nuevas tecnologías aplicadas al cáncer familiar genes ... · mh, fam cancer 2013 otros genes:...

• General sesion

• Common Cancers I: Landscape of HBOC genes, Selection criteria, personalized

treatment based in animal models

• Comon Cancers II: Epigenetic of CCS, LS Guidelines, Fam Prostate cancer

• Other Hereditary Cancer Syndromes I: Fam Pheochromocytoma, PTEN Hamartoma

S, Fam Renal Carcinoma, Melanoma,

• Other Hereditary Cancer Syndromes II: Li Fraumeni, Gastric carcinoid, Fanconi

Anemia

• New technologies applied to FCS: Exome sequencing, COMPLEXO, Incidental

findings in HTsequencing

• Nuevas tecnologías aplicadas al Cáncer Familiar

• Genes asociados a Cáncer Familiar

• Asesoramiento Riesgo Cáncer Familiar

Dra. T.Ramón y Cajal- H. Sant Pau

Collaborative Oncological Gene-Environment Study (COGS)

Genome-Wide Association Studies

Nuevas tecnologías aplicadas al Cáncer Familiar

• 42 nuevos loci asociados a CM

Michealidou et al , Nature Genetics 2013

Bojesen et al, Nature Genetics 2013

• 5 nuevos loci específicos de subtipo Garcia Closas et al, Nature Genetics 2013

Gaudet et al, PLOS Genetics 2013

Couch et al, PLOS Genetics 2013

• Hits comunes a múltiples tumores

• Genes y variantes identificadas y confirmadas French et al, AJHG 2014 en curso

• Identificación de los mejores hits en los loci establecidos

Bojesen et al, Nature Genet 2013;

French et al AJHG 2014

• El estudio de interacción de los SNPs con otros factores de riesgo negativo. Efecto multiplicativo

COGS- HBOC

HOXB13: esencial para el desarrollo embriológico. La mutación

missense G84E en varones europeos OR 4-8

Ewing et al, NEJM 2012;

White et al,Canc Epidem Biomark Prev 2013;

Shang et al, Eur Urol 2013

COGS- PRÓSTATA

Nuevas tecnologías aplicadas al Cáncer Familiar

NGS- Wide Exome Sequencing (EXOMA)

• Útil en la identificación de genes responsables de

síndromes de predisposición a cáncer familiar

Herencia autosómica recesiva

(paraganglioma+policitemia- HIF2A)

• Útil en C. Familiar con gran heterogeneidad genética

• Precisa:

• Del estudio de comparación de 250000 individuos

• Replicación en >50.000 casos y >50.000controles

HBOC: COMPLEXO (25 centros)

1. 1000 exomas (genes candidatos)

2. Centros asociados (validación/caracterización)

XRCC2

RINT1: OR 3.24

FANCM: OR 3.93

Genes asociados al Cáncer Familiar

PARAGANGLIOMA Y FEOCROMOCITOMA- María Curras

40% mutación germinal

Presentación sindrómica/no sindrómica

Mutaciones somáticas 20-30% casos mismos genes y otros

Paciente con FC/PGL

Mutaciones germinales explican el 40% y las somáticas el 30%

Presentación no sindrómica Presentación sindrómica

Estudio genético guiado

Bioquímica: Adrenérgica: RET, NF1, HRAS

Norardrenérgica: VHL, SDHB, SDHD, MAX, FH

Dopaminérgica: SDHB, SDHD

IHC: Negativa SDHB: SDHA,B,C,D y AF2

Negativa SDHA: SDHA

Localización: Adrenal: VHL, RET,TMEM127, MAX SDHB, SDHD

HN PGL: SDHD, SDHAF2, SDHC, SDHB

TA PGL: SDHB, SDHD, SDHC,SDHA, EPAS1

Malignidad: SDHB MAX, FH

GERMINAL

SOMÁTICO

AMBOS


MELANOMA FAMILIAR- Julia A.Newton-Bishop


GENOMEL: Melanoma Genetics Consortium

GENES:

- CDKN2A la mayoría de familias

- CDK4: 1%

- POT1: <1% Alta penetrancia

- BAP1: <1% Melanoma ocular, mesotelioma, CCR

- TERT PROMOTER: Melanoma adolescencia, otros tumores

- 40% BASE GENETICA DESCONOCIDA

Caso/fam

Nº FAM

CDKN2A CDK4 POT1

TERT

%

6+ 12 8 (67%) 0 0 1 75

5 17 11 (65%) 1 1 0 76

4 42 22 (52%) 1 0 0 55

3 68 15 (22%) 0 0 0 2

2 132 15 (11%) 0 4 0 14

CARCINOMA RENAL FAMILIAR- Eamon R.Maher

Otros genes:

BAP1: causa de CRR entre otros

NO SINDRÓMICO:

- Cáncer Renal Familiar (2 familiares afectados)

- Cáncer Bilateral o multicéntrico

- Edad <45 años

EXOMA


• Nuevas tecnologías aplicadas al Cáncer Familiar

• Genes asociados a Cáncer Familiar

• Asesoramiento Riesgo Cáncer Familiar

Asesoramiento Riesgo en Cáncer Familiar

• La implementación de las GUIAS mejora el cuidado de los pacientes

• Recomendaciones basadas en opiniones de expertos, más estudios

• Intervalo de seguimiento ?????

• Quimioprevención:

– 2014: CAPP3 study: 100,300, 600mg (UK &otros)

– 2014: ESACAP study: RCT 5-ASA en Europa

• Seguimiento de otras neoplasias: papel de los registros

SÍNDROME DE LI FRAUMENI- Thierry Frebourg

UPDATE OF CLINICAL DATA FROM THE FRENCH LFS COHORT

1730 FAMILIAS 1996-2013

ESTUDIO: secuenciación 11 exones +QMPSF grandes delecciones

214 MUTACIONES: 205 (96%) mut puntuales+ 9 (4%) delecciones

64% mutaciones missense

415 INDIVIDUOS ESTUDIADOS (257 mujeres+ 158 hombres)

93 Portadores Sanos

322 Portadores AFECTADOS (213 mujeres+109 hombres)

522 Tumores:

- EDAD: MAMA (20-69), CONTRALAT (20-66), SARCOMA (17-46)

SARCOMA (0-70)

CEREBRO (0-67 mujeres, 1-33 hombres)

SUPRARRENAL (0-41 mujeres, 0-19 hombres)

PULMÓN (14-58 mujeres, 37-54 hombres)

LEUCEMIA (6-35 MUJERES, 2-14 hombres)

- FRECUENCIA MÚLTIPLES PRIMARIOS: 43% >2 tumores


SÍNDROMES HAMARTOMA- PTEN - Miguel Urioste

• Evidencia insuficiente para clasificar cualquiera de características clínicas como patognomónicas

• Evidencia insuficiente para apoyar la inclusión como criterios diagnósticos de la enf. benigna

mama, fibromas uterinos, malformaciones genitourinarias o tumores cerebrales

• Suficiente evidencia para incluir como criterios diagnósticos características clínicas adicionales

como: autismo, cáncer de colon, acantosis glicogénica esofágica, cáncer renal, lipomatosis

testicular, anomalías vasculares

Tipo de

cáncer

C. Eng

(2003)

Últimos

estudios

Cribado

Mama 25-50% 77-85% >30 Mx/ RM dens

Tiroides

(folicular)

3-10% 35-38% Eco cervical

Endometrio ? 28% >30 ETV+Bx end

Riñón 34% >40 imagen/2 años

Colorectal 9% >40 VCC/2 años

Melanoma 6% Examen anual

Eng C, Hum Mut 2003

Tan MH, Clin Cancer Res 2012

Bubien V, J Med Genet. 2013 Nieuwenhuis

MH, Fam Cancer 2013

Otros genes:

KILLIN, AKT1/PI3KCA, SDHB/SDHD


FAMILIA TASA MUTACIÓN

> 2CO 20/ 53 (38%)

>2CM+CO 235/515 (46%)

2CM+CO 62/253 (25%)

>2CM 236/1136 (20%)

2CM 180/1109 (16%)

VCM+CM/CO 70/174 (40%)

VCM 2/45 (4%)

1 CO O 1 CM+CO 3/50 (6%)

1 CM 74/657 (11%)

• 4013 familias CM/CO

13.573 individuos

• 884 (22%) fam con mut BRCA1/2:

• BRCA1 (49%): 437

• BRCA2 (50%): 446

• BRCA1/2: 1

• FENOTIPO TUMORAL:

340 CM BRCA1 (40% RH neg y 15% pos)

387 CM BRCA2 (30-40% RH pos y 20% neg)

CM BRCA1/BRCA2 HER2 <10% pos

• FRECUENCIA OTROS TUMORES:

• BRCA2: CP 15%, CPA 10% Y CC 11%

• BRCA1: CP 8%, CPA6% Y CC 12%

FAMILIA TASA MUTACIÓN

> 2CO (40-49 AÑOS) 12/ 19 (63%)

>2CM+CO (<50 AÑOS) 201/427 (48%)

>2CM+CO (>50 AÑOS) 34/88 (39%)

2CM+CO (<50 AÑOS) 40/149 (27%)

2CM+CO (>50 AÑOS) 22/104 (21%)

>2CM (<50AÑOS) 228/998 (23%)

>2CM (>50AÑOS) 8/138 (6%)

2CM (<50AÑOS) 172/1014 (17%)

2CM (>50AÑOS) 8/95 (8%)

VCM+CM/CO 70/174 (40%)

1 CO O 1 CM+CO (>50AÑOS) 3/19 (16%)

1 CM (<30 AÑOS) 17/129 (13%)

1 CM (30-39AÑOS) 37/ 336 (11%)

1 CM (40-49AÑOS) 14/120 (12%)

VCM 2/45 (4%)

nuevas tecnologías aplicadas al cáncer familiar genes ... · mh, fam cancer 2013 otros genes:...

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