Insufficienza Ovarica Prematura (POF)

Dott. Filiberto Di ProsperoResponsabile Unità Funzionale di Endocrinologia Ginecologica

Zona Territoriale 8, Civitanova Marche

Post-menopausa: un momento critico?Abbadia di Fiastra, Tolentino 14 aprile 2007

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• La mia vita di donna è finita a 30aa davanti ad un ginecologo indaffarato che leggendo le mie analisi mi disse che ero in menopausa. Pensai al mio matrimonio, al figlio che non avrei mai avuto, a come sarei diventata… Non facevo altro che chiedermi: perchè?

Errori comuni nella POF

• Scarsa conoscenza della fisiopatologia e dell’etiologia

• Inadeguata informazione alla paziente

• Prognosi ed atteggiamenti terapeutici talvolta errati

• Mancata valutazione degli aspetti non strettamente ginecologici

Definizione ed epidemiologia

• Sindrome che si esprime con insufficienza ovarica, deplezione ovocitaria, amenorrea primaria o secondaria (della durata di almeno 6 mesi), elevati livelli di FSH (>40 UI/L in almeno due dosaggi), ipoestrogenismo in una donna di età inferiore a 40aa

• L’incidenza nella popolazione generale femminile va dall’1 al 4%

Sintomi

• Amenorrea primaria o secondaria

• Vampate di calore e sudorazioni

• Ansietà, depressione, insonnia, instabilità psicologica

• Dispareunia, secchezza vaginale

• Piu a lungo termine: osteoporosi, instabilità vescicale, incontinenza urinaria, aumento del rischio cardiovascolare

Cause• Nella maggior parte dei casi ancora idiopatica• Genetiche: frequente storia familiare positiva (il 30% delle

pazienti ha una parente stretta con POF); S. di Turner; S. X fragile; alcuni difetti enzimatici metabolici

• Immunitarie: frequente riscontro di AC anti-ovaio ed associazione con malattie autoimmuni o disendocrinopatie come Morbo di Addison (AC anti-surrene), Ipotiroidismo (il 33% delle pazienti presenta AC anti-tiroide), Diabete tipo 1, Vitiligine, Lupus, Artrite Reumatoide, ITP

• Infettive: virus parotitico (particolarmente se durante pubertà e periodo fetale); tubercolosi e PID molto rare

• Iatrogeniche: chemio e radioterapia, chirurgia pelvica (isterectomia, chirurgia ovarica)

• Ambientali: fumo di sigaretta.

Cause immunitarie: quale meccanismo?

• Sono stati riscontrati AC organo (teca, granulosa, recettori FSH e LH, oociti e follicolo maturo) e non organo-specifici (nucleo, mitocondrio, fattore reumatoide)

• Gli estrogeni determinerebbero una maggiore attivazione delle cellule B ed inibizione dei T suppressor (spiegherebbe la differente risposta immuunitaria tra uomini e donne e la maggiore incidenza patologia autoimmune in quest’ultime)

• Nella POF si osserva un aumento dei CD8 e riduzione del rapporto CD4/CD8 (che nella donna solitamente è aumentato rispetto all’uomo)

• Donne sottoposte a chirurgia pelvica presentano maggiore incidenza di AC anti-ovaio

Nuove evidenze associative

• Endometriosi (?)• Chirurgia pelvica• Variante genetica FOXL2 (David Schlessinger e

Giuseppe Pila)• Variante gene BMP15 (Elisa Di Pasquale)

Radioterapia e POF

• Il danno ovarico si correla con l’età (maggiore in età giovanile), la dose ed il territorio irradiato

• Una dose superiore a 800 rads sulle ovaie induce sterilità permanente nel 100% dei casi

• Dosi di 400 rads consentono il mantenimento della funzione ovarica nel 60% dei casi

• La ripresa della funzione ovarica avviene a distanza di tempo variabile e non prevedibile

• Strategie di prevenzione: schermatura, dislocazione degli annessi, Analoghi GnRH(?)

Chemioterapia e POF

• Mentre è incerta la correlazione con la dose dei farmaci sembrano sicuramente importanti al fine di prevedere una successiva POF: tipo di molecola ed età della paziente (donne <30aa hanno più probabilità di mantenere la funzione ovarica). La POF può insorgere subito ma anche dopo anni.

• Farmaci molto tossici per le ovaie: agenti alchilanti (ciclofosfamide, busulfan), mostarde azotate

• Farmaci poco tossici per le ovaie: Methotrexate, 5-fluorouracile, 6-mercaptopurina

• Farmaci il cui effetto è poco noto: vincristina, vinblastina, cisplatino, doxorubicina, bleomicina, nitrosurea, citosina arabinoside

• Prevenzione: buoni risultati con Analoghi GnRH

Condotta diagnostica• Valutare sempre molto attentamente l’anamnesi (storia

familiare, patologia endocrina ed autoimmune, chirurgia pelvica, terapie radianti e/o chemioterapiche)

• Esame ginecologico, Pap Test, ecografia pelvica transvaginale

• Esame senologico con eco mammaria (eventuale mammografia)

• Verifare il pattern mestruale e la presenza di sintomi da carenza estrogenica

• FSH superiore a 40UI/L in almeno due distinte determinazioni• Cariotipo su sangue periferico; eventuale ricerca X fragile• Funzionalità tiroidea e AC anti-Tiroide, cortisolemia• Non indicata la biopsia ovarica• Mineralometria Ossea

Possibilità di previsione e prevenzione

• In molte situazioni è facile prevedere una futura POF

• E’ possibile talvolta tentare anche una prevenzione

• In presenza di fattori di rischio in donna regolarmente mestruata è possibile una previsione a distanza della POF mediante valutazione di FSH tra il 3° ed il 5° giorno del ciclo (valori superiori a 10UI/L sono fortemente predittivi)

Sessualità e riproduzione

• La sessualità frequentemente (per fattori psicologici e poi anatomici) viene compromessa; l’alterazione della propria immagine corporea si accompagna a sensazione di inadeguatezza (svalutazione), gelosia, ansietà

• L’unica vera chance riproduttiva (30% circa di successi) è legata alla ovodonazione

• Considerare l’adozione• Calo della libido: supporto sessuologico ed

eventuale intervento farmacologico

Guida alla terapia (1):ripristino della funzione ovarica

• Non esiste una terapia che abbia dimostrato la capacità certa di un ripristino della funzione ovarica

• Sono stati utilizzati corticosteroidi in quelle forme nelle quali il coinvolgimento immunitario è apparso molto evidente ma i risultati sono deludenti e non scevri da rischi

• Tentativi eroici di stimolazione non sono giustificati• Si è assistito talvolta a remissioni spontanee e più

raramente a gravidanze nel corso dei primi mesi di terapia E/P sostitutiva (ripristino recettori FSH precedentemente inibiti per down-regulation?)

Guida alla terapia (2):terapia ormonale sostitutiva

• Indicazioni: pazienti con POF, indipendentemente dalla sintomatologia

• Caratteristiche peculari: sicurezza, praticità d’uso, lunga durata; mantenere un adeguato trofismo uterino

• Controindicazioni: quelle tipiche dei trattamenti E/P• Trattamento standard: E/P in schema sequenziale-ciclico per

os, pillola• Valutare la necessità di somministrare piccole dosi di

androgeni (escludendo controindicazioni) per un eventuale calo della libido

• Altre terapie specifiche: apparato osseo, cardiovascolare, endocrino (es. Tiroide); distretto vaginale e vescicale

• Da non trascurare: problemi estetici e psicologici• Non solo terapia medica: considerare sempre la dieta ed un

programma di attività fisica

Conclusioni

• La POF è una situazione clinica complessa• La terapia ha caratteristiche peculiari e deve essere

articolata secondo le esigenze della singola paziente• Talvolta è possibile una prevenzione o comunque una

previsione• E’ mandatoria sempre una adeguata informazione• Gli aspetti internistici, psicologici, estetici, sessuologici e

riproduttivi richiedono necessariamente una collaborazione multidisciplinare