo prospectivo, aleatoriza-

do, doble ciego y controlado con placebo (42) en pacien-

tes de 40-85 años con un primer ictus hemorrágico en

los ganglios basales. Los pacientes se distribuyeron

aleatoriamente para recibir tratamiento intravenoso con

Cerebrolysin 50 ml/día (n = 51) o placebo (n = 49) duran-

te 10 días. El tratamiento se inició entre 6 y 24 horas des-

pués de la aparición de los primeros síntomas, y el crite-

rio de valoración principal se evaluó el día 21. Los

resultados demostraron que los pacientes del grupo de

Figura 10. Variación de la volumetría de la hemorragia con el tiempo. Datos de Bajenaru y cols. (42).



Cerebrolysin mejoraron con más rapidez en la escala

neurológica unificada de ictus y en la prueba abreviada

del rendimiento cognitivo de la batería de pruebas neu-

ropsicológicas en comparación con los tratados con pla-

cebo. Cerebrolysin también produjo una reducción más

pronunciada del volumen de la hemorragia medido con

TC convencional el día 21 en comparación con placebo

(Fig. 10), lo que podría contribuir a la recuperación más

rápida en los pacientes con ictus hemorrágico.

En un estudio publicado recientemente (n = 38),

Maksimova y cols. (43) demostraron que infusiones

intravenosas de Cerebrolysin 30 ml durante 14 días son

eficaces en el tratamiento de la hemorragia intracraneal

supratentorial. Los autores describieron una gran efica-

cia y una buena tolerabilidad de Cerebrolysin, con una

diferencia estadísticamente significativa entre los trata-

mientos en comparación con placebo en la escala total

de ictus de los NIH, el índice de Barthel y la escala de

Rankin modificada. Además, se observó una tendencia a

una disminución del volumen de la hemorragia intracra-

neal en los pacientes tratados con Cerebrolysin (13-15

cm3 en el grupo de Cerebrolysin en comparación con 18-

25 cm3 en el grupo de placebo, evaluada mediante RM

en modo T1, T2 o FLAIR).

El uso de Cerebrolysin en el ictus hemorrágico es seguro

y bien tolerado, y se necesitan estudios con muestras

mayores para confirmar los datos estadísticos de la efi-

cacia de Cerebrolysin en el ictus hemorrágico.

CEREBROLYSIN EN EL TRATAMIENTO

DE LA LESIÓN ENCEFÁLICA TRAUMÁTICA

La lesión encefálica traumática está causada por una

contusión en la cabeza o por un traumatismo craneoen-

cefálico penetrante que altera la función normal del

cerebro y ocasiona una alteración transitoria o crónica de

las funciones físicas, cognitivas, emocionales y conduc-

tuales. Algunos estudios han demostrado recientemen-

te que las lesiones encefálicas traumáticas se asocian a

déficits en el reconocimiento de emociones básicas, en la

capacidad de inferir los estados mentales de otros (teo-

ría de la mente) y en la función ejecutiva, lo que podría

explicar la prevalencia de disfunción social en esta enfer-

medad (44). En general, estas alteraciones guardan

relación con la intensidad del traumatismo craneoence-

fálico (26). La principal causa de lesión encefálica trau-

mática refleja el contexto cultural y económico de un

país, y está encabezada por accidentes de tráfico, caídas

y agresiones en Europa y los Estados Unidos (45), y por

accidentes con bicicletas en los países asiáticos (46).

El 20% de los pacientes con lesión encefálica traumáti-

ca padece lesiones de intensidad moderada o grave y en

su mayoría son jóvenes, lo que implica que la mayoría de

los casos graves corresponde a personas al comienzo del

período productivo de su vida (47). Por tanto, una pro-

porción variable pero elevada (12-80%) de estos pacien-

tes no puede reincorporarse a los procesos económicos

productivos, ni siquiera después de una rehabilitación

prolongada (48).

En consecuencia, la gestión del riesgo, la optimización

de la atención primaria y la reducción del deterioro pos-

traumático en la lesión encefálica traumática deberían

ser los objetivos principales para mejorar las oportunida-

des del paciente en lo que respecta a su recuperación y

rehabilitación, así como para reducir el sufrimiento indi-

vidual y la carga económica personal y pública (49). El

tratamiento de la lesión encefálica traumática no sólo

depende de su gravedad, sino también del tipo, la inten-

sidad y la frecuencia de las lesiones craneales secunda-

rias. Para controlar los efectos tardíos de la lesión ence-

fálica traumática, se han probado diferentes fármacos

(p. ej., esteroides, anticolinérgicos, diuréticos o nootrópi-

cos) con resultados desalentadores. En algunos casos,

como ocurre con los moduladores del receptor del N-

metil-D-aspartato (NMDA), los fármacos no se toleraron

bien por sus efectos adversos (50). El mejor método

terapéutico para la lesión encefálica traumática es la

contención de la lesión primaria y la identificación pre-

coz de posibles efectos secundarios nocivos. Las medi-

das terapéuticas necesarias de esta estrategia se carac-

terizarían por la neuroprotección, que es precisamente lo

que ejerce Cerebrolysin.

Se han llevado a cabo varios ensayos clínicos piloto con

Cerebrolysin en la lesión encefálica traumática (46, 51-

56). Todos ellos se diseñaron como ensayos prospecti-

vos, aleatorizados, controlados con placebo y doble

ciego, excepto los ensayos abiertos de Álvarez y cols.

(54, 55) y Wong y cols. (56). En todos los casos, excepto

He y cols. (53) y Wong y cols. (56), Cerebrolysin se admi-

nistró como tratamiento complementario del tratamien-

to habitual.

En el ensayo de Zhou y Yang (51) se distribuyeron aleato-

riamente pacientes de ambos sexos (n = 60) con lesión

encefálica aguda traumática para recibir tratamiento

intravenoso con Cerebrolysin 20-30 ml (n = 30) o place-

bo (n = 30) durante 10-15 días. Todos los pacientes reci-

bieron además 250 ml de manitol al 20% 2-4 veces al

día y dexametasona 10-20 ml/día durante el mismo

periodo. El tratamiento se inició en las 24 horas siguien-



tes a la lesión. Con el tratamiento farmacológico, los

pacientes tratados con Cerebrolysin experimentaron una

mejoría significativa en la escala de coma de Glasgow en

comparación con los que recibieron el placebo. Se

observaron resultados similares en los potenciales evo-

cados, más acusados en caso de lesión leve.

Además de la escala de coma de Glasgow, Fei y cols.

(52) investigaron los efectos terapéuticos de Cerebro-

lysin sobre los radicales libres en el plasma de pacientes

con lesión encefálica traumática. A los pacientes se les

asignó aleatoriamente tratamiento intravenoso con

Cerebrolysin 10 ml diarios y medicación convencional (n

= 20) o sólo medicación convencional (n = 20) durante 7

días. El tratamiento convencional consistió en fármacos

deshidratadores, psicoactivos y neurotrópicos generales.

El tratamiento se inició en las 24 horas siguientes a la

lesión. El final del ensayo fue el día 7, y se realizó una

investigación de seguimiento 6-9 meses después de la

lesión.

Al final del tratamiento, la mayoría de los pacientes tra-

tados con Cerebrolysin habían mejorado en la escala de

coma de Glasgow, con una diferencia significativa en

comparación con placebo. Se obtuvo una imagen similar

en un análisis de seguimiento 6-9 meses después. En

ambos grupos se apreció una disminución de las con-

centraciones de radicales libres el día 7, aunque más

pronunciada en el grupo de Cerebrolysin (P < 0,05). La

actividad de la superóxido dismutasa, otro indicador de

la concentración de radicales libres, también disminuyó

significativamente después del tratamiento en ambos

grupos.

He y cols. (53) publicaron los resultados obtenidos en

pacientes (n = 63) tratados con Cerebrolysin 10-30 ml al

día (n = 48) o con fármacos convencionales (n = 34)

durante 4 semanas. El tratamiento convencional consis-

tió en embolización, citidina difosfato colina y mezclas

energéticas. El tratamiento se inició en las 2-8 horas

siguientes a la lesión. El final del ensayo fue el día 28.

Las variables de eficacia fueron las variaciones sintomá-

ticas de las alteraciones nerviosas y de la afasia.

Los resultados indicaron una mejoría clínica más acen-

tuada en el grupo de Cerebrolysin que en el grupo de

Figura 11. Resultados clínicos obtenidos en pacientes con lesión encefálica traumática tratados con Cerebrolysin 10-30 ml/día me-

diante infusión intravenosa, 5 días/semana durante 4 semanas. El grado de mejoría se clasificó según la escala de coma de Glasgow

(GCS). Mucho mejor: desaparecen los síntomas clínicos (la GCS aumentó más de 2 puntos); Mejor: disminuyen los síntomas clínicos

(la GCS aumentó un 1 punto); Sin cambios: síntomas clínicos no modificados. Datos de He y cols. (53).

control, con efectos significativos en la recuperación de

la consciencia, la parálisis, la afasia y otros trastornos de

la función cerebral. Después de 4 semanas de trata-

miento mejoró un número significativamente mayor de

pacientes en el grupo de Cerebrolysin (93,7%) que en el

grupo de control (80,0%) (Fig. 11).

En el ensayo realizado por König y cols. (46) se aleatori-

zó a los pacientes para recibir tratamiento intravenoso

con Cerebrolysin 50 ml al día (n = 22) o placebo (n = 22)


manitol al 15% 500 ml/día y dexametasona (dosis inicial

de 100 mg/día, que disminuyó hasta 40 y 0 mg/día a lo

largo del tiempo). El tratamiento se inició en las 6 horas

siguientes a la lesión. Las variables de eficacia se evalua-

ron 9 semanas después de la lesión.

En la evaluación inicial, los pacientes a los que se asignó

aleatoriamente tratamiento con Cerebrolysin presenta-

ban en general menor gravedad. Según las puntuacio-

nes en la escala de coma de Glasgow y la impresión clí-

nica global, la recuperación de los pacientes fue más

pronunciada y más rápida con Cerebrolysin que con pla-

cebo (P = 0,059) (Fig. 12). Se observaron diferencias

terapéuticas significativas a favor de Cerebrolysin en los

apartados de “apertura de los ojos” de la escala de coma

de Glasgow durante la primera semana y de “mejor res-

puesta verbal” y “mejor respuesta motora” durante la

fase de tratamiento activo. En cuanto al rendimiento

cognitivo, los pacientes tratados con Cerebrolysin evolu-

cionaron significativamente mejor con el tiempo en com-

paración con los tratados con placebo, y los efectos tera-

péuticos más pronunciados se apreciaron en las 2

semanas siguientes a la lesión (Fig. 13).

En un ensayo realizado por Wong y cols. se observaron

efectos beneficiosos de Cerebrolysin en la recuperación

funcional cuando se administró en la fase aguda des-

pués de un traumatismo craneoencefálico moderado o

grave (56). Los pacientes (n = 21) recibieron Cerebrolysin

(50 ml/día) durante 20 días, y el tratamiento se inició en

las 48 horas siguientes a la lesión. La duración del estu-

dio fue de 6 meses en cada paciente. Los datos se com-

pararon con una cohorte histórica de pacientes de la

base de datos del hospital. A pesar de que esta cohorte

representa una población más joven (35 frente a 64 años

en el grupo de Cerebrolysin), el 42% de los pacientes

obtuvo un buen resultado funcional (puntuación de 3-5

en la escala de valoración de Glasgow) en ambos grupos

en la evaluación realizada 6 meses después de la lesión.



Figura 12. La puntuación global de la escala de coma de Glasgow (GCS) en los pacientes tratados en las 6 horas siguientes a la

lesión y que recibieron dosis diarias de 50 ml durante 21 días fue mejor en el grupo de Cerebrolysin que en el de placebo (P = 0,059).

Datos de Köning y cols. (46).



En un estudio exploratorio, Álvarez y cols. (54) investiga-

ron los efectos de Cerebrolysin sobre las actividades

EEG, el rendimiento cognitivo y el resultado clínico en la

lesión encefálica traumática postaguda. Los pacientes

(n = 20) recibieron una dosis oral estable de citicolina

500-1000 mg/día y piracetam oral 2,4-4,8 g/día y se

sometieron a un programa normalizado de neurorreha-

bilitación a largo plazo. Se administró Cerebrolysin (30

ml/día) durante 4 semanas, y el tratamiento se inició 23-

1.107 días después de la lesión. La duración del estudio

fue de 32 días en cada paciente. La puntuación media al

inicio en la escala de coma de Glasgow era de 6,1 puntos.

Las variables de eficacia fueron las variaciones en la

prueba abreviada del rendimiento cognitivo, la escala de

valoración de Glasgow y el EEG, y se evaluaron al inicio y

después del tratamiento con Cerebrolysin, una media de

3 meses después del tratamiento.

La administración de Cerebrolysin disminuyó significati-

vamente la razón de potencia del EEG ((δ+ϑ)/(α+β)).

Este efecto activador fue independiente de la duración y

la gravedad de la enfermedad y retornó de nuevo al valor

inicial 3 meses después. También se observó una mejo-

ría significativa respecto al inicio en el resultado clínico

(escala de valoración de Glasgow) y el rendimiento cog-

nitivo (prueba abreviada del rendimiento cognitivo) al

actuar específicamente sobre la velocidad de ejecución y

de procesamiento, las funciones más afectadas en los

pacientes con traumatismo craneoencefálico. Se obser-

varon correlaciones significativas entre las funciones

cognitivas (prueba abreviada del rendimiento cognitivo)

y el EEG (puntuaciones de la razón de potencia) en estos

pacientes con traumatismo craneoencefálico, y mejoras

en ambos con Cerebrolysin.

En otro ensayo de Álvarez y cols. se investigaron las

variaciones en el EEG cuantitativo, la razón de potencia

y su correlación con la gravedad de la lesión encefálica

traumática a lo largo del tiempo (55). Se trató a 39

pacientes con una dosis oral estable de citicolina 500

mg/día y piracetam oral 2,4-3,2 g/día y se les sometió a

un programa normalizado de neurorrehabilitación a

largo plazo. Se administró Cerebrolysin (30 ml/día)

durante 4 semanas; el tratamiento se inició en promedio

21 meses después de la lesión. La duración del estudio

fue de 30 días en cada paciente. La puntuación inicial

Figura 13. Puntuaciones de la razón de potencia (RP) electroencefalográfica (EEG) (media ± DE) antes y durante 4 semanas de

tratamiento con Cerebrolysin en pacientes con lesión encefálica traumática. Las barras muestran valores absolutos en cada punto

temporal; la línea que los conecta indica la variación porcentual relativa frente a los valores previos al estudio. Datos de Álvarez y

cols. (55).

media de la escala de coma de Glasgow era de 5,4 pun-

tos. El rendimiento cognitivo se evaluó mediante la

prueba abreviada del rendimiento cognitivo. En un sub-

grupo de estos pacientes (n = 20; puntuación inicial en

la escala de coma de Glasgow: 5,3) se evaluó la actividad

EEG cuantitativa antes del inicio del estudio (promedio

de 2 meses), al inicio, inmediatamente después de la

administración de Cerebrolysin, y 3 meses después. Se

compararon los datos EEG cuantitativos con observacio-

nes al cabo de 1 año de un grupo de control (n = 20) que

recibió citicolina o piracetam pero no Cerebrolysin (pun-

tuación inicial en la escala de coma de Glasgow: 5,5).

Los análisis EEG cuantitativos mostraron variaciones a

largo plazo significativamente mejores de las frecuen-

cias y una reducción de la razón de potencia en los

pacientes con lesión encefálica traumática aguda tanto

moderada como grave durante el periodo de recupera-

ción, que fueron más pronunciadas 2 años después de la

lesión (Fig. 13). Los pacientes tratados con Cerebrolysin

presentaron mejorías de la actividad bioeléctrica cere-

bral ya al mes de tratamiento, y este hecho fue indepen-

diente de la duración y gravedad de la enfermedad.

Lo más importante es que estos efectos de activación

guardaron relación con un mejor rendimiento cognitivo

en las tareas de atención y de memoria, lo que indica un

margen de tiempo para el éxito terapéutico de la inter-

vención en la lesión cerebral traumática mayor que los

6-12 meses previstos generalmente.

Según los resultados de estos estudios, se puede llegar

a la conclusión de que los pacientes con lesión encefáli-

ca traumática se benefician del tratamiento adyuvante

con Cerebrolysin en la fase aguda de la lesión, pero tam-

bién en la fase postaguda. En cuanto a las funciones

neurológicas, los pacientes tratados con Cerebrolysin

experimentaron efectos significativos en la recuperación

de la consciencia, la parálisis, la afasia y otros trastornos

de la función cerebral (53). Además, Cerebrolysin activó

el cerebro y mejoró el rendimiento cognitivo (prueba

abreviada del rendimiento cognitivo), con independencia

de la gravedad y del tiempo transcurrido entre la lesión

y el tratamiento (54, 55). Se ha demostrado que

Cerebrolysin mejora significativamente el resultado clí-

nico de los pacientes (54, 56), de una forma más rápida

y más pronunciada que en los pacientes de control (46,

51, 52). Estos datos demuestran que Cerebrolysin facili-

ta una recuperación más rápida después de una lesión

encefálica traumática, lo que permite un inicio más pre-

coz de la rehabilitación y, por tanto, reduce el número de

días de hospitalización.

CONCLUSIONES

Diversos ensayos clínicos controlados han investigado la

seguridad y la eficacia de Cerebrolysin en el tratamiento del

ictus isquémico o hemorrágico y de la lesión encefálica

traumática. Cerebrolysin tiene un inicio rápido de la acción,

lo que se traduce en una mejoría acelerada de las funcio-

nes motoras medidas con la escala neurológica canadien-

se y la impresión clínica global. Cerebrolysin también mejo-

ró la recuperación del rendimiento en las actividades

cotidianas (índice de Barthel) a lo largo del tiempo y mejo-

ró la evolución neurológica (escala del ictus de los NIH), el

rendimiento cognitivo (MMSE y prueba abreviada del ren-

dimiento cognitivo) y los parámetros electrofisiológicos. El

efecto beneficioso de Cerebrolysin en el ictus agudo fue

proporcional a la dosis; la mejor respuesta se obtuvo con la

dosis de 50 ml y consistió en disminución del volumen de

infarto y una recuperación más rápida.

En el caso del ictus hemorrágico, los estudios refirieron

una gran eficacia y una buena tolerabilidad de Cerebro-

lysin, con un resultado significativo en la escala total del

ictus de los NIH, el índice de Barthel y la escala de

Rankin modificada, y una tendencia demostrada a redu-

cir el volumen de la hemorragia.

Se han utilizado sin éxito muchos fármacos para las

lesiones cerebrales totales y se siguen precisando trata-

mientos para controlar el elevado riesgo de recidiva de

estos pacientes y para optimizar la atención primaria y

reducir el deterioro cerebral postraumático. En muchos

de los estudios en que se utilizó Cerebrolysin para conte-

ner la lesión primaria en pacientes con traumatismo cra-

neoencefálico se administró como tratamiento comple-

mentario del tratamiento habitual. Cerebrolysin produjo

una mejoría significativa en la escala de coma de

Glasgow y en el resultado clínico (impresión clínica glo-

bal). También se observaron efectos importantes en la

recuperación de la consciencia, la parálisis, la afasia y

otros trastornos cerebrales.

Se necesitan más datos clínicos con poblaciones de

pacientes más amplias, pero hasta ahora los resultados

permiten concluir que las actividades de tipo neurotrófico

de Cerebrolysin lo convierten en un medicamento seguro

y potencialmente eficaz para el ictus agudo, la hemorra-

gia intracerebral y la lesión encefálica traumática.

DECLARACIÓN DE INTERESES

La elaboración de este trabajo fue financiada por EVER

Neuro Pharma, el fabricante de Cebrolysin.



N.M. Bornstein ha recibido honorarios como conferen-

ciante de EVER NeuroPharma. W.S. Poon declara no

tener conflictos de interés.

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