3cm

UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR. HEITOR VIEIRA DOURADO

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL DOUTORADO EM DOENÇAS TROPICAIS E INFECCIOSAS

(fonte12,maiúscula, emnegrito,centralizada)

ULTRASSONOGRAFIA E DOPPLER EM GESTANTES COM MALÁRIA NA AMAZÔNIA OCIDENTAL

3cm 3cm

MARIANNA FACCHINETTI BROCK

MANAUS

2015

i

MARIANNA FACCHINETTI BROCK

ULTRASSONOGRAFIA E DOPPLER EM GESTANTES COM

MALÁRIA NA AMAZÔNIA OCIDENTAL

Em formatar paragrafo

Recuoesquerdode7,5

Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em Convênio com a Fundação de MedicinaTropical Dr. Heitor Vieira Dourado, para obtenção do grau de Doutor em Doenças Tropicais e Infecciosas. (fonte 12,mescladodeitálico, espaço simples)

Orientador (a):Prof.ª Dra. Flor Ernestina Martinez Espinosa

MANAUS

2015

Modelo Ilustrativo de Ficha Catalográfica Características: Conteúdo: autor, título, local, Assunto, número de folhas, etc. Apresentação: contida num retângulo de aproximadamente 12,5 x 7,5 cm. Localização: verso da folha de rosto, impressa abaixo da metade inferior da página. Formatação: iniciar 3 linhas da borda superior; 4 espaços da borda lateral esquerda (veja modelo abaixo)

Fonte: http://www.biblioteca.epm.br/desc_ficha_catalografica.htm

1° - LINHA - NOME

Ficha Catalográfica

Brock, Marianna Facchinetti B864u Ultrassonografia e doppler em gestantes com malária

na Amazônia Ocidental / Marianna Facchinetti Brock. -- Manaus : Universidade do Estado do Amazonas, Fundação de Medicina Tropical, 2015.

127 f. : il. Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação

em Medicina Tropical – UEA e FMT Fundação de Medicina Tropical, 2015.

Orientador: Profª Drª Flor Ernestina Martinez Espinosa

1.Ultrassonografia – Gravidez – Malária Vivax I. Título.

CDU: 616.936

Ficha Catalográfica elaborada pela Bibliotecária da Escola Superior de Ciências da Saúde – UEA Sheyla Lobo Mota.

ii

FOLHA DE JULGAMENTO

ULTRASSONOGRAFIA E DOPPLER EM GESTANTES COM MALÁRIA NA AMAZÔNIA OCIDENTAL

MARIANNA FACCHINETTI BROCK

“Esta Tese foi julgada adequada para obtenção do Título de Doutor em Doenças Tropicais e Infecciosas, aprovada em sua forma final pelo Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em convênio com a Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado”.

Banca Julgadora:

______________________________________ Presidente

______________________________________ Membro

______________________________________ Membro

______________________________________

Membro

DEDICATÓRIA

Dedico esta tese a minha família: pilar da minha vida.

AGRADECIMENTOS

Agradeço profundamente aquele que é o meu condutor, que me carregou no colo

quando cansei da caminhada e me ajudou a carregar o fardo quando este me pareceu

muito pesado: DEUS.

A minha mãe que muito lutou pra que eu chegasse até aqui , que guarda meus

tesouros quando me ausento e que sem dúvidas é minha protetora e minha maior

torcedora; não só agradeço como AMO.

Aos meus 4 tesouros: Mario, Jorge, Pedro e Clara que com sua doçura dão sentido

a minha existência, que sempre me fazem sorrir e que me ensinaram a conjugar o verbo

AMAR em todos os tempos!

Ao meu esposo, Dr. Jorge Roberto Di Tommaso Leão que com sua teimosia não me

deixou desistir, sempre me incentivando e fazendo com que eu acreditasse que ia dar

certo!

Ao meu pai, meu norte que por sempre ser o melhor, fez com que eu tivesse

vontade de querer sempre mais!

Aos meus amigos que estiveram comigo nessa caminhada me apoiando, me

iluminando e me incentivando.

A todos os que deram sua contribuição para que essa tese, esse sonho, se tornasse

realidade, não vou nomear todos para não ser injusta, mas não posso deixar de citar:

Profa. Dra. Flor Ernestina Martinez Espinosa, que concordou em me inserir em seu

projeto, me orientar e disponibilizar seu banco de dados para mim; Prof. Dr. Luiz Carlos

de Lima Ferreira por estar sempre disposto a ajudar; Prof. Dr. Marcus Vinícius Guimarães

de Lacerda pelo apoio e incentivo e as Profa. Dra. Samira Buhrer e Profa. Dra. Angélica

Espinosa anjos que Deus colocou na minha vida!

A FAPEAM que acredita nas pesquisas e nos pesquisadores, a Universidade do

Estado do Amazonas e a Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado.

DECLARAÇÃO DAS AGÊNCIAS FINANCIADORAS

A FAPEAM financiou o projeto Malária e gestação no qual essa tese está inserida .

“Nunca se afaste dos seus sonhos, pois se eles se

forem, você continuará vivendo, mas terá deixado de

existir.”

Charles Chaplin

RESUMO

Objetivo: O presente estudo teve como objetivo avaliar o ultra-som e Doppler em uma

coorte de gestantes com malária vivax em Manaus, Amazonas, Brasil.Métodos: Foi

realizado um estudo de Coorte com 118 mulheres grávidas com malária vivax e 191

mulheres grávidas sem malária. Biometria fetal, espessuraplacentária e avaliação do

líquido amniótico foram realizadas através de ultra-som. A

Dopplervelocimetriaanalisou a morfologia e os índices de resistência, Pulsatilidade e

relação sístole/diástole das artérias cerebral média, umbilical e artérias uterinas. Os

dados biométricos e de espessura placentária ao ultra-som e dados da

Dopplervelocimetria foram distribuídos por trimestre em que a infecção ocorreu e

convertidos em Z escore. Os resultados foram comparados entre os

grupos.Resultados: Entre as gestantes da Coorte, 10 gestantes com malária tiveram

placentomegalia(8,5 vs 0%; p <0,001). Os Z escores referentes a biometria fetal e

Doppler de acordo com o tempo de infecção não foram estatisticamente significativas

na comparação entre os grupos. Dos resultados de ultra-som, das 118 mulheres

grávidas com malária, sete (6%) apresentaram baixo peso fetal, duas (1,7%)

mostraramoligohidrâmnio e um (0,85%) apresentaram malformação fetal.

Conclusões: As alterações de espessura da placentária foram significativas, mas não

causaram repercussões fetais no momento do nascimento. Os achados de ultra-som

(com exceção da espessura da placenta) e Doppler foram semelhantes em ambos os

grupos, possivelmente porque esta é uma área de baixa endemicidade e as mulheres

grávidas no estudo foram acompanhados em um sistema de detecção ativa que

permitiu o diagnóstico precoce e tratamento de novos episódios de malária.

Palavras-chave: Malária Vivax, ultra-sonografia, Doppler, gravidez, Amazonas, espessura da placenta.

ABSTRACT

Background: The present study aimed to investigateultrasound and Doppler findings in

a Cohort of pregnant women with vivax malaria in Manaus, Amazonas,

Brazil.Methods: A Cohort study was conducted among 118 pregnant women with

vivax malaria and 191 pregnant women without malaria. Foetal biometry, placental

thicknesses and the amniotic fluid were evaluated via ultrasound.

Dopplervelocimetryevaluated the middle cerebral artery, umbilical and uterine flow

index. Biometric data and Doppler were distributed by the trimester in which the

infection occurred and converted to Z scores. The results were compared between the

groups.Results: Among pregnant women from the Cohort, increased placental

thickness was observed in ten women with malaria (8.5 vs 0%; p <0.001). The Z

scores of biometric parameters and Doppler were not statistically significant when

comparing the groups or according to the time of infection. In ultrasound results of the

118 pregnant women with malaria, seven (6%) showed low foetal weight, two (1.7%)

showed oligohydramnios and one (0.85%) showed foetal malformation.Conclusions:

The placental thickness changes were significant but caused no foetal repercussions

at birth. The ultrasound (except placental thickness) and Doppler findings were similar

in both groups, possibly because this is a low-endemic area and the pregnant women

in the study were followed up in an active detection system that allowed early

diagnosis and treatment of new malaria episodes.

Keywords: Malaria, vivax, ultrasonography, Doppler, pregnancy, Amazon, placental

thickness.

RESUMO LEIGO

A malária é uma doença infecciosa causada por protozoários trasmitidos através da

picada do mosquito fêmea do gênero Anopheles. No Brasil, 99,7% dos casos de

malária estão concentrados na Região Amazônica onde estima se que 50 milhões de

mulheres engravidem a cada ano e com isso tenham um risco aumentado de ter

malária e suas complicações. A malária adquirida durante pode levar a anemia fetal,

alterações na placenta, alterações na oxigenação do feto, nascimento de crianças

permaturas, e ou pequenas para a idade gestacional e ou com baixo peso e até

mesmo com danos cerebrais. O ultra-som e o Doppler são exames de imagem

inócuos aos bebes, capazes de detectar alterações no crescimento fetal, alterações

na placenta e na oxigenação. Isso pode permitir que os fetos doentes sejam

identificados e acompanhados em um hospital especializado, diminuindo danos

decorrentes da infecção pela malária na gestação. O presente estudo teve como

objetivo avaliar o ultra-som e Doppler em gestantes com malária vivax em Manaus.

Foi realizado um estudo com 118 mulheres grávidas com malária vivax e 191

mulheres grávidas sem malária. A medida do feto, a espessura da placenta e

avaliação do líquido amniótico foram realizadas através de ultra-som. O Doppler

analisou os vasos no intuito de buscar alteração na circulação da mãe ou do feto que

pudesse levar a comprometimento fetal. Resultados: Entre as gestantes estudadas, o

achado importante foi o aumento na espessura da placenta que ocorreu mais em

gestantes com malária. As medidas do feto e o resultado do Doppler foram

semelhantes entre os grupos de pacientes com e sem malária. Conclusões: As

alterações de espessura da placentária foram significativas, mas não causaram

repercussões fetais no momento do nascimento. Os achados de ultra-som (com

exceção da espessura da placenta) e Doppler foram semelhantes em ambos os

grupos. Este fato provavelmente ocorreupois Manaus é uma área de baixa

endemicidade e as mulheres grávidas no estudo foram acompanhados em um

sistema de detecção ativa que permitiu o diagnóstico precoce e tratamento de novos

episódios de malária.

LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Área de risco de transmissão de malária. Fonte: SVS 2011(8) ................. 3

Figura 2. Esquema da vascularização da placenta (25). .......................................... 7

Figura 3. Diâmetro médio do saco gestacional aferido por 3 medidas: longitudinal, transversal e ântero posterior. (foto de acervo pessoal). ......................... 11

Figura 4. Comprimento cabeça-nádegas em feto do primeiro trimestre.(foto de acervo pessoal). ....................................................................................... 12

Figura 5. Medida do Diametro biparietal (foto de acervo pessoal). ........................ 12

Figura 6. Corte ultrassonográfico ideal para a avaliação da circunferência cefálica, mostrando a seta formada pelo cavum do septo pelúcido e os cornos frontais, terceiro ventrículo e aqueduto de Silvius e as cisternas quadrigeminais e o hiato tentorial(foto de acervo pessoal). ..................... 13

Figura 7. Fêmur fetal em eixo longitudinal. (foto de acervo pessoal). .................... 13

Figura 8. Corte do abdome fetal evidenciando costelas inferiores, veia umbilical esquerda e estômago (Foto de acervo pessoal). ..................................... 14

Figura 9. Representação da divisão do abdome materno em quatro quadrantes para a avaliação do índice do líquido amniótico (ILA). ..................................... 16

Figura 10. Placenta com calcificões Grau II Grannum (foto doacervo pessoal). .... 19

Figura 11. A)Traçado da artéria umbilical fisiológica evidenciando onda com baixo índice de resistência e pulsatilidade. B)sonograma da artéria cerebral média normal evidenciando altos índices de resistência e pulsatilidade (fotos do acervo pessoal). ........................................................................ 21

Figura 12. A- Incisura da artéria uterina. B) Artéria Uterina normal. ....................... 22

Figura 13. Imagem ultrassonográfica da artéria umbilical. ..................................... 32

Figura 14Relation between placental thickness z-score and gestational age in malaria group (red rhombus) and no malaria group (grey cross). ........ Erro! Indicador não definido.

Figura 15.Curvas de sobrevida comparando o tempo de exposição para a ocorrência de alterações. ............................ Erro! Indicador não definido.

LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Casos de malária estimado por regiões - World Health Organization, 2014(7)......................................................................................................... 3

Tabela 2. Características de gestantes incluídas na população estudada no Amazonas, Brasil. ......................................... Erro! Indicador não definido.

Tabela 3. Achados ultra-som durante a gravidez em mulheres incluídas no estudo. ...................................................................... Erro! Indicador não definido.

Tabela 4. Características das mulheres grávidas com placentomegalia. ............. Erro! Indicador não definido.

Tabela 5. Comparação entre grávidas com e sem placentomegalia.Erro! Indicador não definido.

Tabela 6. Comparação entre os grupos, com relação aos escores Z do BPD , HC , AC e FL das gestantes de acordo com o trimestre de recrutamento. .......... Erro! Indicador não definido.

Tabela 7. Comparação entre os grupos, com relação aos escores Z do Doppler das Artérias Cerebral media, Umbilical, uterinas e da relação cérebro-umbilical. ................................................................................................................... 56

Tabela 8. Resultadosperinatais from the study population in Amazonas, Brazil. .. Erro! Indicador não definido.

Tabela 9. Comparação dos níveis de hemoglobina em relação aos resultados do ultra-som durante a gravidez e perinatais. .... Erro! Indicador não definido.

LISTA DE ABREVIATURAS, SÍMBOLOS E UNIDADES DE MEDIDA FMT-HVD Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado P Plasmodium SIVEP Sistema de Vigilância Epidemiológica RCIUR Restrição do Crescimento Intra-uterino USG Ultra-sonografia SG Saco gestacional DMSG Chamado de Diâmetro Médio do Saco Gestacional CCN Comprimento Cabeça Nádegas DBP Diâmetro Biparietal CC Circunferência Cefálica F Fêmur CA Circunferência Abdominal CIUR Crescimento Intra-uterino Restrito ILA Índice do Líquido Amniótico S/D Relação sístole / diástole IP Índice de Pulsatilidade IR Índice de Resistência ACM Artéria Cerebral Média Vsmax Velocidade Sistólica Máxima TN Translucência Nucal LA Líquido amniótico ALTACM Alteração da Artéria Cerebral Média ALTUMB Alteração da Artéria Umbilical ALTUTD Alteração na Artéria Uterina Direita ALTUTE Alteração na Artéria Uterina Esquerda

ALVACM Alteração na Velocidade Média da Artéria Cerebral Média ALTPE Alteração do Peso ALTPLA Alteração Placentária ALTLA Alteração do líquido amniótico

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ........................................................................................................ 1

1.1 Malária ............................................................................................................... 1 1.1.a Umabreve História da Malária ................................................................ 1 1.1.b Epidemiologia da Malária ....................................................................... 2 1.1.c Malária e gestação ................................................................................... 4

1.2 A placenta .......................................................................................................... 6 1.2.a Malária placentária ................................................................................. 9

1.3 Ultrassonografia ................................................................................................ 10 1.3.a Parâmetros biométricos fetais .............................................................. 10 1.3.b Avaliação do líquido amniótico ............................................................. 14 1.3.c.1Oligodramnia ...................................................................................... 16

1.3.c.1.aOligodramnia na Insuficiência Placentária: .................................. 17 1.3.dUltrassonografia da Placenta ................................................................ 17

1.4 Doppler ............................................................................................................. 19 1.4.a Dopplervelocimetria do leito vascular materno .................................... 21 1.4.b Dopplervelocimetria artéria umbilical ................................................... 22 1.4.c Doppler as artéria cerebral média ........................................................ 23

2 JUSTIFICATIVA .................................................................................................... 24

4 OBJETIVOS .......................................................................................................... 25

4.1 Objetivo geral .................................................................................................... 25 4.2 Objetivos específicos ...................................................................................... 25

5 MATERIAL E MÉTODOS ...................................................................................... 26

5.1 Modelo de Estudo ............................................................................................. 26 5.2 Universo de Estudo ........................................................................................... 26

5.2.2 População de Estudo ....................................................................................... 26

6 METODOLOGIA ESTATÍSTICA ........................................................................... 35

7 RESULTADOS ...................................................................................................... 37

8 DISCUSSÃO ......................................................................................................... 59

9 CONCLUSÕES ..................................................................................................... 68

10 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................... 70

11 ANEXOS .............................................................................................................. 82

1

1 INTRODUÇÃO

1.1 Malária

A malária humana é uma doença infecto-parasitária causada por quatro

espécies de protozoários do gênero Plasmodium (P). Eles sãopertencentes ao

filoApicomplexa, classeAconoidasida, ordemHaemosporidae famíliaPlasmodiidae: P.

vivax; Falciparum; P. malariae e P. ovale.É considerada um grave problema de saúde

pública em nível mundial, principalmente em áreas tropicais e subtropicais(1-4).

1.1.a Umabreve História da Malária

Os seres humanos são infectados pela malária há 50 mil anos(5, 6). No entanto,

naquela época, o homem não era tão atingido.Em comparação com os elevados

índices em outros animais, o baixo número anterior de casos em humanos ocorria

porque os mosquitos que se alimentavam dos outros animais eram muito mais

frequentes do que o Anopheles, que tinha e tem predileção pelos humanos. Há cerca

de 10 mil anos, com o advento da agricultura e com o crescimento populacional

quecausou a destruição dos ambientes naturais desses outros animais e de seus

mosquitos, as populações de Anopheles explodiram em número, iniciando a verdadeira

epidemia de malária que existe hoje(5).

Em 1917, o italiano Giovanni Maria Lancisi, notando que eram os habitantes dos

pântanos os que mais sofriam da doença, renomeou o paludismocomo malária. A

palavra significa maus ares em italiano(5).

Charles Louis Alphonse Laveran, um cirurgião do exército francês, trabalhando

na Argélia, foi o primeiro a notar parasitas no sangue de um paciente que sofria de

malária. O fato ocorreu no dia seis de novembro de 1880. Por sua descoberta,

Laveranrecebeu o Prêmio Nobel em 1907(6).

A malária foi uma das doenças que mais atingiu o Império Romanoe a sua base

populacional e econômica, contribuindo para a sua queda(5, 6).

2

Em Portugal, até ao início do século XX, havia casos de malária transmitida por

Anopheles, que se multiplicavam nos pântanos. No entanto, nesse país nunca houve

uma situação catastrófica, como a que há hoje na África, porque o clima frio nunca

permitiu a multiplicação do número de mosquitos. A drenagem dos pântanos, como as

ordenadas pelo Rei Dom Dinis, contribuíram para reduzir a incidência da doença. Hoje

não há malária em Portugal(5, 6).

Tratamentos tradicionais para a Malária não são incomuns. Na América do Sul,

os nativos (índios) dos Andes tinham sua forma de tratamento da Malária. Desde

tempos imemoriais, eles usavam a casca da árvore da Cinchona para tratar a malária.

Os Chineses já usavam a planta Artemísia(uma "nova" droga antimalárica

revolucionária "descoberta" só recentemente). Em 1640, o espanhol Huan del vego

usou a tintura da casca da Cinchona para tratar com sucesso a malária. No entanto, só

em 1820 os franceses Pierre Pelletier e Joseph Caventou extraíram da tintura com

sucesso a quinina, o princípio ativo antimalárico (5, 6).

1.1.b Epidemiologia da Malária

O relatório da World Health Organization (WHO 2014) mostra a distribuição

mundial da malária (Tabela 1). Podemos observar a predominância da doença nos

trópicos e principalmente no continente africano. Observamos também a diminuição no

número de casos de 2000 a 2014 em todas as regiões e no mundo(7).

3

Tabela 1. Casos de malária estimado por regiões - World Health Organization, 2014(7).

(fonte: WHO estimates)

Segundo os dados do sistema de vigilância epidemiológica (SIVEP), em 2010

havia 49 milhões de pessoas em áreas de risco, 330 mil casos de malária confirmados

e 72 óbitos(8).

No Brasil, 99,7% dos casos de malária estão concentrados na Região

Amazônica.Os estados do Acre, Amapá, Amazonas, Pará, Rondônia, Roraima,

Tocantins, além do Mato Grosso e Pará, são considerados áreas de risco de

transmissão(4, 8, 9) (Figura1).

Figura 1.Área de risco de transmissão de malária. Fonte: SVS 2011(8)

NÚMERO DE CASOS (000’S) 2000 2005 2010 2011 2012 2013 África 174000 192000 167000 163000 163000 163000 Américas 2500 1700 1100 800 800 700 Mediterrâneo Oriental 14000 10000 9000 11000 10000 9000 Europa Sudeste Asiático 33000 34000 28000 28000 27000 24000 Pacífico Ocidental 4000 2000 2000 1000 1000 1000 Mundo 227000 240000 207000 203000 202000 198000 Limite inferior 150000 155000 133000 129000 127000 124000 Limite superior 304000 328000 287000 282000 281000 283000 NUMERO DE ÓBITOS 2000 2005 2010 2011 2012 2013 África 801000 761000 576000 543000 530000 528000 Américas 2300 1800 1300 1000 900 800 Mediterrâneo Oriental 17000 13000 12000 13000 12000 11000 Europa 3 Sudeste Asiático 53000 50000 46000 44000 43000 41000 Pacífico Ocidental 9500 4700 3900 3300 3500 3300 Mundo 882000 830000 639000 605000 590000 584000 Limite inferior 599000 547000 405000 384000 376000 367000 Limite superior 1104000 1029000 795000 755000 742000 755000

4

As espécies que causam a doença no território brasileiro são: o P. vivax, o

P.falciparum e eventualmente o P. Malariae(1-3).

Na Região Amazônica, apenas o P. vivax e o P.falciparum têm importância

prática.Aproximadamente 83,7% dos casos notificados nos últimos anos têm sido por

P. vivax e 16,3% por P.falciparum(2-4).

A transmissão nessa área está relacionada a fatores biológicos como a

presença de alta densidade de mosquitos vetores, agente etiológico e população

suscetível. Os fatores climatológicos igualmente favorecem a transmissão da malária

durante o ano todo. Dentre eles estão a temperatura, umidade e chuvas. Fatores

ambientais também colaboram: o crescimento desordenado na forma de invasões,

desmatamentos, construção de hidroelétricas, estradas e de sistemas de irrigação,

açudes da Amazônia(3, 4).

As manifestações clínicas dependem do estado imunitário do infectado. A primo-

infecção é mais grave, sintomática e com mais complicações. Segue-se a ela uma

imunidade parcial, que faz com que infecções subsequentes sejam mais leves ou até

mesmo assintomáticas.

1.1.c Malária e gestação

Estima-se que 50 milhões de mulheres que vivam em áreas endêmicas para

malária engravidem a cada anoe com isso tenham um risco aumentado de ter malária e

suas complicações(10).

Em gestantes, a real frequência da malária é desconhecida não só no Brasil

como nas Américas(10).

Malária adquirida na gestaçãoé uma das principais causas de morbidade

materna e fetal podendo levar a resultados adversos nas regiões endêmicas (1, 11-13).

Na gravidez, várias alterações fisiológicas ocorrem para adaptar o organismo

materno à gestação. Há uma imunoadaptação, visando a manutenção da gestação e

5

prevenindo que o feto, que é imunologicamente diferente, seja rejeitado e a gestação

interrompida (14). Essas adaptações incluem certo grau de imunossupressão que leva

a um aumento de susceptibilidade das gestantes a várias doenças em que a

imunorregulação desempenha um importante papel. Infecções parasitárias como a

malária estão entreas doenças nas quais a frequência ou severidade da infecção é

maior em gestantes do que em não gestantes(13, 14).

Alguns estudos sobre efeito da exposição das gestantes aos mosquitos

transmissores da malária na África constataram que as mulheres grávidas atraem duas

vezes mais o Anophelesdo que as mulheres não gestantes(15).

Como acontece com as não gestantes, a susceptibilidade e a severidade das

manifestações clínicas da malária são determinadas pelo nível da imunidade pré-

gestacional. A primo-infecção geralmente é mais grave e mais sintomática do que

infecções subsequentes. Assim sendo, em áreas de baixa incidência de malária, o grau

de imunidade adquirida é baixo e mãe e feto sofrerão consequências mais severas da

infecção. Em áreas de alta endemicidade, nas quais mulheres já possuem certa

imunidade protetora, os efeitos da malária serão mais brandos(11, 13, 14).

A infecção por P.vivax ou falciparum na gestação é uma causa significante de

morbidade e mortalidade materna e fetal. Ela pode levar à anemia materna, aborto,

óbito fetal, prematuridade (parto antes de 37 semanas), restrição do crescimento

intrauterino(RCIUR) (recém nascido com peso inferior ao 10º percentil para a idade

gestacional)e recém-nascidos de baixo peso (inferior a 2500gramas)(11, 16-18).

Na maioria dos casos, a restrição de crescimento intrauterino parece estar

associada à infecção ante natalno início da gestação enquanto que a ocorrência de

parto prematuro está mais relacionada às infecções no final da gestação. Esse fato

pode indicar que o momento da infecção e o tempo da infecção parecem ser

determinantes se ocorrerá RCIUR ou parto pré-termo, sugerindo que o primeiro se

deve à insuficiência placentária e que o segundo poderia ser ocasionado por

mecanismos vistos em outras doenças infecciosas (19).

1.1.c.a Malária nas gestantes no Brasil

6

No Brasil, em seu manual de 2010, oMinistério da Saúde determinou que o

exame gota espessa seja realizado de rotina no controle pré-natal de gestantes

residentes em áreas endêmicas de malária, o que deve aumentar o número de casos

notificados e diminuir a subnotificação(20). Em 2001 e 2002, Martinez-Espinosa

realizou um inquérito epidemiológico de base populacional em Coari (município do

Estado do Amazonas) e encontrou uma prevalência de malária de 4,3% em gestantes

e uma prevalência de 0,8% em não gestantes da mesma faixa etária(21). Almeida,

estudando malária em mulheres de 10 a 49 anos, segundo SIVEP-MaláriaManaus,

Amazonas de 2003 a 2006, encontrou uma prevalência de 6,1% de gestantes com

malária. Nas gestantes da Região Amazônica, o P. vivaxtem sido descrito como o mais

frequente, seguido do P. falciparum e das infecções mistas(1).

As manifestações clínicas encontradas nas gestantes na Região Norte foram

semelhantes às encontradas em outros locais do mundo. As formas graves foram mais

frequentes em indivíduos não expostos à infecção ou procedentes de áreas indenes e

foram associados à virulência da cepa(22).

Chagas et al, estudando o efeito da malária no curso da gestação na Região

Amazônica, consideraram que as gestantes são mais susceptíveis à malária, devendo

ser alvo das ações de prevenção e controle da malária(10).

1.2 A placenta

A circulação fetal difere da extrauterina anatômica efuncionalmente. A placenta

é única conexão entre o feto e o meioexterno.É um órgão misto, com componente

materno e fetal capaz de prover uma área extensa onde substâncias podem ser

intercambiadas entre mãe e concepto(23).

A placenta desempenha inúmeras funções que no adulto são cumpridas por

diversos órgãos. Ela desempenha as funções: de “intestinos” (suprimento de

nutrientes), “rins” (retirada dos produtosde degradação) e “pulmões” (trocas gasosas).

Serve de transporte de gases nutrientes e produtos da degradação entre mãe e

concepto; secreta hormônios esteroides e peptídeos necessários para a manutenção

7

da gravidez e controle do amadurecimento e crescimento fetal eé uma interface

imunológica entre mãe e o haloenxerto fetal. A placenta serve também de barreira para

certas substâncias e micro-organismos (23, 24).

A placenta em desenvolvimento forma diminutas projeções (vilos) que se

estendem para o interior da parede uterina. Os vasos sanguíneos provenientes do

embrião, que passam através do cordão umbilical, se desenvolvem nas vilosidades.

Nos vilos, uma membrana fina separa o sangue do embrião do sangue da mãe, que flui

através do espaço que circunda os vilos (espaço interviloso). Esse arranjo permite a

troca de material entre o sangue da mãe e o sangue do embrião sem que o sangue de

ambos se comuniquem (Figura 2).

Figura 2. Esquema da vascularização da placenta (25).

Na placenta, que é o órgão de suporte mais vital para o feto, os parasitas se

alojam nos espaços intervilosos. Seu alojamento causa comprometimento mecânico,

alterando funções placentárias ou induzindo a formação de lesões patológicas. As

lesões placentárias levam à diminuição das trocas feto-placentárias.Nas gestações

iniciais pode-se observar hipóxia acentuada que pode levar ao aborto ou ao óbito fetal.

No final da gestação, a hipóxia também é observada e pode ser aguda ou crônica,

podendo estar associada à restrição de crescimento intrauterino e parto prematuro com

risco de lesão cerebral por hipóxia(26-28).

A função placentária é crítica para o crescimento e o desenvolvimento fetal.

Alterações em seu desenvolvimento e crescimento podem levar a repercussões

neonatais e tardias como hipertensão e diabetes insulino não dependente (23).

8

Na placenta existem dois sistemas circulatórios:

1. Circulação uteroplacentária;

2. Circulação feto placentária.

Circulação uteroplacentária: é constituída das artérias uterinas espiraladas, que

viraram uteroplacentários – elas trazem o sangue materno até os espaços intervilosos.

Circulação feto placentária: o sistema circulatório fetal é composto de duas

artérias umbilicais e uma veia umbilical.Asartériasumbilicais transportam o sangue

dofeto até a placenta e posteriormente à mãe e aveia umbilicaltraz o sangue com O2 e

nutrientes da mãe para o feto(29).

Nas fases iniciais da gestação até o segundo trimestre, existem duas ondas de

invasão trofoblástica onde as arteríolas espiraladas são transformadas em vasos mais

dilatados e com paredes menos rígidas permitindo a passagem de um fluxo sanguíneo

maior, otimizando as trocas. Concomitantemente ha uma angiosenese extensiva do

tecido placentário levando a um aumento no fluxo do cordão umbilical. Ambas

transformações são cruciais para a transformação de um sistema de alta resistência

em baixa resistência garantindo fluxo sanguíneo adequado para o feto e placenta

durante a gestação (30).

O crescimento fetal adequado é primeiramente determinado pelo transporte

através da placenta de nutrientes maternos para a circulação fetal. Na placenta, a

circulação materno fetal ficam próximas uma das outras permitindo as trocas de gases

e nutrientes, mas permanecem separadas pelas vilosidades(31).

. Dessa forma, a placenta se desenvolve com a função primária de fornecimento

de oxigênio e nutrientes para o crescimento fetal, no entanto, algumas patologias

podem atrapalhar ou impedir esta função levando a alterações fetais como: aborto, a

restrição de crescimento e baixo peso ao nascer(32).

Patologias que impedem a transformação tanto da vasculatura uterina ou

placentáriaangiogenese podem levar a um aumento da impedância nas uterinas e / ou

9

artérias umbilicais, uma reduzida capacidade de transportar oxigénio e nutrientes

(insuficiência placentária) levando ao aborto, restrição de crescimento intrauterino e

baixo peso ao nascer(30).

1.2.a Malária placentária

Na gestação, devido as alterações imunológicas e em virtude da atração da

proteína 1 da membrana eritrocitária doP.falciparum, os plasmódios se aderem ao

sincício trofoblasto e no espaço interviloso causando alterações patológicas(12, 33,

34).

O sequestro placentário causado pelo P.falciparumresulta do acúmulo de

eritrócitos parasitados no espaço interviloso (que têm sua morfologia alteradapelos

parasitas), infiltração por células inflamatórias e liberação de mediadores pró-

inflamatórios. Menendez em seu estudo sobre o impacto da malária placentária na

idade gestacional e peso fetal, encontrou associação entre vilosite e redução do peso

fetal ao nascer, sugerindo que esse processo inflamatório tenha um papel até mais

significativo do que o pigmento malárico (18). O pigmento malárico é a deposição de

pigmentos resultantes da ação do parasita sobre a hemoglobina, desdobrando-a em

globina e hematina. As consequências clínicas da malária placentária são: anemia

materna, fetos com baixo peso ao nascer, parto pré-termo principalmente nas

primíparas, anemia neonatal, malária congênita no primeiro ano de vida e aumento da

mortalidade fetal(33, 35, 36).

Quando a placenta está infectada pelos parasitas da malária, a transmissão

transplacentária desses parasitas pode ocorrer, embora os recém-nascidos possam

permanecer saudáveis e assintomáticos(36). O mecanismo de transporte

transplacentário dos parasitas ainda não está totalmente esclarecido e é muito difícil

determinar se a infecção é fetal ou se houve contaminação pelo sangue materno na

hora do parto (36).

De qualquer forma, a malária placentária pode ter um mau prognóstico para o

recém-nascido com consequências importantes como prematuridade, baixo peso ao

nascer e aumento do número de infecções na infância(36).

10

1.3 Ultrassonografia

Ultra-som é o nome dado a ondas sonoras de alta frequência, inaudíveis para os

humanos, com mais de 20.000 ciclos por segundo (20kHz)(37).

Os aparelhos de ultrassonografia (USG) possuem transdutores com cristais

piezoelétricos que têm a capacidade de alterar os sinais elétricos em ondas mecânicas

(ultra-som) e de receber o ultra-som e transformá-lo em sinais elétricos, com isso

gerando uma imagem. Os ecos que chegam das partes mais profundas são mais

atenuados que os superficiais e, dessa forma, é possível reconstruir um mapa

bidimensional dos tecidos que tiveram contato com o feixe. Diferentes propriedades

dos tecidos determinam a reflexão dos ecos e a produção da imagem pelo aparelho de

ultrassonografia(37).

A ultrassonografia tem sido utilizada em obstetríciahá muitos anos.Sua aplicação

tem crescido a cada ano, principalmente devido à melhora da tecnologia que propicia a

cada dia uma melhor resolução, com melhor imagem e um melhor diagnóstico (38).

A ecografia é considerada um exame inócuo à saúde e liberado para uso com

indicação médica em obstetrícia pelo American College ofObstetricsandGynecology e

pelo FoodandDrugAdministration (FDA)(37).

1.3.a Parâmetros biométricos fetais

As medidas ecográficas são a base para a determinação da idade gestacional e

anomalias do crescimento fetal. (39, 40). É importante ressaltar que quanto mais

precoce a identificação da idade gestacional, mais fidedigna ela será. Dessa forma,

uma vez estabelecida a idade gestacional pelo primeiro ultra-som, ela não deverá ser

alterada baseada em medidas biométricas feitas posteriormente, principalmente se

realizada antes de vinte semanas, quando os parâmetros são mais confiáveis(39).

O uso de múltiplos parâmetros biométricos aumenta a precisão do diagnóstico

ecográfico(39, 41-43).

Os parâmetros biométricos utilizados na prática diária são:

11

No primeiro trimestre, de 5 a 13 semanas:

a) Saco gestacional (SG): é o primeiro sinal ecográfico inquestionável de

gravidez (44, 45). É calculado como a média dos diâmetros ântero-posterior,

transversal e longitudinal (chamado de diâmetro médio do saco gestacional-

DMSG)(46) (Figura 3).

Figura 3. Diâmetro médio do saco gestacional aferido por 3 medidas: longitudinal, transversal e ântero posterior. (foto de acervo pessoal).

O DMSG torna-se progressivamente menos confiável para a avaliação da idade

gestacional à medida que a gestação avança.Uma vez que o embrião é identificado, a

medida do comprimento cabeça-nádegas (CCN) passa a ser a medida mais fidedigna

no primeiro trimestre(47).

b) Comprimento cabeça-nádegas:

O embrião geralmente é identificado a partir da sexta semana de atraso

menstrual. Como citado anteriormente, a medida mais fidedigna para avaliar a idade

gestacional é o CCN. É a medida de maior uniformidade dentre vários observadores de

vários centros desde seu primeiro relato por Robinson, em 1973 (47-49).

A medida é realizada posicionando-se o caliper do ultra-som na cabeça do feto,

que deve estar em posição horizontal. Deve-se em seguida arrastá-lo até a nádega

fetal finalizando-se assim a medida(48) (Figura 4).

12

Figura 4. Comprimento cabeça-nádegas em feto do primeiro trimestre.(foto de acervo pessoal).

No segundo trimestre, de 14 a 42 semanas:

Nessa fase já houve um crescimento fetal importante. Por isso, fica difícil realizar

a medida do comprimento cabeça-nádegas. Além disso, outras estruturas já podem ser

identificadas com mais detalhese podem ser utilizadas na mensuração da idade

gestacional fetal(39).

As medidas fetais básicas para a avaliação da idade gestacional são:

a) Diâmetro Biparietal (DBP):

Pode ser medido por meio de qualquer plano de corte que atravesse o terceiro

ventrículo e tálamos com os calvários simétricos(50). O caliper pode ser posicionado da

borda externa da parede cranial até a borda interna da parede cranial contra lateral ou

no meio da parede calvarial de ambos os lados (50) (Figura 5).

Figura 5. Medida do Diametro biparietal (foto de acervo pessoal).

13

b) Circunferência cefálica (CC):

É obtida por meio de um plano axial, paralelo à base do crânio.O cavum dos

septos pelúcidos deve estar visível na parte anterior do cérebro. Uma “seta” formada

pelo cavum do septo pelúcido e os cornos frontais (pernas da seta), terceiro ventrículo

e aqueduto de Silvius (a haste) e as cisternas quadrigeminais e o hiato tentorial (são a

cabeça da seta) (Figura6).

Figura 6. Corte ultrassonográfico ideal para a avaliação da circunferência cefálica, mostrando a seta formada pelo cavum do septo pelúcido e os cornos frontais, terceiro ventrículo e aqueduto de Silvius e as cisternas quadrigeminais e o hiato tentorial(foto de acervo pessoal).

Diâmetro Biparietal e circunferência cefálica que mantêm estreita correlação com

a idade gestacional no segundo trimestre(50).

c) Fêmur (F):

Com o fêmur alinhado no eixo longitudinal, mede-se as porções ossificadas do

osso (51) (Figura7).

Figura 7. Fêmur fetal em eixo longitudinal. (foto de acervo pessoal).

14

Tamanho do fêmur e úmero são bons parâmetros para o cálculo da idade

gestacional, assim como o são na avaliação de displasias esqueléticas(39, 52, 53).

d) Circunferência Abdominal (CA):

A Circunferência Abdominal é o melhor parâmetro para a avaliação de restrição

de crescimento assimétrico. No entanto, é um dos parâmetros mais difíceis de ser

avaliado. A mensuração correta é aquela em que as veias portas direita e esquerda

são contínuas uma a outra. O aspecto das costelas inferiores deve ser simétrico e o

comprimento mais curto do seguimento umbilical da veia porta esquerda deve ser

demonstrado(54) (Figura8).

Figura 8. Corte do abdome fetal evidenciando costelas inferiores, veia umbilical esquerda e estômago (Foto de acervo pessoal).

Na estimativa da idade gestacional, quanto mais precoce o diagnóstico, mais

fidedigna será a idade gestacional e mais preciso será o diagnóstico do desvio de

crescimento(39, 53, 55).

A ecografia avalia muito bem desvios do crescimento fetal, como o crescimento

intrauterino restrito (CIUR), por meio da estimativa do peso fetal (que deve estar abaixo

do 10º pecentil para ser considerado CIUR) ou da correlação da medida do fêmur com

o abdome e dacircunferência cefálica com o abdome(39, 41, 42, 55).

1.3.b Avaliação do líquido amniótico

15

O líquido amniótico tem várias funções importantes no desenvolvimento normal

do embrião e do feto. Ele protege de traumas físicos, possibilita o crescimento do feto

livre de restrições ou distorções de estruturas adjacentes, proporciona um ambiente

termicamente estável, ajuda evitar infecções e pode constituir fonte de nutrientes em

curto prazo para o embrião em desenvolvimento(56).

No início da gestação, o corioâmnio age como um filtro molecular. Ele age

permitindo a passagem livre de água e solutos, eletrólitos, ureia e creatinina. Nessa

fase, o embrião tem pouca contribuição na formação do líquido amniótico(57). Na

última metade da gestação, as duas fontes mais importantes na produção do líquido

amniótico sãoos rins,por meio da produção de urina,e os pulmões fetais, através de

secreção de líquido pelo trato respiratório. As fontes de remoção são trato

gastrointestinal,pela deglutição e absorção pelo sangue fetal perfundindoà superfície da

placenta. No segundo e terceiro trimestres, na urina fetal, desempenha um importante

papel na produção de líquido amniótico(58).

Dessa forma, com o estudo do líquido amniótico podemos obter importantes

informações sobre a vitalidade fetal. O estudo do volume do líquido amniótico tem

fundamental importância na avaliação da morbimortalidade perinatais, identificação de

anomalias congênitas, predição de crescimento intrauterino restrito e insuficiência

placentária. (59, 60)

O volume do líquido amniótico muda com a idade gestacional, aumentando

progressivamente até cerca de 33 /34 semanas e apresentando um leve declínio até o

termo(59, 60).

Os principais métodos de avaliação do volume do líquido amniótico são:

1. O método subjetivo, que é totalmente dependente da experiência do

examinador e envolve a comparação das áreas livres desprovidas de ecos

em torno do feto ocupado pelo feto e placenta(61);

2. Métodossemiquantitativos, que englobam: a medida do maior bolsão vertical

e oíndice do líquido amniótico (ILA)(59, 60).

16

Na técnica do maior bolsão vertical, mede-se o maior bolsão de líquido amniótico

nos quatro quadrantes e seleciona-se o maior bolsão vertical disponível. A maior

dimensão vertical desse bolsãoé medida e, se for maior que 2 cm, o líquido está

normal. Por se demasiadamente rígida, caiu em desuso(58, 61, 62).

O ILA é o método mais aceito para a avaliação do volume do líquido amniótico,

pois é o que melhor reflete o volume de líquido(59, 60).

O ILA utiliza a medida do maior bolsão vertical em cada um dos quatro

quadrantes do útero.(63, 64) As medidas devem estar livres de partes fetais e cordão

umbilical. O resultado obtido com essa soma dos quatro quadrantes é comparado a

uma curva de normalidade, com respectivos desvios padrão para cada idade

gestacional. O ILA maior que o percentil 95 indica polidrâmnio e menor que o 5º

percentil indica oligodrâmnio. (59, 60, 63, 65) (Figura9).

ILA= 1+2+3+4

Figura 9. Representação da divisão do abdome materno em quatro quadrantes para a avaliação do índice do líquido amniótico (ILA).

1.3.c.1Oligodramnia

Oligodramnia é a diminuição do volume de líquido amniótico para uma idade

gestacional definida(63, 64). As principais causas determinantes da diminuição do

volume amniótico são: anormalidades do trato urinário, a ruptura prematura das

membranas amnióticas, a insuficiência placentária (que geralmente é ocasionada por

infecção, síndromes hipertensivas, tabagismo ) e a pós-maturidade(66). Por esta tese

se tratar de infecção, será dada ênfase na oligodramnia por insuficiência placentária.

1 2

3 4

17

1.3.c.1.aOligodramnia na Insuficiência Placentária:

Diante de uma situação de hipóxia crônica consequente a uma insuficiência

placentária, o feto procura adaptar-se à nova condição imposta pelo meio onde se

encontra. Essa adaptação se dá protegendo órgãos nobres com sacrifício de outros

considerados menos significativos, por meio da redistribuição do fluxo sanguíneo

(fenômeno da centralização). Assim, os órgãos nobres (cérebro, coração e supra renal)

são beneficiados com maior fluxo oriundo do débito cardíaco; e em oposição, os

pulmões e os rins são privados de fluxo sanguíneo ideal, culminando em oligodramnia

pela diminuição da diurese e da secreção de fluidos pulmonares(66).

A oligodramnia associa-se ao crescimento intrauterino restrito, taxas mais

elevadas de cesariana, baixos índices de Apgar no quinto minuto, mortalidade

perinatal, presença de mecônio no líquido amniótico e sofrimento fetal, seja devido à

doença de base que o determinou, seja em decorrência da compressão exercida pela

parede uterina diretamente sobre o corpo do concepto, poisa diminuição do líquido no

espaço amniótico pode ocasionar uma pressão contra o cordão umbilical e diminuir

ainda mais a perfusão fetal, piorando o prognóstico(66, 67).

1.3.dUltrassonografia da Placenta

Apesar de ultra-som diagnóstico ser utilizado em clínicasobstetrícias há muito

tempo, muitas vezes, na literatura,o exame da placenta parece ser tratado com

menosatenção do que o estudo fetal. Isso é um poucoinesperado, dada a muitas

tarefas importantes que esse órgãorealiza durante toda a gravidez, desde de

oxigenação fetaldesde os primeiros estágios da gestação e à nutrição, bemcomo

grande influência endocrinológico e síntese de proteínasalém de sua função

protetora(68).Como já temsido demonstrado em vários artigos em periódicos e

capítulos de livros,o exame da placenta desempenha um papel importante naavaliação

de gestações normais e anormais(68).

18

A placenta é o órgão de suporte mais vital para o desenvolvimento fetal. É local

de transferência de oxigênio, dióxido de carbono e nutrientes, além de sintetizar

hormônios e prostaglandinas (69).

A ultrassonografia da placenta é o instrumento diagnóstico mais sensível para

detecção de anormalidades placentárias, embora não seja tão específica. Seu estudo é

de suma importância na avaliação da gestação e muitas vezes tem sido tratado com

pouca atenção(69). A avaliação placentária tem papel fundamental no diagnóstico de

ciclos gestatórios anormais (24, 30).Muitas vezes, anormalidades placentárias podem

serum sinal precoce de futuras alterações fetais(70).

A placenta normal é um órgão discoide que em grandes altitudes pode se tornar

ovoide. Sua espessura, de uma maneira geral, deve ser aproximadamente igual em

milímetros a idade gestacional em semanas +/- 10mm. A espessura de uma placenta

normal a termo não deve ultrapassar 40mm(24).

A espessura placentária tem sido fortemente relacionada à presença de infecção

materno-fetal. Uma placenta anormalmente grande ou pequena, geralmente indica a

presença de anormalidade fetal; uma placenta grande, edematosa sugere infecção

intraútero ou incompatibilidade de grupo sanguíneo, enquanto a placenta pequena

frequentemente é associada com desnutrição ou malformação fetal (71).

Uma placenta fina geralmente representa um feto pequeno para a idade

gestacional ou um sinal de restrição de crescimento. Tem como principais causas:

infecções intrauterinas, anomalias cromossômicas, diabetes mellitus pré-concepcional.

A polidrâmnia pode simular um afinamento da placenta pelo aumento de pressão sob a

mesma(24).

A placentomegalia possui diversas causas. As principais são: infecção com vilite,

gestação molar, triploidia, hemorragia placentária, diabetes mellitus (principalmente a

gestacional), anemia, hidropsia e aneuploidia(24).

A placenta é avaliada ao ultra-som, pela sua localização, implantação,

morfologia, tamanho, ecotextura e grau de maturidade. A ultrassonografia identifica

19

lesões císticas, sólidas, lesões resultantes de distúrbios do fluxo sanguíneo materno e

fetal, calcificações placentárias entre outras alterações(40).

O grau de maturidade placentária pode ser obtido pela intensidade, quantidade e

extensão de calcificação da placenta e é expresso num escore que vai de 0 a III. O

grau zerocorresponde a uma placenta homogênea, sem calcificação; o grau I contém

pequenas calcificações intraplacentárias; o grau II, de calcificações na placa basal; e

no grau III, observa-se compartimentação da placenta pela presença de calcificação da

placa basal a coriônica (72, 73) (Figura 10).

Figura 10. Placenta com calcificões Grau II Grannum (foto doacervo pessoal).

A ultrassonografia é o instrumento de diagnóstico mais sensível para a detecção

de anormalidades fetais e placentárias. Acrescente-se o fato de ser um exame inócuo e

acessível à grande maioria da população (69, 74).

1.4 Doppler

A Dopplervelocimetria é o estudo do perfil de velocidade das hemácias em um

dado leito vascular. Foi descoberta em 1842 por Christian Doppler, físico austríaco que

constatou que a frequência do som sofria influência da velocidade da fonte sonora(75,

76).

O aperfeiçoamento e a introdução do efeito Doppler aos equipamentos

ultrassonográficos propiciaram estudo in vivo das circulações feto-placentária e útero-

placentária, permitindo avaliar o grau de resistência ao fluxo sanguíneo e sua relação

com o estado de saúde do concepto. Atualmente, a Dopplervelocimetria fetal tem se

20

firmado no diagnóstico antenatal das patologias fetais, predizendo efeitos perinatais

adversos(77).

Inicialmente, os estudos limitaram-se à artéria umbilical. Após a introdução do

mapeamento em cores, o estudo Doppler, principalmente de vasos menores, tornou-se

mais fácil e acessível, permitindo maior compreensão da dinâmica circulatória fetal (76,

77).

O Doppler constitui exame ecográfico não invasivo, inócuo para a gestante e

para o feto e que possibilita avaliar as velocidades de fluxo nos vasos e calcular sua

resistência. A utilização do Doppler pulsátil, sobretudo acoplado ao ultra-som com

mapeamento colorido, permite que sejam estudados, com precisão, pequenos vasos

da circulação fetal e placentária (76, 77).

Ultra-som Doppler das artériasuterinas e umbilical avaliamdiretamente a

perfusãosanguínea dos compartimentosmaterno e fetal da circulaçãoplacentária,

respectivamente(30).

A placenta se desenvolve com a funçãoprimária de fornecimento de oxigénio e

nutrientespara o crescimento do feto. A artériauterinatraz o sangueenriquecido com

oxigénio e nutrientes da mãepara a placenta, enquanto a artéria umbilical traz o

sanguedesoxigenado com osprodutosresiduais do fetopara a placenta. Na placenta,

ocorre a permuta de oxigénio e de nutrientes. Eventosfisiopatológicosquealteram o

meioambiente da placenta podem diminuir

fluxosanguíneonasartériasuterinasouumbilicais, levando a umaredução da

capacidadepara o transporte de oxigênio e nutrientes e, emúltimainstância, para o

crescimento fetal restrito. A maláriadurante a gravidez tem sido associado com

circulação feto placentária anormal no final dos segundo e terceirotrimestres(26, 83,

91).

A avaliação fetal através da Dopplervelocimetria já é amplamente utilizada para

confirmar alterações hemodinâmicas uteroplacentárias e feto-placentárias, avaliando a

resposta cerebrovascular àhipóxia fetal(78, 79).

21

A Dopplerfluxometria aliada ao ultra-som tem importância fundamental no

diagnóstico de restrição de crescimento intrauterino. Ela desempenha importante papel

no acompanhamento e parto dos fetos com restrição de crescimento(78).

A interpretação dos resultados da Dopplervelocimetria pode ser realizada

através de índices ou pela análise da forma da onda(26).

Os índices estudados são: Relação sístole/ diástole (S/D), (descoberto por Stuart

&Drumm, 1980); índice de pulsatilidade (IP)(sístole – diástole/ velocidade media)

(Gosling 1976) e índice de resistência (IR) (sístole – diástole/sístole)

(Pourcelot,1974)(75).

Na análise da forma da onda, temos como característica de territórios de baixa

resistência a presença de fluxo diastólico elevado, como é o caso do fluxo das artérias

uterinas ou umbilicais. As artérias de alta resistência, caracterizadas pela artéria

cerebral média, tem um fluxo diastólico bastante baixo ou zero(79) (Figura 11).

A) B)

Figura 11. A)Traçado da artéria umbilical fisiológica evidenciando onda com baixo índice de resistência e pulsatilidade. B)sonograma da artéria cerebral média normal evidenciando altos índices de resistência e pulsatilidade (fotos do acervo pessoal).

1.4.a Dopplervelocimetria do leito vascular materno

A artéria uterina apresenta diminuição da sua resistência no decorrer da

gestação, principalmente após a 20ª semana. Nesse período, ocorre perda do

revestimento músculo-elástico nas arteríolas espiraladas diminuindo a resistência do

fluxo sanguíneo nos ramos das artérias uterinas que se abrem no espaço interviloso.

Dessa forma, após 27 semanas, o fluxo diastólico das artérias uterinas é maior o que

22

otimiza a o aporte de oxigênio e nutrientes ao feto(Figura 12a). No período anterior a

esse, podemos encontrar fisiologicamente alta resistência destas artérias, inclusive

com a presença de incisura ou chanfradura (74, 80, 81).

A persistência das incisuras bilateralmente com relação S/D maior que 2,6 após

27 semanas são indicativos de perfusão placentária deficiente. Elas denotam um risco

maior de pré-eclâmpsia, crescimento intrauterino restrito e maior mortalidade

perinatal(74, 80, 82, 83) (Figura 12b).

O Doppler das artérias uterinas, que já é utilizado há muito tempo para

rastreamento de gestação de risco, é um método de screening não invasivo de

restrição de crescimento intrauterino (83).

A avaliação do fluxo sanguíneo uterino é considerado o melhor método clínico

para avaliar a circulação uterina e o compartimento materno da circulação

placentária(30)(84).

A) B)

Figura 12. A- Incisura da artéria uterina. B) Artéria Uterina normal.

1.4.b Dopplervelocimetria artéria umbilical

A Dopplervelocimetria das artérias umbilicais é utilizada na detecção de fetos

com alteração de vitalidade e crescimento(79, 85).

Em condições fisiológicas, é um vaso cuja resistência decresce com o evoluir da

gestação devido ao decréscimo da resistência vascular placentária(79).

23

Em condições patológicas de alteração de placentogênese e insuficiência

placentária, podemos ter um aumento de resistência placentária. Porconseguinte,

poderá surgir uma diminuição ou nulidade da diástole da artéria umbilical (diástole

zero). Essa situação faz com que ocorra uma redistribuição do fluxo sanguíneo fetal,

fazendo vasodilatação de áreas nobres como cérebro, coração e suprarrenal e uma

diástole ampla. Esse fenômeno é denominado centralização fetal e é um forte indicador

de sofrimento fetal (78).

1.4.c Doppler as artéria cerebral média

A artéria cerebral média (ACM) é o vaso mais estudado do cérebro por algumas

razões. Primeiramente porque é o vaso mais fácil de insonar. Além disso, o vaso

informa sobre o fluxo sanguíneo cerebral nos fetos normais e patológicos. Por fim,

facilmente se consegue um ângulo de zero grau entre o transdutor e o fluxo

sanguíneo(79).

Em condições fisiológicas, conforme citado anteriormente, a artéria cerebral

média é um vaso de alta resistência em condições fisiológicas e baixa resistência em

condições patológicas, principalmente devido à vasodilatação que visa proteger o

sistema nervoso central(77, 79, 85).

O Doppler também vem sendo aplicado no estudo de fetos com anemia fetal,

avaliando a velocidade de fluxo de vasos como a artéria cerebral mediada mesma

forma que ocorre com os recém-nascidos anêmicos, nos fetos com anemia há

mecanismos compensatórios, como a taquicardia e o aumento da velocidade do fluxo

vascular. Ambos podem ser inferidos através da ecografia e do Doppler. Nos modelos

de fetos com doença hemolítica perinatal, o estudo Doppler tem mostrado que quanto

mais severa a anemia, maior a velocidade da artéria cerebral média e, dessa forma,

pior o prognóstico fetal(86).

Mari et al. obtiveram um alto grau de sensibilidade com especificidade de 50%

no Doppler da artéria cerebral média na predição da anemia fetal(87). Em fetos

normais, a velocidade sistólica máxima (Vsmax) daACM aumenta com a evolução da

24

gravidez e se correlaciona inversamente com o hematócrito fetal. Assim sendo, a

Vsmax da ACM é um bom método para a avaliação da anemia fetal(88).

A Vsmax da ACM tem sido amplamente estudada e tem se correlacionado com

o hematócrito fetal, tornando-se um instrumento de grande utilidade na prática clínica

para a avaliação da anemia fetal (89, 90).

2 JUSTIFICATIVA A malária é um dos grandes problemas de saúde pública mundial e é uma

patologia de alta incidência na região Amazônica. As gestantes são mais susceptíveis à

infecção pelo Plasmodium que a população geral. Na gestação, a infecção

especialmente pelo P falciparum, pode ocasionar anemia fetal, lesões placentárias,

alterações na oxigenação fetal, levando a um comprometimento neonatal, como

restrição de crescimento intrauterino, prematuridade e lesões cerebrais causadas por

hipóxia e óbito intrauterino.

A ultrassonografia é amplamente utilizada na avaliação de alterações

morfológicas e de crescimento fetal, além do estudada morfologia e do grau de

maturação placentária. A Dopplervelocimetria é utilizada na avaliação de vasos fetais

para verificação de hipóxia fetal e da resposta fetal à hipóxia. O Doppler tem sido

também utilizado para a avaliação de anemia fetal nos fetos suspeitos de estar

anêmicos (como ocorre na doença hemolítica perinatal) através do estudo da

velocidade da artéria cerebral média.

A ecografia e o Doppler são métodos de baixo custo e inócuos. Eles poderão

permitir que os fetos acometidos sejam identificados referenciados e acompanhados

em um centro terciário, diminuindo os índices de morbimortalidade fetal e neonatal

decorrentes da infecção pela malária na gestação.

Tendo em vista a importância clínica e epidemiológica da Malária gestacional em

Manaus e das consequências fetais dessa infecção e da escassez de estudos em

infecção por P vivax, entendemos ser de suma importância, pela sua relevância social,

25

o estudo de métodos de diagnóstico e de avaliação do grau de acometimento fetal da

gestante com malária.

4 OBJETIVOS

4.1 Objetivo geral

Descrever a contribuição do ultra-som e do Doppler na identificação de

alterações fetais e placentárias em gestantes com malária atendidas na Fundação de

Medicina Tropical Doutor Heitor Vieira Dourado,

4.2 Objetivos específicos

1. Avaliar a presença de alteração de fluxo fetal e placentário a

Dopplervelocimetria em gestantes com malária.

2. Avaliar a presença de alteração de velocidade da artéria cerebral média fetal,

através da Dopplervelocimetriano grupo de expostos.

3. Avaliar a presença de restrição de crescimento fetal nas gestantes com

malária;

4. Avaliar a presença de sofrimento fetal crônico através da análise da

quantidade do líquido amniótico aferido pelo índice de líquido amniótico (ILA)

entre os grupos;

5. Avaliar a presença de alterações morfológicas placentárias identificadas a

ultrassonografia nas pacientes com malária.

26

5 MATERIAL E MÉTODOS

5.1 Modelo de Estudo

Estudo de coorte prospectivo abrangendo gestantes com e sem malária.

A pesquisa faz parte do projeto “Malária & gravidez na região amazônica:

diagnóstico, tratamento e acompanhamento clínico laboratorial de pacientes da

Fundação de Medicina Tropical Heitor Vieira Dourado FMT/HVD”.

5.2 Universo de Estudo

O universo de estudo envolve gestantes.

5.2.1 População de Referência

Gestantes com malária atendidas no ambulatório de Malária e Gestação da FMT

HVD.

Gestantes sem malária recrutadas de outra unidade. A escolha de utra unidade

se deu poruqe FMT-HVD é um hospital de referência para doenças infecciosas que foi

um fator de exclusão desse estudo. As outras doencas infecciosas foram excluidas pois

podem levar a restrição de crescimentoo que levaria a um viés de seleção do estudo.

5.2.2 População de Estudo

A população de estudo foi de pacientes gestantes com Malária, atendidas na

Fundação de Medicina Tropical Doutor Heitor Vieira Dourado FMT/HVD e gestantes

sem malária recrutadas de outra unidade para tratamento de malária e que atendiam

aos critérios de inclusão.

Critérios de elegibilidade

Expostos: Foram incluídas no estudo pacientes gestantes com diagnóstico

positivo para Malária pelo método da gota espessa e diagnóstico de gestação dadopela

27

dosagem do Bhcg quantitativo e/ou ultrassonografia obstétrica abdominal ou

transvaginal que aceitaram participar, mediante termo de consentimento livre e

esclarecido.

Não expostos: Foram incluídas no estudo pacientes gestantes com diagnóstico

de gestação dado pela dosagem do Bhcg quantitativo e/ou ultrassonografia obstétrica

abdominal ou transvaginal que aceitaram participar, mediante termo de consentimento

livre e esclarecido. (ANEXO 1)

Em ambos os grupos foram excluídas as pacientes que tinham qualquer

patologia materna prévia que pudesse alterar o crescimento ou morfologia fetal como

hipertensão, doenças auto imune, outras infecções, gestações múltiplas e diabetes

(diagnosticada pela glicemia de jejum e / ou pelo teste de tolerância oral a glucose)e

pacientes cuja idade gestacional não pudesse ser corretamente avaliada por não

possuir ultrassonografia de primeiro trimestre.

Protocolo de execução

De janeiro de 2006 a julho de 2007 na cidade de Manaus. na Fundação de

Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMT-HVD) foi realizado um estudo de

coorte prospectivo em gestantes com malária (expostos) e sem malária vivax (não

expostos) visando avaliar o desfecho da gestação incluindo idade gestacional de parto

e possíveis complicações fetais.

A FMT-HVD é um centro de cuidados de saúde primários, diagnóstico e

tratamento de pacientes com malária, mesmo se elas não têm complicações clínicas

por isso foi escolhida como sítio da pesquisa. O grupo não exposto foi selecionado a

partir de uma outra unidade de saúde próxima e foram selecionadas pacientes com o

mesmo perfil epidemiológico no mesmo período, pareados por idade materna e idade

gestacional no momento da inclusão. O grupo não exposto foi recrutado em outra

clínica, porque a FMT-HVD é um hospital de referência para doenças infecciosas e,

infecções na gravidez foi fator de exclusão neste estudo (eles podem levar a CIUR e

outras doenças). A maioria da população de Manaus é de raças misturadas, portanto

28

etnia não foi especificada. Exames de sangue de rotina foram realizados em todos

eles. O mesmo médico realizou as ultrassonografias e Doppler em ambos os grupos.

Diagnóstico da malária

O diagnóstico microscópico foi realizada por gota espessa em todas as

mulheres. Carga parasitária Maternal foi estimada utilizando um método semi-

quantitativo, como recomendado pelo Ministério da Saúde do Brasil: 200-300 parasitas

por cu mm; 301-500 parasitas / Cu mm; 501-10,000 parasitas / Cu mm; 10,001-100,000

parasitas / cu mm e 100.000 ou mais parasitas / cu mm.

Densidades de parasitas com contagem diferencial de fase assexuada foram

estimados por microscopistas experientes, através da contagem do número de

parasitas em 200 leucócitos em campos de alta ampliação, e o número de leucócitos /

cu mm.

A gota espessa foi realizada no momento do recrutamento e mensal, quando a

paciente retornou à avaliação pré-natal no grupo de expostos.

Os procedimentos do estudo

Os pacientes recrutados para o estudo foram entrevistados e responderam a um

questionário sobre dados clínicos e demográficos e foram posteriormente

encaminhadas para avaliação ultra-som. Os exames foram realizados no momento do

recrutamento ( grupo não exposto) e ao diagnóstico da malária (+/- 5 dias) (grupo de

expostos) e em intervalos de 30 dias até a data do parto (ambos os grupos).

Os exames foram realizados com os aparelhos GE Voluson expert e GE P6 (GE

Healthcare, Little Chalfont, Buckinghamshire, Reino Unido) por um único examinador,

que foi certificado na área de atuação de ultra sonografia pelo Colégio Brasileiro de

Radiologia, pela Federação Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia e em Medicina Fetal

pela Federação Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia.

29

Protocolo de Ultrassonografia

Técnica do exame ultrassonográfico

As pacientes foram examinados em decúbito dorsal, posição supina, para

avaliação no modo bidimensional, e orientados para manterem a musculatura

abdominal relaxada, sem posicionar os braços sob a cabeça ou cruzar as pernas, a fim

de evitar a contratura muscular.

Na ultrassonografia modo B, os parâmetros utilizados foram: as análises da

biometria fetal, espessura placentária e ILA baseados nas tabelas e gráficos já

consagradas e utilizadas na prática diária (anexos IV,V e VI).

Na ultrassonografia, foram utilizados: transdutor endocavitário (6-9 Mhz), no

caso de gestação ate 14 semanas e transdutor convexo (3,5mhz) nas pacientes com

gestação acima de 14 semanas. No primeiro exame foi avaliada a idade gestacional

(em caso de gestação até 20 semanas), a medida da Translucência Nucal (TN)(para

gestações entre 11-13 semanas), a morfologia fetal (para fetos entre 18 e 24

semanas), o peso fetal, a morfologia e o grau placentário e o volume do líquido

amniótico (aferido pelo ILA e ou pelo método subjetivo(42).

A idade gestacional foi estimada a partir do comprimento cabeça-nádega (CCN)

durante ultrassonografias de primeiro trimestre, de acordo com a técnica descrita por

Grisolia et al. (92). Durante o segundo e terceiro trimestres, biometria fetal foi baseada

no DBP, CC, CA, CF. O DBP e CC foram medidos de acordo com Campbell e

Thoms(93)]; o AC foi medida de acordo com Campbell e Wilkin(94) e FL, foi medida de

acordo com Kurmanavicius(95). Os parâmetros biométricos baseados no BPD, HC, AC,

FL, e peso foram medidos de acordo com a tabela de Hadlock(42). Três medições

foram obtidas para cada parâmetro, e foram calculadas as médias dos três valores. O

profissional que realizou o ultra-som sabia a que grupo cada gestante pertencia.

Numa tentativa de eliminar os problemas provocados por variações nas

medições de acordo com a idade gestacional, score Z foi utilizado para comparar os

resultados de ultrassons entre os dois grupos. Quando a pontuação era de 2 desvios

padrão ou mais acima ou abaixo da média, considerou-se alterado.

30

Os score Z foram avaliados em todos os parâmetros de acordo com a seguinte

fórmula: Z = (XM (GA)) / SD (GA), onde X é o valor medido (DBP, FL, CC e CA), H

(GA) é a significa o valor aproximado para a idade gestacional avaliada de acordo com

a normalidade, e SD (GA) é o desvio padrão da média para a idade gestacional de

acordo com a curva padrão.

O líquido amniótico foi avaliado de acordo com o índice de líquido amniótico

(ILA), proposta por Phelan et al. (63)]. A espessura da placenta e localização foram

avaliadas em um plano perpendicular ao eixo da placenta no ponto de inserção do

cordão umbilical, de acordo com Perroti(73). Os resultados da espessura da placenta

foram apresentados em milímetros. Os resultados de ultra-som foram analisados com

dados perinatais e dados do grupo não exposto. É importante ter em conta que após 24

semanas os parâmetros biométricos de ultra-som são propensos a altas taxas de erro

nas medições, mas por meio de um grupo de controle esta limitação é minimizada. Em

ambos os grupos os seguintes dados perinatais foram avaliados: idade gestacional ao

nascimento, tipo de parto, peso fetal ao nascimento, presença de malformações e

paridade materna.

Doppler

A Dopplervelocimetria foi avaliada nas pacientes acima de 20 semanas e foram

insonadas as artérias uterinas, umbilicais e cerebral média no primeiro exame e nos

exames subsequentes.

Técnica do exame

O fluxo sanguíneo da artéria cerebral média, artéria umbilicais e artérias uterinas

foram mensurados com o Doppler colorido e com o Doppler espectral.

O volume de amostra foi regulado para um diâmetro menor que o diâmetro dos

vasos, o ângulo corrigido em 60 graus e os traçados do Doppler espectral duravam

entre quatro a nove ciclos, dos quais eram selecionados 3 para a realização das

medidas. Os índices obtidos foram utilizados para análise dos dados. Todos os dados

analisados foram obtidos na ausência de movimentos respiratórios e corpóreos fetais e

31

quando a frequência cardíaca fetal (FCF) encontrava-se entre 120 e 160 bpm. Durante

a realização do exame, a paciente permaneceu em decúbito dorsal com discreta

elevação de dorso e lateralização do abdome materno para esquerda, com o objetivo

de diminuir a compressão da veia cava inferior, evitando a hipotensão materna.

Os parâmetros analisados no Doppler foram:

a) Morfologia da onda:

• Na artéria uterina se havia presença ou não de incisura ou

chanfradura. No caso de existir, se a mesma era uni ou bilateral;

• Nas artérias umbilicais: Se a diástole era ampla (fisiológica) ou se

havia diástole zero ou reversa (patológicas);

• Na artéria cerebral média: Se havia alta resistência com diástole baixa

(fisiológico) ou baixa resistência (patológica).

b) Análise semiquantitativa:

• Foram avaliados: índice de resistência, índice de Pulsatilidade e

relação sístole diástole dos vasos insonados e comparados com as

tabelas de valores da normalidade já consagrados na literatura.(anexo

VII).

A distribuição do fluxo fetal (dado pela artéria cerebral e artérias umbilicais) foi

avaliada através da relação Umbílico/Cerebral que consiste na divisão do Índice de

Pulsatilidade da Artéria Umbilical pelo índice de Pulsatilidade da Artéria Cerebral. Esse

parâmetro é considerado normal se menor ou igual a 1, aumentando em casos de

hipóxia devido ao aumento da resistência da artéria umbilical e decréscimo da

resistência na artéria cerebral conforme descrito anteriormente.

Na avaliação Dopplervelocimétrica foi avaliada também a velocidade máxima da

artéria cerebral média fetal, no intuito de predizer o grau de anemia fetal. Para essa

32

analise foi utilizado o gráfico proposto pó Mari et al 1995 no estudo de anemia em

gestantes com doença hemolítica perinatal (anexo VIII).

Para eliminar os problemas provocados por variações nas medições de acordo

com a idade gestacional, a pontuação Z foi utilizada para comparar os resultados de

Doppler entre os dois grupos. Quando a pontuação era de 2 desvios padrão ou mais

acima ou abaixo da média, considerou-se alterado.

Parâmetros analisados no Doppler

Técnica do Doppler da Artéria Umbilical

A dopplervelocimetria da AU foi realizada insonando-se o cordão umbilical

próximo ao local de sua inserção na placenta, em pelo menos três momentos

diferentes, durante a realização do exame, até a obtenção de ondas uniformes. Para a

obtenção dos índices dopplervelocimétricos, foi utilizada a demarcação manual ou

automática e o equipamento calculou o IP, IR e S/D. A ausência de fluxo diastólico final

na dopplervelocimetria da AU, confirmada em pelo menos três sonogramas,

caracterizou o diagnóstico de diástole zero; e, na ocorrência de fluxo diastólico reverso,

denominou-se diástole reversa.

Figura 13. Imagem ultrassonográfica da artéria umbilical. (fonte: acervo pessoal da autora)

33

Artéria Cerebral Média

A avaliação da ACM foi realizada na porção inicial desse vaso. Para a obtenção

do sonograma, realizou-se um corte axial do cérebro na altura dos tálamos. Em

seguida, obteve-se a imagem do Polígono de Willis por meio da movimentação do

transdutor no sentido caudal, até a base do crânio. A ACM foi então identificada com o

dispositivo de mapeamento colorido de fluxo e realizada a insonação,

preferencialmente na janela anterior (têmporo- occipital). O ângulo entre o feixe de

ultra-som e o fluxo sanguíneo foi mantido próximo a zero e foram obtidos, pelo menos,

três sonogramas uniformes em momentos diferentes do exame. Não foi utilizada a

correção de ângulo pelo aparelho de ultrassonografia.

Para a obtenção dos índices dopplervelocimétricos, foi realizada a demarcação

manual de um ciclo e o equipamento calculou o IP IR, S/D e o PVS da ACM.

Foi calculada também a relação cérebro placentária, pela divisão do IP da ACM

pelo IP da AU.

A distribuição do fluxo fetal (dado pela artéria cerebral e artérias umbilicais) foi

avaliada através da relação cérebro umbilical. Essa relação consiste na divisão do

Índice de Pulsatilidade da Artéria Cerebral pelo índice de Pulsatilidade da Artéria

Umbilical. O parâmetro é considerado normal se maior ou igual a 1, diminuído em

casos de hipóxia devido ao aumento da resistência da artéria umbilical e decréscimo da

resistência na artéria cerebral, conforme descrito anteriormente.

Na avaliação Dopplervelocimétrica foi avaliada também a velocidade máxima da

artéria cerebral média fetal no intuito de predizer o grau de anemia fetal. Para essa

análise foi utilizado o gráfico proposto por Mari et al (1995), no estudo de anemia em

gestantes com doença hemolítica perinatal (Anexo VIII).

Os resultados da Dopplervelocimetria e da ecografia foram comparados com os

dados perinatais como: idade gestacional no parto, tipo de parto, peso fetal ao

nascimento, presença de malformação, paridade materna, parasitemia materna durante

o parto, tempo da última crise relacionado a data do parto e da USG .

34

No grupo de gestantes com malária , o tratamento consistiu na utilização de

cloroquina de acordo com a recomendação do Ministério da Saúde (96)[] . Em

pacientes com diagnóstico de anemia , sulfato ferroso (200 mg, três vezes / dia) e ácido

fólico (5 mg / dia) também foram prescritos de acordo com a recomendação do

Ministério da Saúde (20) .

Em ambos os grupos , as complicações obstétricas foram tratadas nas

maternidades locais da região , de acordo com a proximidade com a casa do paciente;

os nascimentos também ocorreu nesses hospitais. Cerca de um mês após o parto , os

pacientes voltaram para outra avaliação médica , e os dados recém-nascidos , como

peso corporal, índice de Apgar e presença de complicações foram coletados a partir

dos cartões de recém-nascidos que foram preenchidos nas maternidades

Cinco placentas foram recolhidas e enviadas para estudo histopatológico

visando a pesquisa de parasitas na placenta.

As pacientes foram esclarecidas quanto à sua participação no estudo e o seu

consentimento obtido por termo livre e esclarecido (Anexo I), assinado por ela e/ou seu

responsável legal. Nesse termo de consentimento, as pacientes foram esclarecidas

quanto aos riscos e benefícios que envolviam sua participação na pesquisa, assim

como a possibilidade de publicação científica dos dados coletados.

Definições

Malária vivax: presença de P. vivax no exame microscópico filme de espessura;

A anemia materna: de hemoglobina inferior a 11 mg / dl;

Peso materno: medido no momento de recrutamento e em cada consulta pré-

natal até o parto. Peso das mães antes da gravidez foi baseado em dados pré-natais.

O ganho de peso foi definido como a diferença de peso materno entre o primeiro eo

último peso medido a consulta pré-natal;

35

Baixo peso ultra-som: peso inferior ao décimo percentil para a idade gestacional;

O baixo peso ao nascer: peso ao nascer menor do que o décimo percentil para a

idade gestacional. (Peso ao nascer foi medida imediatamente após o nascimento,

como Ministério da recomendação de Saúde) (97);

Bebês prematuros: recém-nascidos com idade gestacional inferior a 37

semanas, de acordo com o primeiro trimestre de ultra-som;

CIUR: fetos a termo com baixo peso (menos do que o décimo percentil de

acordo com a idade gestacional proposto por Olsen (98);

Aborto: nascimento, que ocorreu antes de 20 semanas de idade;

Anomalia congênita: uma anormalidade que estava presente no ultra-som e

diagnosticada pelo médico neonatal treinado durante o exame do recém-nascido;

O aumento da espessura da placenta: placenta acima do percentil 90 para a

idade gestacional(23).

O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em pesquisa da FMT-HVD

sob o número 0836-05.

6 METODOLOGIA ESTATÍSTICA

Os dados foram organizados e apresentados por meio de tabelas. Nelas foram

calculadas as frequências absolutas simples e relativas. Na análise dos dados quantitativos foi

calculada a média e o desvio-padrão (DP) para os dados paramétricos e a mediana e o quartis

(Qi) para os dados não-paramétricos.

Na comparação das médias dos dados quantitativos em relação aos dados categóricos

foi aplicado o teste t de Student ou a Análise de Variância (ANOVA),quando os dados

apresentavam distribuição normal ao nível de 5% de significância. Já na rejeição da hipótese

de normalidade, foram aplicados os teste não-paramétricos de Mann-Whitney ou Kruskal-

Wallis. Na análise dos dados categóricos foi aplicado o teste do qui-quadrado de Pearson,

36

sendo que na impossibilidade de aplicar o teste de Pearson, utilizou-se o teste exato de Fisher.

Na análise dos dados emparelhados foi aplicado o teste de McNemar.

O software utilizado na análise foi o programa Epi-Info versão 3.5.3 para Windows,

desenvolvido e distribuído gratuitamente pelo CDC (www.cdc.org/epiinfo). O nível de

significância fixado para os testes foi de 5%.

37

7 RESULTADOS

Ultrasound findings in pregnant women with uncomplicated vivax malaria in the Brazilian Amazon: a cohort study Marianna F Brock1,2,* Email: mariannabrock@hotmail.com

Angélica E Miranda1,3 Email: espinosa@ndi.ufes.br

Camila Bôtto-Menezes1,2 Email: camila.chabm@gmail.com

Jorge RT Leão2 Email: jorgeleao18@hotmail.com

Flor E Martinez-Espinosa1,4 Email: flor.espinosa@gmail.com

1 Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, Av Pedro Teixeira 25, 69040-000, Manaus, Amazonas, Brasil

2 Universidade do Estado do Amazonas, Av Castelo Branco 1777, Manaus, Amazonas, Brasil

3 Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória, Espirito Santo, Brasil

4 Instituto Leônidas e Maria Deane, FIOCRUZ Amazonas, R Terezina 476, 69057070, Manaus, Amazonas, Brasil

* Corresponding author. Universidade do Estado do Amazonas, Av Castelo Branco 1777, Manaus, Amazonas, Brasil

Abstract

Background

During pregnancy, Plasmodium falciparum-induced malaria can cause placental lesions and intrauterine growth restriction (IUGR). There are few published studies on Plasmodium vivax-induced malaria in pregnancy. Ultrasound is an efficient method for evaluating foetal biometry and placenta. The present study aimed to investigate the occurrence of increased placental thickness, foetal biometry and the amniotic fluid via ultrasound in a cohort of pregnant women with vivax malaria in Manaus, Amazonas, Brazil.

38

Methods

A cohort study was conducted among 118 pregnant women with vivax malaria and 191 pregnant women without malaria. Foetal biometry, placental thicknesses and the amniotic fluid were evaluated via ultrasound. Biometric data were distributed by the trimester in which the infection occurred and converted to Z scores. The results were compared between the groups.

Results

Among pregnant women from the cohort, increased placental thickness was observed in ten women with malaria (8.5 vs 0%; p <0.001). The Z scores of biometric parameters were not statistically significant when comparing the groups or according to the time of infection. In ultrasound results of the 118 pregnant women with malaria, seven (6%) showed low foetal weight, two (1.7%) showed oligohydramnios and one (0.85%) showed foetal malformation. There was no significant difference when these variables were compared to those of the control group.

Conclusions

The placental thickness changes were significant but caused no foetal repercussions at birth. The ultrasound findings except placental thickness were similar in both groups, possibly because this is a low-endemic area and the pregnant women in the study were followed up in an active detection system that allowed early diagnosis and treatment of new malaria episodes.

Keywords Malaria, vivax, ultrasonography, pregnancy, Amazon, placental thickness

Background Malaria is among the most important public health issues worldwide [1]. In Latin America, it is estimated four in every 100 pregnancies are affected by malaria, and there is a high incidence in Brazil [2]. In 2011, 99.7% of malarial transmission was concentrated within the Amazonian region [1-4], where malaria transmission is considered low and unstable and the most prevalent parasite species is Plasmodium vivax [1,5,6].

Pregnant women are more susceptible than the general population to Plasmodium sp. infections [7], and malaria can convert normal pregnancies into pathological pregnancies [8-11]. During pregnancy, Plasmodium falciparum-induced malaria can cause placental lesions and changes in foetal oxygenation that lead to neonatal impairments, such as intrauterine growth restriction (IUGR), decreased amniotic fluid, prematurity and brain injuries caused by hypoxia and intrauterine death [12-14]. Studies in Thailand, India and Bolivia showed that compared to non-infected women, P. vivax-infected pregnant women are more often anaemic and have newborns with lower birth weights [3,15-17].

Ultrasound is a useful tool for detecting IUGR and determining the gestational age by foetal biometry [18]. Placental ultrasound can assess the placental thickness, texture and maturity level, and thus contributes to diagnoses of placental insufficiency [19,20]. Placental thickness has been associated with various maternal and foetal conditions, including infections (toxoplasmosis, rubella, cytomegalovirus, and other infections), diabetes, anaemia, and hydrops, while decreased

39

placental thickness has been associated with pre-eclampsia, thyroid disease, placenta insufficiency and IUGR [21-23].

In cases of placental insufficiency and chronic hypoxia, the foetus adapts to the new situation by protecting its important organs. This mechanism leads to decreased diuresis and secretion of pulmonary fluids and subsequently leads to oligohydramnios, which is usually detected via ultrasound [24]

There is a lack of studies on ultrasound evaluations of foetal growth, amniotic fluid and placentas in pregnant women with vivax malaria. The present study aimed to investigate the occurrence of changes in placenta, foetal growth and amniotic fluid volumes by ultrasound in a cohort of pregnant women with vivax malaria in Manaus, Amazonas, Brazil.

Methods A prospective cohort study of pregnant women with and without vivax malaria, all of whom had gold standard first trimester ultrasound dating scans (CRL ≤14 wks), were enrolled from January 2006 to July 2007 in the city of Manaus at the Dr Heitor Vieira Dourado Tropical Medicine Foundation (Fundação de Medicina Tropical Dr Heitor Vieira Dourado; FMT-HVD). This institution is also a primary care centre, diagnosing and treating patients with malaria even if they have no clinical complications. The unexposed group was selected from another close health unit devoted to antenatal care, attending patients with the same epidemiological profile in the same period, matched by maternal age and gestational age at inclusion.

The unexposed group was recruited in another clinic because the FMT-HVD is a reference hospital for infectious disease and infections in pregnancy were an excluding factor in these study (they can lead to IUGR and other diseases). The study design planned to include one unexposed woman for each exposed pregnant woman. Most of the population from Manaus is of mixed races, therefore, ethnic group was not specified. Routine blood examinations were performed in all of them. The same physician performed the ultrasound in both groups.

Malaria diagnosis

The microscopic diagnosis was performed by thick blood smear in all women. Maternal parasite load was estimated using a semi-quantitative method as recommended by the Brazilian Ministry of Health: 200–300 parasites per cu mm; 301–500 parasites/cu mm; 501–10,000 parasites/cu mm; 10,001-100,000 parasites/cu mm and 100,000 or more parasites/cu mm.

Parasite densities with differential counting of asexual stages were estimated by experienced microscopists, by counting the number of parasites in 200 leukocytes in high magnification fields, and the number of leukocytes/cu mm.

The thick blood smear was performed at the moment of recruitment and monthly when the patient returned to antenatal evaluation.

Study procedures

The patients recruited for the study were interviewed and responded to a questionnaire regarding clinical and demographic data and were subsequently referred to ultrasound evaluation. The ultrasound examinations were performed at the time of the malaria diagnosis and at 30-day

40

intervals until the delivery date. The examinations were performed with the GE Voluson Expert and GE P6 devices (GE Healthcare, Little Chalfont, Buckinghamshire, UK) by a single examiner who was certified in ultrasound examination by the Brazilian College of Radiology (Colégio Brasileiro de Radiologia) and the Brazilian Federation of Gynecology and Obstetrics (Federação Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia) and in Foetal Medicine by the Brazilian Federation of Gynecology and Obstetrics.

Ultrasound examination

The patients were examined while in the supine position for bi-dimensional evaluations. They were instructed to relax the abdominal muscles and not to position the arms under the head or cross the legs in order to prevent muscle contracture. The gestational age was estimated from the crown-rump length (CRL) during first trimester ultrasounds, according to the technique reported by Grisolia et al. [25]. During the second and third trimesters, foetal biometry was based on the biparietal diameter (BPD), head circumference (HC), abdominal circumference (AC), and femur length (FL) The BPD and HC were measured according to Campbell and Thoms [26]; the AC was measured according to Campbell and Wilkin [27]; and, the FL was measured according to Kurmanavicius [28]. From 18 to 24 weeks, a foetal morphological study was performed and, in addition to measuring the biometry based on the long bone evaluation as described above, the tibia, fibula, radius, ulna, foot, and cerebellum were also measured to evaluate the foetal morphology. The biometric parameters based on the BPD, HC, AC, FL, and weight were measured according to the Hadlock table [29]. Three measurements were obtained for each parameter, and the means of the three values were calculated. The professional that performed the ultrasound knew to which group each pregnant woman belonged.

In an attempt to eliminate problems caused by variations in the measurements according to the gestational age, the Z score was used to compare the ultrasound results between the two groups. When the score was two standard deviations or more above or below the mean, it was considered altered.

The Z scores were evaluated for all parameters according to the following formula: Z = (X-M(GA))/SD(GA), where X is the measured value (BPD, FL, HC and AC), M(GA) is the mean of the approximate value for the evaluated gestational age according to the normality, and SD(GA) is the standard deviation of the mean for the gestational age according to the standard curve.

The amniotic fluid was evaluated according to the amniotic fluid index (AFI) proposed by Phelan et al. [30]. The placental thickness and location were evaluated at a perpendicular plan to placental axis at the point of insertion of the umbilical cord, according to Perroti [31]. The results of placental thickness were presented in millimetres. The ultrasound results were analysed with perinatal data and data from the unexposed group. It is important to take into account that after >24 weeks ultrasound scans are prone to high rates of error on the measurements, but by using a control group this limitation is minimized. In both groups the following perinatal data were evaluated: gestational age at birth, birth type, foetal weight at birth, presence of malformations, and maternal parity.

In the group of pregnant women with malaria, the treatment comprised the use of chloroquine (1,500 mg for three days and then weekly prophylaxis with 300 mg of chloroquine for 12 weeks), according to the recommendation of the Brazilian Ministry of Health [32]. In patients diagnosed with anaemia, ferrous sulphate (200 mg, three times/day) and folic acid (5 mg/day) were also prescribed according to the recommendation of the Brazilian Ministry of Health [33].

41

In both groups, obstetric complications were treated at the local maternity hospitals in the region, according to proximity to the patient’s house; the births also occurred at these hospitals. Approximately one month after delivery, the patients came back to another medical evaluation, and newborn data such as body weight, Apgar scores and the presence of complications were collected from the newborn cards that were filled out at the maternity hospitals.

Definitions of variables

Vivax malaria: presence of P. vivax on the microscopic thick film examination; Maternal anaemia: haemoglobin lower than 11 mg/dl;

Maternal weight: measured upon enrolment and at each antenatal consultation until childbirth. Mother’s weight prior to pregnancy was based on antenatal dates. Weight gain was defined as the difference in maternal weight between the first and last weight measured at antenatal consultation;

Low ultrasound weight: weight less than the tenth percentile for the gestational age;

Low weight at birth: weight at birth less than the tenth percentile for the gestational age. (Newborns birth weight was measured immediately after birth as Ministry of Health recommendation) [34];

Pre-term babies: newborns with gestational age less than 37 weeks according to the first trimester ultrasound;

IUGR: foetuses at term with low weight (less than the tenth percentile according to gestational age proposed by Olsen [35];

Abortion: birth that occurred before 20 weeks of age;

Congenital abnormality: an abnormality that was present on the ultrasound and diagnosed by the trained neonatal doctor during the newborn examination;

Increased placental thickness: placenta above the 90th percentile for the gestational age [36].

Inclusion and exclusion criteria

Patients with pregnancy diagnoses that were confirmed by a quantitative beta human chorionic gonadotropin test or an abdominal or transvaginal obstetric ultrasound during the first trimester, and who agreed to participate by providing informed, signed consent were included in the analysis.

Patients with non-vivax malaria, a previous diagnosis of maternal disease or any other factors that could affect the foetal growth or morphology of the foetus, such as hypertension, auto-immune disease, other infection, multiple pregnancy and diabetes (diagnosed by fasting blood glucose and/or oral glucose tolerance test), were excluded from the study. Patients whose gestational age could not be evaluated correctly because they did not undergo a first trimester ultrasound and patients who did not attend the follow-up examinations were also excluded from the analysis.

Statistical analysis

The results were tabulated with Excel (Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA) and analysed with Epi-Info for Windows, version 3.5.3 [37] The data were organized and presented in graphs and tables. The variables were descriptively analysed by calculating the absolute and relative frequencies. For the quantitative variables, the analysis was performed by observing the

42

minimum and maximum values and calculating the means. For continuous quantitative data, the Student’s t test was used for normally distributed variables, while the Mann–Whitney U test was used for non-parametric data. Categorical data were compared with the Chi-square test and Fisher’s exact test when appropriate.

Ethics statement

The patients were informed about their participation in the study, and their consent was obtained through informed consent terms that were signed by the patients or their legal guardians. The present study was approved by the Research Ethics Committee of the Fundação de Medicina Tropical Dr Heitor Vieira Dourado (FMT-HVD) under protocol number 0836–05.

Results During the study period, 214 pregnant women with malaria and 289 without malaria were referred for ultrasound examination. Among the group of pregnant women with malaria, three were excluded because of multiple pregnancy, 50 because of concomitant diseases (hypertension, other infections during gestation, triploidy, and diabetes), 20 because of falciparum malaria and 23 due to loss to follow-up (total of patients submitted to analysis was 118). Among the group of pregnant women without malaria, six were excluded because of multiple pregnancy, 53 because of concomitant diseases (hypertension, other infections and diabetes), and 39 due to loss to follow-up (total of patients submitted to analysis was 191).

There were no significant differences between the groups regarding to the mean age, education, parity, haemoglobin levels, and maternal weight gain during pregnancy (Table 1). The mean weight gain during pregnancy was 11.7 kg for malaria group and 13.2 kg among the pregnant group without malaria. In the group of pregnant women with vivax malaria, 81 (68.61%) had the first episode of malaria in lifetime in this pregnancy. Parasite load ranged from 501–10,000 parasites/cu mm. Among the patients with malaria, 13 (11.0%) were included during the first trimester of pregnancy, 73 (61.8%) during the second trimester and 32 (27.2%) during the third trimester (Table 1).

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Table 1Characteristics of pregnant women included in the study population in Amazonas, Brazil

Vivax malaria % Range No malaria % Range P-value n = 118 n = 191 fi fi

Age, years 24.2 (+/−1.4) ----- 14-39 23.5 (+/−1.9 ) ----- 15-39 Education 1-4 years 40 33.9% 60 31.4% 0.74 5-8 years 45 38.1% 92 48.1% 0.10 9+ years 33 28% 39 20.4% 0.16 Parity Nuliparous 38 32.2% 78 40.8% 0.16 Secundiparous 28 23.7% 51 26.7% 0.65 Multiparous 52 44.1% 62 32.5% 0.06 Ga at inclusion 1st trimester 13 11.0% 29 15.3% 0.34 2nd trimester 73 61.8% 112 58.6% 0.95 3rd trimester 32 27.2% 50 26.1% 0.92 Mean gestational age at inclusion (weeks) 1st trimester 9.2 ----- 9.7 ----- 0.15 2nd trimester 19.1 ----- 16.9 ----- 0.99 3rd trimester 31.1 ----- 31.4 ----- 0.36 Hb at inclusion 1st trimester 10.4 -- 7.2-13.5 11.1 --- 7.7-13.8 0.38 2nd trimester 11.0 -- 7.4-14.1 11.5 --- 8.0-14.3 0.48 3rd trimester 10.9 --- 7.6-13.5 11.3 --- 8.5-14.1 0.38 Weigh gain, kg 11.7 5.3-17.2 13.2 8.4-18.6 0.36 Placental thickness (mm) 2nd trimester 22.5 mm (+/− 3.8 mm) --- --- 17.6 mm (+/− 3.7

mm) ---- ---- 0,000

3rd trimester 34.8 mm (+/− 3.8 mm) --- ---- 31.4 mm (+/− 3.9 mm)

----- ------- 0,000

Ga, gestational age; Hb, haemoglobin. fi = simple absolute frequency; A italicized p-value indicates a statistical difference at a 5% significance level.

Ultrasound findings

Of the ultrasounds from the 118 pregnant women with malaria, seven (6%) showed low foetal weights, two (1.7%) showed oligohydramnios, and one (0.85%) showed foetal malformation. There was no significant difference when these variables were compared to those of the control group. However, increased placental thickness (above placental thickness average table) was only observed in ten pregnant women with malaria with anterior and posterior placenta (8.5%) (p <0.001; Table 2).

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Table 2Ultrasound findings during pregnancy in women included in the study Vivax malaria % No malaria % RR P-value

n = 118 n = 191 fi fi

Low USG weight Yes 7 6% 8 4.2% 1.41 0.67

(0.52-3.80) No 111 94% 183 95.8% Placental thickness --- 0.0000 Yes 10 8.5% 0 0% No 108 79.6% 191 100% Oligohydramnious 0.68 Yes 2 1.7% 6 3% 0.53

(0.11-2.62) No 116 98.3% 185 97% Foetal malformation 0.70 Yes 1+ 0.8% 1* 0.5% 1.61

(0.10-25.6) No 117 99.2% 190 99.5% USG, ultrasonography. fi = simple absolute frequency;. RR = Relative risk; (Confidence level -CI = 95%). A italicized p-value indicates a statistical difference at a 5% significance level. + malformation – harelip * malformation – renal dysplasia.

Among the patients with increased placental thickness, five patients had haemoglobin (Hb) levels above 11 mg/dl and above the malaria group Hb mean (10.9 mg/dl). This group had no cases of IUGR or low birth weight and only one patient had pre-term labour with 34 weeks. None of those patients with increased placental thickness had had oligohydramnios, lateral or fundal placenta. Data from increased placental thickness group are presented in Additional file 1.

Comparing increased placental thickness group with placental normal thickness group, there were no statistical differences between maternal age, parity, mean gestational age, Hb levels at presentation, maternal weight gain, BPD, CC, AC Z-score, birth weight and gestational age at delivery (Table 3).

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Table 3Comparison between pregnant with and without increased placental thickness Variable Normal placental thickness Increased placental thicknessbn =

10 p

Malaria No malaria n = 191

Totala n = 108 n = 299

Mean age 24.4 (+/− 1.3) 23.5 (sd+/−1.9) 23.8 21.8 (+/−5.3) 0.13 Primigravida 34 78 112 4 -- Gestational age (weeks) (mean)

21.5 (sd+/−1.8) 19.5 ( sd+/− 1.3) 20.2 (sd+/− 1.5) 22.4 (sd+/− 2.5) 0.40

Wt gain (kg) 11.65 (sd+/−1.6) 13.2 (sd +/− 1.9) 12.6 (sd: +/− 1.8) 12.2 (s/d +/−1.25) 0.67 Hb at presentation 10.9 (+/−0.9) 11.3 (+/−1.2) 11.1 (+/− 1.0) 10.5 (+/− 0.7) 0.69 Avg parasite c 501-10,000 ---- ------- 501-10,000 --- N episodes 1.5 ----- -------- 1.6 --- Gest age 1st infection (weeks) 21.5 ---- ------ 22.4 0.17 Z score DBP 0.97 0.96 0.96 0.29 0.26 Z score CC 0.02 0.03 0.02 −0.11 0.66 Z score CA 0.22 0.28 0.25 0.17 0.76 Z score F 0.03 0.04 0.03 0.02 0.89 Z score placenta 0.75 −0.26 0.10 1.70 0.000 Birth weight (kg) d 3.158 (sd+/− 465

) 3.277 (sd+/ -472.5 ) 3.234 (sd+/−468

g) 3.383 (sd+/− 469 g) 0.75

GA at delivery (weeks) 38.5 (+/− 2,2) 38.7 (+/− 2,6) 38.6 (+/− 2,4) 38.8 (+/− 2,2) 0.77 a All comparisons were made between the groups: increased placental thickness and total of normal placental thickness (malaria normal thickness + no malaria group); b All patients had malaria. c parasites per cu mm; d Birth weight in grams. A italicized p-value indicates a statistical difference at a 5% significance level.

Placental analysis revealed a statistically significant increase of thickness in patients with malaria than in the without malaria group (p <0,01) (Figure 1).

Figure 1Relation between placental thickness z-score and gestational age in malaria group (red rhombus) and no malaria group (grey cross).

Effects of malaria on BPD, HC, AC, FL, HC/AC ratio, and foetal weight

The ultrasound measurements of foetal growth (BPD, HC, AC, and FL) in the pregnant women with and without malaria were compared to the fifth, 50th and 95th percentiles in the daily use tables, according to the proposal by Hadlock et al. [29]. In both groups, the distributions of the evaluated parameters were similar throughout all gestational ages.

The Z scores were compared according to the trimester in which the patients contracted malaria. The first ultrasonography after malaria diagnosis and the last ultrasonography before the birth were compared. When comparing the groups, no significant differences were found in the mean Z scores of the ultrasounds with regard to the trimester of infection p >0.05 in all parameters (Additional file 2). When the Z score data for all trimesters were pooled, there were no significant difference (p >0.05).

To evaluate the effect of the malaria exposure time on foetal changes, survival curves were constructed to analyse the exposure time (in the group with malaria) or the inclusion in the study (group without malaria) with respect to impairment in the foetal weight, BPD, HC, FL, or AC. No significant impairments were found between the groups and the exposure time (Figure 2). An analysis with the same parameters according to the trimester of infection was also performed and did not reveal any significant differences.

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Figure 2Survival curves to compare the time of exposure to the occurrence of impairment. A: malaria vs femur length; B: malaria vs abdominal circumference; C: malaria vs head circumference (HC); D: malaria vs foetal weight. In all graphs: malaria group, blue line; control group, green line. Cumulative survival was defined as the percentage of foetuses that did not have a measurement <2 SD.

Malaria and perinatal results

Table 4 shows the perinatal results. There were no significant differences between the malaria-exposed and unexposed groups with regard to the perinatal results.

Table 4Included foetal/newborn data from the study population in Amazonas, Brazil Vivax malaria % Range Malaria % Range RR p-value

negative n = 118 n = 191 fi fi

Foetal gender Male 64 54.3% 102 53.5% -------- 0.97 Female 54 45.7% 89 46.5% -------- 0.64 Birth weight 3,177 g (+/−482.5 g) 1,945-4,715 g 3,277 g (+/− 472.5 g) 590-4,290 g -------- 0.33 LBW yes 7 5.9% 18 9.5% 0.71 (0.37-1.36) 0.37 LBW no 111 94.1% 173 90.5% Malformation 1 0.8% 1 0.8% 1.31 (0.32-5.28) 0.14 Pre-term delivery 19 16% 19 9.9% 0.16

LBW, low birth weight; fi = simple absolute frequency; RR = Relative risk; (Confidence level -CI = 95%). A bolded, italicized p-value indicates a statistical difference at a 5% significance level.

Pregnant women with malaria

Among the 118 pregnant women with vivax malaria, 109 (92.4%) initiated treatment on the day of symptom onset. The other nine initiated treatment up to five days after symptom onset. All initiated treatment on the same day of diagnosis of vivax malaria by the thick blood film. Comparing the mean Hb levels with increased placental thickness, low birth weight or pre-term births there were no significant difference between the groups of pregnant women with lower Hb levels and increased placental thickness (Table 5).

Table 5Comparison of haemoglobin levels relative to the ultrasound findings throughout the pregnancy Haemoglobin (mg/dL) Variables <10.9 ≥10.9 fi % fi % Total p Placental thickness (n = 118) Yes 5 50 5 50 10 0,381 No 47 43.5 61 56.5 108 USG (n = 118) 0.117 Abnormal findings 23 42.2 37 57.8 60 Normal 29 50 29 50 58 LBW (n = 118) 0.744 Yes 3 42.8 4 57.2 7 No 49 44.2 62 55.8 111 PTL (n = 118) 0.883 Yes 8 44.5 10 55.5 18 No 44 44.0 56 56.0 100 USG, ultrasonography; LBW, low birth weight, PTL, pre-term labour. fi = simple absolute frequency.

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The time to the first ultrasound examination ranged from 0–15 days after the diagnosis of the symptoms, with a mean of five days. Sixteen patients evolved with relapse throughout the follow-up period, however these patients did not present any ultrasound differences as compared to those that did not relapse.

Discussion The present study evaluates foetal and placental ultrasound changes in pregnant women with vivax malaria in Latin America. Significant differences in the placental thicknesses between the malaria and non-malaria groups were revealed via placental ultrasound. Ultrasound studies of placental thickness have reported that placentas with increased thicknesses are more likely to be associated with hydrops, molar pregnancy, other infections during pregnancy, triploidy, maternal diabetes mellitus, anaemia and aneuploidy [36,38].

Increased placental thickness does not comprise a specific diagnosis of any disease. However, it can act as an alert to identify foetuses at high risk of disease resulting in inflammation, oedema or compensatory hypertrophy [36].

Lee et al. [21-23] studying placental thickness in the second trimester found that placental position could lead to an increased placental thickness. Despite that placental thickness may vary with the implantation site, there were no case of fundal or lateral placenta in the increased placental thickness group that would influence placental thickness.

Godfrey et al. [39] in their study of the effect of maternal anaemia and iron deficiency on the ratio of foetal weight to placental weight, Agboola [40] studying the effect of type and duration of anaemia on placental weight and villous anaemia, Baptiste-Roberts et al. [41] studying maternal risk factors for abnormal placental growth, found that increased placental thickness could be result in foetal hypoxaemia consequent to anaemia stimulating growth to impaired oxygen transportation [39]. There was no significant correlation between the pregnant women with regard to anaemia and increased placental thickness, and patients with diseases such as diabetes or infections were excluded from the present study, strengthening the hypothesis that increased placental thickness resulted from inflammation or oedema.

When using three-dimensional ultrasound to study placental volumes in pregnant women with vivax and falciparum malaria in Thailand, Rijken et al. [42] found no significant differences between the placental volumes of the pregnant women with vivax malaria and those without malaria [42]. No studies have been conducted on measurements of placental thickness in pregnant women with malaria, and the existing studies on vivax malaria and placentas address histopathology and do not seem to demonstrate that P. vivax causes inflammation in the intervillous spaces [43,44].

In a study of the effects of placental P. falciparum and P. vivax infections on placental histopathology in low malaria transmission areas, McGready et al. [45] found histopathological changes in a small proportion of the placentas from P. falciparum-infected patients, especially those who were infected soon before delivery. The P. vivax infections in this study by McGready et al. [45] were associated only with the presence of a malarial pigment in some placentas, indicating that prompt and adequate parasitaemia treatment during gestation would limit placental disease, emphasizing the importance of treating the infection with anti-malarial drugs during gestation [45]. Studies that correlate the placental thickness on ultrasound with histopathology should be performed to define the cause of the increased placental thickness observed in the present study.

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The foetal biometry measurements, including BPD, FL, AC, and foetal weight, are important tools with which to evaluate gestational age, IUGR and detecting obstetrics problems. It is fundamental to know the correct gestational age measured by a first trimester ultrasonography and compare the foetal biometry and the weight expected for the gestational age, as was done in this study [46-48].

In the present study, most of the pregnant women developed malaria during the second and third trimesters of gestation, and an asymmetric growth restriction with an abdominal circumference reduction was expected, but not observed. In both groups, the weights were similar to those considered adequate in the 50th percentile for the 38- to 40-week age range, according to a study by Pedreira et al. on gestational age-based foetal weight parameters in Brazil [49].

Some studies showed that recently infected women supposedly have a tendency towards more favourable perinatal outcomes because of the absence of immunological memory [7,50,51]. In the present study, most of the patients were recently infected, and there was no association between recent infection and ultrasound or neonatal changes. Given their existing lower physiological immunity, non-immune pregnant women would supposedly have a tendency towards a higher susceptibility to malaria and more severe conditions with recent infections, which was not observed [6,51].

In a study of foetal biometry via umbilical artery and uterine artery Doppler in women with vivax malaria in Msambweni, Dent et al. concluded that earlier treatment yielded fewer or even no effects throughout the gestation [52]. Rikjen, studying ultrasound evidence of early foetal growth restriction after maternal malaria infection, found that intermittent preventive treatments are the main strategy to prevent malaria, reduce anaemia and low birth weight [53]. Schmiegelow, studying malaria and foetal growth alterations in the third trimester of pregnancy, concluded that the effects on foetal growth often occurred after a considerable delay in women who were diagnosed with malaria at the first antenatal visit and who subsequently strictly followed the antenatal programme and the recommended measures to prevent malaria infections [54]. Thus, active malaria screening must be encouraged in pregnant women to ensure the early implementation of treatment and obtain a low morbidity rate and good perinatal outcomes.

The antenatal supplementation with daily iron is effective in reducing the risk of low birth weight [55,56]. This could also explain the lack of differences between the two groups at the end of follow-up, as evidence of the benefit of this supplementation, however this finding needs further study in endemic areas, such as those in Latin America. Another possible determinant of the lack of major differences between the two groups was that women initiated treatment very early, due to their easy access to the health system in Manaus and surrounding areas. This probably reinforces the impact of early diagnosis in endemic areas to this population.

It is worth noting that no changes in the demographic data were observed among the groups of pregnant women, suggesting that the groups were homogeneous and that epidemiological factors were not confounding factors in this study.

In the present study, the changes in the placental thickness, although significant, did not cause foetal repercussions at birth. There were no morphological or foetal changes that could be considered characteristic of foetal involvement in vivax malaria. The fact that the ultrasound examinations agreed with those from a cohort group of unexposed pregnant women was most likely due to the area being of low endemicity, and therefore, all pregnant women in the present study participated in follow-ups in an active detection system that allowed early diagnosis and treatment of new malarial episodes. The treatment and control of infections and relapses ensured

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that the behaviour of the infected group was similar to that of the group of pregnant women without malaria. In these study, malaria was an acute and non-chronic event with acute consequences that, in most cases, did not have any consequences and retreated spontaneously after treatment, thus demonstrating the benefits of adequate treatment and close follow-up of infected cases. All women were treated with chloroquine, and recent data showed that P. vivax chloroquine-resistance is supposed to be around 5% [57].

Limitations of the present study were low power of the study in order to estimate the frequency of low birth weight in P. vivax infection; only thick blood smears were performed; PCR to diagnose low parasitaemia could not be performed; patients performed weekly prophylaxis with chloroquine without supervision; some infections such as syphilis, toxoplasmosis and rubella were excluded because are routinely tested in antenatal care, but other infections, although rare, were not excluded and could have lead to increased placental thickness; the examinations were performed by an ultrasound examiner who was not blinded to the presence or absence of infection, leading to bias. Furthermore, variables derived from ultrasound biometry followed the Hadlock reference table from a North American population, impairing a precise estimation in the Amazonian population. However, using a control group this limitation was surpassed.

Conclusions The placental thickness changes were significant but caused no foetal repercussions at birth. The ultrasound findings except placental thickness were similar in both groups, possibly because this is a low-endemic area and the pregnant women in the study were followed up in an active detection system that allowed early diagnosis and treatment of new malaria episodes.

From the public health perspective, the finding of increased placental thickness could be a sentinel marker of malarial infection and this information could be useful for those who perform ultrasound examinations in remote areas, alerting the need of thick blood smear systematically. However, further studies in other areas are needed to confirm this finding.

Competing interests The authors declare that they have no competing interests.

50

Authors’ contributions MFB and FEME: experimental concept and design; FEME and CB cared for/treated patients in the outpatient clinic; MFB: ultrasound scan performance; MFB, JRL and AEM: data analysis;. MFB and AME: manuscript writing; MFB, AEM, CB, JRL, FEME: critical reading and review of the manuscript. All authors read and approved the final manuscript.

Acknowledgements We would like to thank our study participants and the health staff of the FMT-HVD and maternity for their contributions for the study.

Disclaimer This study was presented as part of the doctoral degree thesis of MB for the Tropical Medicine Post-Graduate Programme at Amazonas State University/Dr Heitor Vieira Dourado Tropical Medicine Foundation.

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Additional files

Additional_file_1 as DOC Additional file 1Characteristics of the pregnant women with placental thickness.

Additional_file_2 as DOC Additional file 2Comparison of the study groups with regard to the Z scores of the BPD, HC, AC, and FL of the pregnant women according to the trimester of recruitment. Additional fileTable S1: Characteristics of the pregnant women with placental thickness Case Age

(years)

Parity

1st malarial infection

Placental Thickness

1st US

placental thicknessOther USG

Hb level

Weigh gain Kg

IUGR

GA labor

weeks

Newborn weight

1 17 1/0 Y Y Y 10.6 11.3 N 41 3070g

2 20 1/0 N Y Y 10.5 12.3 N 39 3650g

3 30 7/6 N Y Y 10.0 11.9 N 40 3630g

4 16 2/1 Y Y Y 11.2 12.6 N 40 3150g

5 23 1/0 Y Y Y 10.3 14.5 N 38 4000g

6 31 1/0 N Y Y 11.5 12.8 N 38 3510g

7 25 6/5 Y Y Y 11.0 13.3 N 39 3848g

8 18 2/0 Y Y Y 11.6 12.4 N 42 3450g

55

9 17 2/1 N Y Y 10.4 10.9 N 37 3150g

10 21 2/0 Y Y Y 10.0 10.1 N 34 2370g

GA, gestational age; IGUR, intrauterine growth restriction; USG, ultrasonography; g, grams; Hb, hemoglobin; Y, yes; N, no Additional file Table S2: Comparison of the study groups with regard to the Z scores of the BPD, HC, AC and FL of the pregnant women according to the trimester of recruitment.

1ST USG after Malaria Last USG before birth Z score Vivax Control Vivax Control 1st Trim fi % fi % Total p fi % fi % Total p BPD 0.96* 0.75* <2dp 1 20.0 4 80.0 5 3 30.0 7 70.0 10 Normal 12 32.4 25 67.6 37 10 31.3 22 68.7 32 HC 0.84* 0,64* <2dp 1 16.7 5 83.3 6 1 14.3 6 85.7 7 Normal 12 33.3 24 66.7 36 12 34.3 23 65.7 35 AC 0.64* 0.36* <2dp 1 14.3 6 85.7 7 1 11.1 8 88.9 9 Normal 12 34.3 23 65.7 35 12 36.7 21 66.3 33 FL 0.18* 0,36* <2dp 1 9.1 10 90.9 11 2 15.4 11 84.6 13 Normal 12 38.7 19 61.3 31 11 38.0 18 62.0 29 2nd Trim BPD 0.28* 0,19* <2dp 4 23.5 13 76.5 17 7 26.0 20 74.0 27 Normal 69 41.1 99 58.9 168 66 41.8 92 58.2 158 HC 0.97* 0,75* <2dp 4 44.4 5 55.6 9 4 50.0 4 50.0 8 Normal 69 39.2 107 60.8 176 69 39.00 108 61.0 177 AC 0.82* 0,79* <2dp 3 30.0 7 70.0 10 5 38.4 8 61.6 13 Normal 70 40.0 105 60.0 175 68 39.5 104 60.5 172 FL 0.50*

0. 38*

<2dp 4 26.7 9 73.3 13 2 20.0 8 80.0 10 Normal 69 28.9 103 71.1 172 71 40.6 104 59.4 175 3rd Trim

56

BPD 0.65* - <2dp 2 66.7 1 33.3 3 2 100 - - 2 Normal 30 38.0 49 62.09 79 30 37.5 50 62.5 80 HC - - <2dp - - - - - - - - - - Normal 32 39.0 50 61.0 82 32 39.0 50 61.0 82 AC - - <2dp - - - - - - - - - - Normal 32 39.0 50 61.0 82 32 39.0 50 61.0 82 FL - - <2dp - - 1 100.0 1 - - - - - Normal 32 39.5 49 60.5 81 32 39.0 50 61.0 82

fi = simple absolute frequency; * chi-square with Yates correction. A bold, italicized p-value indicates a statistical difference at a 5% significance level. + Number of total ultrasound exams performed during each trimester.

Trim. trimester .

Dopplervelocimetria

Os resultados do score Z da dopplervelocimetria estão demonstrados na Tabela

6.Os escores Z foram comparados de acordo com o trimestre em que as pacientes

contraíram malária . O primeiro Doppler após o diagnóstico da malária e o último

Doppler antes do nascimento foram comparados. Ao comparar os grupos, não foram

encontradas diferenças significativas nos escores Z dos ultrassons no que diz respeito

ao trimestre da infecção p> 0,05 em todos os parâmetros ( Tabela 6) .

Tabela 2. Comparação entre os grupos, com relação aos escores Z do Doppler das Artérias Cerebral media, Umbilical, uterinas e da relação cérebro-umbilical.

1ST Dopplerafter Malaria LastDopplerbeforebirth Z score vivax Control vivax Control 2ndTrim fi% fi% Total p fi % fi % Total p IP ACM - - >2dp 2 100 - - 2 - - - - - Normal 71 39.5 112 60.5 183 73 39.5 112 60.5 185 IP UMB - - <2dp 1 100 - - 1 - - - - - Normal 72 39.2 112 60.9 184 73 39.5 112 60.5 185 RCP - - <2dp - - - - - - - - - - Normal 73 39.5 112 60.5 185 73 39.5 112 60.5 185 UTERINA 0.50* 0. 38* <2dp 4 26.7 9 73.3 13 2 20.0 8 80.0 10 Normal 69 28.9 103 71.1 172 71 40.6 104 59.4 175

57

VEL ACM <2dp 19 100 - - 19 - - - - - - Normal 54 32.5 112 67.5 166 73 39.5 112 60.5 185 3rdTrim IP ACM 0,46* - <2dp 2 66.7 1 33.3 3 2 100 - - 2 Normal 30 38.0 49 62.09 79 30 37.5 50 62.5 80 IP UMB - - <2dp - - - - - - - - - - Normal 32 39.0 50 61.0 82 32 39.0 50 61.0 82 RCP - - <2dp - - - - - - - - - - Normal 32 39.0 50 61.0 82 32 39.0 50 61.0 82 UTERINA 0,18* - <2dp 1 50 1 50 2 - - - - - - Normal 31 38.7 49 61.3 80 32 39.0 50 61.0 82 VEL.ACM - <2dp 16 100 - 16 - - - - - Normal 17 25.3 50 74.7 67 32 39.0 50 61.0 82

fi = simple absolute frequency; * chi-square with Yates correction.A bold, italicized p-value indicates a statistical difference at a 5% significance level.+ Number of total ultrasound exams performed during each trimester. Trim. trimester. Malaria e resultados perinatais

Histopatologia da placenta

Foram enviadas àhistopatologia5 placentas. No estudo histopatológico, foi

analisado se havia presença de eritrócitos maternos parasitados, percentagem de

eritrócitos infectados, presença de pigmento malárico excluindo parasitas, pigmento

malárico em macrófago livre, pigmento malárico dentro de eritrócitos parasitados ou

pigmento em vilosidades. Das 5 placentas avaliadas, 5 pertenciam a pacientes

infectadas pelo P. vivax, infectadas no segundo trimestre, que pariram fetos a termo

(média da idade gestacional ao parto 38 semanas) e com peso adequado (media de

peso 3289 gramas) para a idade gestacional. No estudo histopatológico não foram

evidenciadas alterações morfológicas na placenta nem quanto a presença de infecção

eritrocitária e nem de pigmento malárico. A ultrassonografia evidenciou alteração em

duas pacientes: uma placenta diminuída e uma placenta com calcificações abundantes

. A paciente que tinha diminuição da espessura placentária tinha em seu histórico dois

episódios de duas infecções pelo P. vivax. A paciente que apresentava calcificações

abundantes não tinha história prévia de infecção.

58

Das gestantes estudadas, uma teve acretismo placentário. Era uma paciente,

casada, doméstica, G2 PI, parto normal. Na gestação atual, negava cirurgias, abortos,

doenças de base, etilismo e tabagismo. Foi admitida no ambulatório de malária da

Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado com 25 semanas de

gestação. Segundo dados da Fundação, ela teve um episódio de Malária por

Plasmodiumvivax anterior à atual gestação. Nessa gravidez, teve 04 episódios de

Malária vivax (+), no primeiro, segundo e terceiro trimestre, e um por Falciparum (++),

no segundo trimestre. Fez uso de Cloroquina e mefloquina durante gestação. Durante

o pré-natal, as sorologias para infecção por HIV, citomegalovírus, toxoplasmose, VDRL,

FTAABS foram negativas. Ao exame físico, da admissão e os subsequentes, o fundo

de útero era menor que a idade gestacional, sugerindo restrição de crescimento. Os

exames ultrassonográficos evidenciaram crescimento fetal abaixo do esperado para a

idade gestacional, compatível com restrição de crescimento intrauterino, do tipo

assimétrico, com líquido amniótico nos limites inferiores da normalidade. No 14º dia de

tratamento com cloroquina, o exame da lamina negativou-se e a paciente continuou o

acompanhamento pré-natal e no ambulatório de malária realizando quimioprofilaxia.

Durante a gestação, teve contrações vigorosas compatíveis de parto prematuro que

foram controladas com tocolíticos. O parto vaginal ocorreu com 38 semanas de

gestação e o recém-nascido, do sexo feminino, pesou 2.300 gramas, 46 cm e Apgar 3

e 6 no primeiro e quinto minuto respectivamente. Após exaustivas tentativas para a

realização da dequitação, foi diagnosticado acretismo placentário e foi realizada uma

histerectomia para a retirada da placenta que estava anormalmente inserida no

miométrio. No momento imediatamente após o parto, foi realizada a gota espessa e o

“imprint” do sangue placentário e ambos apresentavam infecção por Plasmodiumvivax,

O sangue do cordão umbilical, a gota espessa do sangue periférico materno e fetal

estavam negativos para infecção malárica. A placenta foi enviada para o estudo

anátomo patológico que não mostrou alterações histopatológicas sugestivas de

infecção ativa.

59

8 DISCUSSÃO Nas áreas endêmicas, as gestantes são mais susceptíveis à infecção pelo

Plasmodium do que a população geral. Lesões placentárias, alterações da oxigenação

fetal, restrição de crescimento intrauterino e comprometimento neonatal como anemia,

baixo peso ao nascer, lesões cerebrais causadas por hipóxia intrauterina, têm sido

descritas na literatura principalmente nas infecções por Plasmodiumfalciparume na

África (local de maior endemicidade de malária no mundo) (26, 99).

A ultrassonografia na medicina é amplamente difundida principalmente em

obstetrícia, na avaliação das alterações feto placentárias (37). O estudo

Dopplervelocimétrico é utilizado para avaliação dos vasos fetais identificando

alterações de fluxo sanguíneo feto-materno, do fluxo sanguíneo fetal compatíveis com

hipóxia, e para a avaliação de anemia fetal nos fetos suspeitos de estar anêmicos

através do estudo da artéria cerebral média (26).

60

As repercussões maternas e fetais provenientes da infecção malárica que levam

a maus resultados perinatais e a alta endemicidade da malária no Amazonas tornam

fundamentais o estudo de métodos diagnósticos que possibilitem o diagnóstico

antenatal de acometimento fetal. O diagnóstico pré-natal de alterações fetais

possibilitam a referência da gestante para um centro terciário com mais recursos

visando melhorar o prognóstico fetal.

Dados epidemiológicos:

A idade média das gestantes encontrada em ambos os grupos é concordante

com os com os dados nacionais e do estado do Amazonas para a população gestante

em geral. Também o é com os dados epidemiológicos de malária e gestação cuja

media de idade foi de aproximadamente 24 anos e o grupo de idade mais

predominante foi o de 20-24 anos (1, 100-102). O número de uma ou duas gestações

por paciente corroboram com a tendência nacional de queda da natalidade (102).

O estado civil das pacientes também é condizente com a estatística nacional

dada pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) de outros estudos onde

a maioria das gestantes é casada ou com união estável (102, 103).

Quanto à escolaridade, as gestantes tinham, em sua maioria, o ensino

fundamental e médio. Esses dados vão ao encontro da análise do IBGE e dos estudos

realizados por Spindola et al no Rio de Janeiro, que avaliaram o perfil epidemiológico

de mulheres atendidas na consulta do pré-natal de um hospital universitário (102, 103).

Vale a pena notar que não foram observadas alterações nos dados

demográficos entre os grupos de gestantes, o que sugere que os grupos foram

homogêneos e que os fatores epidemiológicos não foram fatores de confusão no

presente estudo.

Ultrassonografia:

As medidas biométricas fetais, incluindo BPD, FL, AC, e peso fetal, são

ferramentas importantes para a avaliar a idade gestacional, CIUR e detecção de

61

problemas de obstetrícia. É fundamental conhecer a idade gestacional correto medida

por uma primeira ultra-sonografia trimestre e comparar a biometria fetal e do peso

esperado para a idade gestacional, como foi feito neste estudo (104-106).

No presente estudo, a maioria das mulheres grávidas desenvolvido malária

durante o segundo e terceiro trimestres de gestação, e uma restrição de crescimento

assimétrico com uma redução da circunferência abdominal foi o esperado, mas não foi

observada. Em ambos os grupos, os pesos foram semelhantes aos considerados

adequados no percentil 50 para a faixa etária 38- 40 semanas, de acordo com um

estudo realizado por Pedreira et al. em parâmetros de peso gestacional do feto com

base na idade, no Brasil (107).

Alguns estudos mostraram que as mulheres recém-infectados supostamente têm

uma tendência para resultados perinatais mais favoráveis, devido à ausência de

memória imunológica (11, 13, 14). No presente estudo, a maioria dos pacientes foram

infectados recentemente, e não houve associação entre a infecção recente e ultra-som

ou alterações neonatais. Dada a sua imunidade fisiológica inferior, as mulheres

grávidas não imunes existentes supostamente têm uma tendência em direção a uma

maior suscetibilidade à malária e condições mais graves com infecções recentes, que

não foi observado (10, 14).

Em um estudo da biometria fetal e Doppler das artérias uterinas eumbilical em

mulheres com malária vivax em Msambweni, Dent et al. concluíram que o tratamento

anterior produziu menos ou mesmo nenhum efeito em toda a gestação (108). Rikjen,

estudando ultra-som na avaliação de restrição do crescimento fetal precoce após

infecção materna malária, descobriu que tratamentos preventivos intermitentes são a

principal estratégia para prevenir a malária, reduzir a anemia e baixo peso ao nascer

(109). Schmiegelow et al ao estudar malária e alterações do crescimento fetal no

terceiro trimestre da gravidez, concluíram que os efeitos sobre o crescimento fetal,

muitas vezes ocorreu após um atraso considerável em mulheres que foram

diagnosticadas com malária na primeira consulta pré-natal e que posteriormente

seguido rigorosamente o programa de pré-natal e do medidas recomendadas para

prevenir infecções de malária (110). Assim, a seleção malária ativa deve ser

62

incentivada em mulheres grávidas, para garantir a aplicação precoce do tratamento e

obter uma baixa morbidade e bons resultados perinatais.

A suplementação pré-natal com ferro diária é eficaz na redução do risco de baixo

peso ao nascer (111, 112). Esse fato poderia explicar a ausência de diferenças entre

os dois grupos no final do follow-up, como prova do benefício desta suplementação, no

entanto, este achado necessita de mais estudos em áreas endêmicas, como os da

América Latina. Outra possível determinante da falta de grandes diferenças entre os

dois grupos foi a de que as mulheres iniciaram o tratamento muito cedo, devido ao seu

fácil acesso ao sistema de saúde em Manaus e arredores. Isso provavelmente reforça

o impacto do diagnóstico precoce em áreas endêmicas para essa população.

O líquido amniótico é um marcador de sofrimento fetal crônico. A oligodrâmnia

por insuficiência placentária ou hipóxia, ocorre na maioria das vezes por diminuição do

aporte vascular para os rins no intuito de priorizar os órgãos nobres como o cérebro,

coração e supra renal (79). No presente estudo, acreditamos que, como não houve

casos de hipóxia fetal, o líquido amniótico manteve-se dentro dos limites da

normalidade conforme como esperado para fetos normoxemicos. Na literatura

estudada não foram encontrados dados específicos sobre líquido amniótico em

gestantes com malária.

Diferenças significativas na espessura da placenta entre a malária e grupos não-

malária foram observados através de ultra-som da placenta. Estudos de ultra-som de

espessura placentária relataram que placentas com espessuras aumentadas são mais

susceptíveis de ser associados com hidropisia, gravidez molar, outras infecções

durante a gravidez, triploidia, diabetes mellitus materno, anemia e aneuploidia(23, 113).

O aumento da espessura da placenta não compreende um diagnóstico

específico de qualquer doença. No entanto, ele pode atuar como um alerta para

identificar fetos com maior risco de doença resultante da inflamação, edema ou

hipertrofia compensatória (23).

Estudos sobre a espessura placentária no segundo trimestre, referem que a

posição da placenta poderia levar a um aumento da espessura da placenta

63

principalmente as placentas laterais ou fúndicas. No entanto, não havia nenhum caso

de placenta fúndicaou lateral no grupo com aumento da espessura da placenta que

pudesse influenciar a espessura da placenta(114,115, 116).

Godfrey et al.(117), em seu estudo sobre deficiência de ferro e seus efeitos da

anemia materna e sua relação com o peso fetal e o peso da placenta, Agboola(118),

estudando o efeito do tipo e da duração da anemia no peso placentário, Baptiste-

Roberts et al.(119), estudando fatores de risco materno para o crescimento anormal da

placenta, descobriram que o aumento da espessura placentária pode ser resultado de

uma hipóxia fetal causada pela anemia, estimulando o crescimento placentário visando

produzir mais oxigênio para o feto (117). Nesse estudo, não houve correlação

significativa entre as mulheres grávidas em relação à anemia e aumento da espessura

da placenta, e como as pacientes com doenças como a diabetes ou outras infecções

foram excluídos do presente estudo, a hipótese de que o aumento da espessura da

placenta resultou de inflamação ou edema fica reforçada.

Ao usar o ultra-som tridimensional para estudar volumes da placenta em

mulheres grávidas com malária vivax e falciparum na Tailândia, Rijken et al.(120) não

encontraram diferenças significativas entre os volumes da placenta das mulheres

grávidas com malária vivax e aqueles sem a malária (120). Não foram realizados

estudos sobre a medida da espessura da placenta em mulheres grávidas com malária,

e os estudos existentes sobre a malária vivax e placentas que abordamhistopatologia

não parecem demonstrar que P. vivax provoca inflamação nos espaços

intervilositário(121, 122).

Em um estudo sobre os efeitos da infecção da placenta P. falciparum e P. vivax

no exame histopatológico da placenta em zonas de transmissão baixa malária,

McGready et al. (123)encontraram alterações histopatológicas em uma pequena

proporção das placentas de pacientes infectados pelo P. falciparum, especialmente

aqueles que foram infectados logo antes do parto. As infecções por P. vivax neste

estudo por McGready et al. (123)foram associados apenas com a presença de um

pigmento da malária em algumas placentas, indicando que o tratamento imediato e

adequado parasitemia durante a gestação limitaria doença placentária, enfatizando a

importância de tratar a infecção com drogas antimalárica durante a gestação (123).

64

Estudos que relacionam a espessura da placenta no ultra-som com histopatologia

devem ser realizados para tentar definir a causa do aumento da espessura da placenta

observado no presente estudo.

No presente estudo, as alterações na espessura da placenta, embora tenha sido

significativo, não causaram repercussões fetais no momento do nascimento. Não

houveram alterações morfológicas ou fetais que possam ser considerados

característicos de comprometimento fetal por malária vivax. O fato dos exames de

ultra-som estarem de acordo com aqueles de um grupo de coorte de gestantes não

expostas foi provavelmente devido à área ser de baixa endemicidade, e, porque todas

as mulheres grávidas no presente estudo participaram de follow-ups em um sistema de

detecção ativa que o diagnóstico precoce e permitiu tratamento novos episódios de

malária. O tratamento e controle de infecções e recaídas provavelmente asseguraram

que o comportamento do grupo infectado foi semelhante ao do grupo de mulheres

grávidas sem malária. Neste estudo, a malária foi um evento agudo e não crônico com

consequências graves que, na maioria dos casos, não têm quaisquer consequências e

recuou espontaneamente após o tratamento, demonstrando, assim, os benefícios do

tratamento adequado e acompanhamento rigoroso dos casos de infectados. Todas as

mulheres foram tratados com cloroquina, e dados recentes mostraram que P. vivax

cloroquina-resistência é em torno de 5% (124).

Em nosso estudo, a avaliação histopatológica das placentas não evidenciou a

presença de pigmento malárico compatível com infecção por P. vivax. ou falciparum.

Isso torna aceitável o fato de os achados ultrassonográficos não terem demonstrado

alterações placentárias específicas exceto a placentomegalia.

Doppler:

A artéria uterina é um vaso de suma importância na gestação. São essas

artérias as principais responsáveis pelo aporte sanguíneo para o útero e

consequentemente para a placenta. Dessa forma, apesar de não ser parte da

circulação placentária propriamente dita, várias alterações que afetam a placenta e o

feto podem ser preditas pelo Doppler das artérias uterinas. Se há alteração nas artérias

uterinas, como aumento de resistência ou a presença de incisuras, há diminuição do

65

aporte sanguíneo para a placenta e, com isso, maior chance de RCUIR(40).

No Presente estudo não houveram alterações significativas das artérias uterinas

em ambos os grupos. Dostmanet aleDentet al, em estudos sobre artérias uterinas e

malária na gestação, não encontraram, assim como nós, correlação entre alteração do

fluxo útero placentário com infecção placentária por malária(83, 108).

O Doppler tem um papel fundamental no diagnóstico de restrição de crescimento

intrauterino através da identificação de alterações nos índices e na morfologia da onda

das artérias umbilicais e cerebrais (78).

A avaliação do fluxo da artéria umbilical fornece informações da perfusão

sanguínea da unidade feto placentária(30). A artéria cerebral média, fornece

informações sobre a oxigenação fetal. Nos casos patológicos, para preservar a

homeostase fetal, há vasodilatação e diminuição da resistência vascular das artérias

cerebrais e vasoconstrição e aumento da resistência vascular das artérias umbilicais.

Esse fenômeno se chama centralização e é consagrado na literatura como marcador

de hipóxia fetal. O diagnóstico precoce das alterações da vitalidade fetal reduz a

ocorrência de resultados perinatais adversos porque facilita a ação oportuna do

obstetra, permitindo a prevenção de lesões neurológicas decorrentes da hipoxemia e

acidemia fetais.

Na avaliação isolada das artérias umbilical e cerebral, encontramos que apenas

1 paciente (0,8%) apresentava aumento na resistência da artéria umbilical . Arbeille,

pesquisando alterações do fluxo da artéria cerebral e umbilical nas gestações

complicadas com malária, observou aumento da resistência das artérias umbilicais com

diminuição para as artérias cerebrais durante a crise malárica relacionados a restrição

de crescimento, prematuridade e baixo peso ao nascer(26, 91). Não houve nenhum

caso de centralização fetal no grupo estudado.Dentet al, ao avaliar alterações

ultrassonográficas e Dopplervelocimétricas, também não acharam alterações nas

gestantes com malária principalmente nas que tiveram infecção no primeiro trimestre

de gestação(108).

No intuito de avaliar possível anemia fetal, Mariet al, estudando Doppler e

66

anemia fetal, propuseram que a anemia estava associada ao aumento da velocidade

do fluxo sanguíneo da artéria cerebral média. Encontraram uma forte correlação entre o

aumento da velocidade da artéria cerebral média aumentada e anemia

fetal(87).Nenhuma paciente teve um aumento acentuado da velocidade da artéria

cerebral média que indicasse anemia fetal grave, 16 pacientes tiveram aumento na

velocidade da ACM indicativos de anemia leve segundo estudo de Mary (87) que não

foi estatisticamente significativo quando comparado com o grupo de não expostos.

Como não existem estudos sobre velocidade da artéria cerebral média em gestantes

com malária, podemos suspeitar que o aumento de velocidade que ocorreu talvez seja

consequência da febre ou anemia materna que poderia gerar um estado de

hipercinesia materna e fetal aumentando a velocidade da ACM. Estudo mais

aprofundado de pacientes gestantes durante a crise de malária e fora dela e a

correlação hematócrito fetal deve ser realizado para testar essa hipótese.

Peso Fetal:

Em relação ao peso fetal, apesar de estudos como os de Hadlock e o de

Pedreira, que avaliam o peso fetal, mostrarem diferença entre o peso dos recém-

nascidos relacionado ao sexo, a predominância do sexo masculino nesse estudo não

influenciou na média do peso (39, 107). No estudo de Mc Gregor na África, sobre a

infecção malárica da placenta na Gambia, não foi encontrada diferença do peso fetal

entre os diferentes sexos (125).

A média de peso dos recém-nascidos neste estudo foi de 3,177 gramas no

grupo de expostos e 3277 no rupo de não expostos. Essa média é considerada como

peso adequado no percentil 50 da faixa etária de 38 a 40 semanas conforme trabalho

de Pedreira et al sobre parâmetros de peso fetal baseados na idade gestacional no

Brasil (107). O peso fetal ultrassonográfico aferido pela biometria fetal foi concordante

com os dados existentes na literatura para a gestação da população geral (39, 107). No

entanto, esse resultado difere da literatura mundial em que os trabalhos afirmam que

os fetos das gestantes com malária têm baixo peso ao nascer (11, 126-130). Falade

et al(131), em estudo sobre os efeitos da malária na antropometria dos recém-

nascidos, observaram que a malária na gestação resultava em RCIUR assimétrico,

principalmente nas primigestas (131). Hartmanet al analisando o impacto da malária

67

em recém-nascidos, concluíram que a primigesta tem mais susceptibilidade à infecção,

resultando em RCIUR e baixo peso ao nascer (126). Nayak e Cols, estudando o

espectro da malária vivaxna gestação e seus efeitos, encontraram que 20 gestantes

das 25 estudadas apresentaram recém-nascidos com baixo peso ao nascer (132). Os

resultados encontrados em nosso estudo podem ter sido influenciados pelo

atendimento eficaz do ambulatório de malária, auxiliado por gestação com um controle

rigoroso sobre a paciente, tratando-a não só da malária rapidamente, mas também das

intercorrências na gestação, responsáveis pela restrição de crescimento, como a

anemia.

Placenta Acreta:

Placenta acreta ocorre quando a placenta está anormalmente aderida ao

miométrio e ao vilo coriônico, se aderindo mais ao miométrio em vez da decídua basal.

Isso impede a separação da placenta do útero no momento do parto (133, 134).

Provavelmente o acretismo placentário ocorre por uma vascularização deficiente,

levando a um suprimento vascular diminuído que ativa mecanismos compensatórios

que levam a maior penetração da placenta ao vilo(135). Dessa forma, como parte da

placenta ou a placenta toda não pode ser separada do miométrio após o parto, pode

haver sangramento intenso, até mesmo fatal, infecção e até histerectomia(133, 134).

A incidência de placenta acreta é de aproximadamente de 1 em 533 gestações

(136). O diagnóstico de placenta acreta é feito na hora do parto e é baseado na

visualização da placenta invadindo o miométrio ou ultrapassando o miométrio e

invadindo estruturas adjacentes como por exemplo a bexiga. Pode ser identificado na

cesariana por visão direta ou no parto normal quando não se consegue extrair a

placenta (137).A hemorragia pós-parto geralmente é abundante e o seu controle e

tratamento são as prioridades na tentativa de salvar a pacientes. Assim, a

histerectomia pode ser realizada como tratamento quando as outras medidas para

controle de hemorragia foram tentadas e não se obteve sucesso(137). A placentação

anormal é a indicação mais comum de histerectomia periparto(136).

Os fatores de riscos relatados na literatura para acretismo placentário são de

várias ordens. Mulheres com uma ou mais cesarianas prévias, história de placenta

68

prévia anteriormente, curetagem prévia pós-aborto, história de sinéquia uterina,

mulheres acima de 35 anos, hipertensão e tabagismo(137-139). A paciente referida

neste estudo não apresentava nenhum dos fatores de risco e a única ocorrência nesta

gestação foram 4 episódios de malária.

Na literatura só existem dois casos relatados de placenta acreta e malária. No

entanto, ambos foram em infecção por Falciparum(140).

Nas gestantes com malária, os parasitas podem causar o comprometimento

mecânico na circulação placentária interferindo na função placentária podendo induzir a

lesões patológicas(18). Provavelmente o comprometimento mecânico e a anemia

maternal podem ter sido responsáveis pelo acretismo placentário nessa paciente, pois

não existem outros fatores de risco para acretismo neste caso que não a malária na

gestação.

A falta de achados patológicos nesse estudo provavelmente se deve ao fato de

a malária ter sido rigorosamente tratada e controlada na gestação. Isso impediu a ação

mais agressiva ou a progressão da doença. Dent et al, em estudo sobre biometria fetal,

Doppler da artéria umbilical e da artéria uterina em mulheres com malária em

Msambweni,concluíram que quanto mais precoce o tratamento, menor ou nenhum são

os efeitos da malária no curso da gestação(108).Desta forma, a busca ativa pela

málaria na gestação deve ser encorajada para que o tratamento precoce seja

implantado e com isso obtenhamos uma baixa morbidade e um bom resultado

perinatal.

9 CONCLUSÕES

69

No presente estudo, as alterações de espessura da placenta foram significativos,

mas não causaram repercussões fetais no momento do nascimento.

Não foram evidenciadas alterações morfológicas fetais ou, nem alterações

Dopplervelocimétricas que pudessem ser consideradas características de

acometimento fetal na malária.

• Houve aumento da espessura placentária nas gestantes com malária

comparadas com o grupo não exposto;

• Não foram detectadas alterações de crescimento fetal nas gestantes com

malária;

• Não houve alteração do liquido amniótico nas gestantes avaliadas;

• Não houve malformações fetais que pudessem estar relacionadas com a

malária; Não houve alterações de fluxo fetal e placentário à

Dopplervelocimetria decorrentes da infecção por malária que pudessem ser

indicadores de hipóxia fetal ocasionada pela infecção na gestação;

• A alteração de velocidade da artéria cerebral média fetal, aferida através da

Dopplervelocimetria, por si só não é suficiente para afirmarmos que o

aumento da velocidade é indicativo de alteração fetal, devendo mais estudos

realizados.

Os achados ultrassonográficos, exceto espessura da placenta foram

semelhantes em ambos os grupos, possivelmente porque esta é uma área de baixa

endemicidade e as mulheres grávidas no estudo foram acompanhados em um sistema

de detecção ativa que permitiu o diagnóstico precoce e tratamento de novos episódios

de malária.

Diante do exposto acima, podemos concluir que a malária na nossa casuística

foi um evento agudo e não crônico com consequências agudas que na maior parte dos

casos não deixam sequelas e cedem espontaneamente após o tratamento mostrando o

benefício do tratamento adequado e do seguimento rigoroso dos casos.

Do ponto de vista da saúde pública, o achado de aumento da espessura da

placenta poderia ser um marcador sentinela de infecção por malária e esta informação

70

pode ser útil para aqueles que realizam exames de ultra-som em áreas remotas,

alertando a necessidade de gota espessa sistematicamente. No entanto, mais estudos

em outras áreas são necessários para confirmar esse achado.

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82

11 ANEXOS ANEXO I

MALÁRIA & GRAVIDEZ NA REGIÃO AMAZÔNICA:

Diagnostico tratamento e acompanhamento clínico-laboratorial de pacientes da Fundação de Medicina Tropical do Amazonas. CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Eu, -------------------------------------------------------------------------------, RG--------------------------------, domiciliada nesta cidade, à rua --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------,

declaro de livre e espontânea vontade querer participar do estudo “Malária & gravidez na região Amazônica: diagnostico, tratamento e acompanhamento clínico-laboratorial das pacientes da ‘Fundação de Medicina Tropical do Amazonas”. Autorizo o uso dos dados obtidos da minha participação só para fines do presente estudo e sempre que se guarde sigilo absoluto sobre a minha pessoa. Declaro que me foi explicado que as informações que eu fornecerei ajudarão no conhecimento de como a malária e as outras doencas que fazem parte dos exames de rotina da gestacao como HIV, CMV, SÍFILIS e TOXOPLASMOSE, afetam as mulheres e no caso das grávidas como afeta as crianças. Me foi informado também que minha participação consiste em responder algumas perguntas e que algumas amostras de sangue serão tiradas da minha veia, a fim de que se realizem testes hematológicos, bioquimicos e sorológicos de malária, HIV, CMV, Sífilis e Toxoplasmose. A cada controle uma amostra de sangue será tirada do meu dedo e na hora do parto sangue do cordão do meu bebê recém-nascido, e que alguns pedacinhos da placenta serão guardados para estudos posteriores. Sei que posso me negar a fazer parte do estudo a qualquer momento que eu desejar e que em tal caso não sofrerei eu nem minha família nenhum tipo de castigo por isto, também não deixarei de ter atendimento médico e terei direito a tratamento se eu chegar a ter malária. Em caso de malária só receberei a medicação que o Ministério da Saúde recomenda para minha idade e minha condição. Minha participação na pesquisa não representara para mim nenhum risco e também não terei nenhum pagamento em dinheiro nem em outra espécie. Se eu sofrer algum dano como consequencia da minha participacão no estudo, além de assistencia integral, terei direito a indenizacão. Sei que em caso de dúvida posso procurar informação e/ou ajuda a qualquer momento na pessoa da Dra Flor Martínez (flormartinez@uol.com.br) responsável pelo estudo, e dos outros pesquisadores que nele participam na Gerência de Malária da Fundação de Medicina Tropical do Amazonas (FMT-Am) ou em caso de Urgência nos telefones que aparecem no fim desta página

FAPEAM

83

Pesquisador Telefone celular Telefone residencial

Flor Martinez-Espinosa 99021158 32285748

Camila Menezes 81169650 36342903

Isabel 81220881 32383538

Jandira Menezes 81397659 36562661

Mônica Silva dos Santos 81356386 36452933

FMTAM GERÊNCIA DE MALÁRIA 21273443 RAMAL 219

__________________________________________________ Data ___/___/___

Assinatura do Sujeito da Pesquisa ou do Responsável (No caso de menores de idade)

84

MALÁRIA & GRAVIDEZ NA REGIÃO AMAZÔNICA: AMBULATÓRIO ESPECIAL

Diagnostico, tratamento e acompanhamento clínico-laboratorial de pacientes da Fundação de Medicina Tropical do Amazonas. Cara Paciente

A senhora sofreu um ou mais episódios de malária durante sua gravidez. A malária não produz

malformações congênitas nos bebes, ou seja, ela não causa deformidades no seu bebê, mas a

malária pode fazer com que você fique mais doente do que ficaria se não estivesse grávida e em

alguns casos pode fazer necessário que fique internada. Outro grande problema da malária é que

ela pode interromper a gestação e fazer com que a senhora tenha um aborto ou um parto antes da

hora. Quando uma criança nasce antes da hora costuma ter mais problemas para sobreviver que

uma criança normal. Outra coisa que a malária pode fazer é diminuir o sangue que alimenta o bebê

e fazer com que ele nasça com baixo peso o que também provoca dificuldades no primeiro ano de

vida do seu filho. Por isso saiba quando procurar ajuda:

No Hospital Tropical

• Si tiver febre, dor de cabeça ou qualquer mal estar que a faça pensar que a malária voltou.

• Se tiver dor na urina

Na Maternidade:

• Se não sentir o bebê mexer

• Se tiver contrações uterinas (dor no útero)

• Se tiver sangramento vaginal

• Se tiver saída de líquido amniótico (estourar a bolsa das águas)

• Se tiver uma dor de cabeça intensa acompanhada de desconforto com a luz e o barulho.

É IMPORTANTE ENTENDER QUE O ACOMPANHAMENTO NO AMBULATÓRIO DE MALÁRIA NÃO

SUBSTITUI O CONTROLE PRÉ-NATAL QUE DEVE CONTINUAR NO POSTO DE SAÚDE OU NA

MATERNIDADE SEGUNDO O CASO.

NÃO DEIXE DE VIR AOS RETORNOS MARCADOS, MAS SE POR ALGUMA RAZÃO ISTO NÃO FOR

POSSÍVEL, PEÇA QUE O AGENTE DE SAÚDE VAI ATÉ SUA CASA PARA FAZER A LÂMINA E TRAGA O

RESULTADO NA PRÓXIMA CONSULTA. MESMO ASSIM NÃO DEIXE DE VIR NAS DATAS MARCADAS

COM VERMELHO NO SEU CARTÃO DE RETORNOS.

ANEXO II

QUESTIONÁRIO AMBULATÓRIO DE MALÁRIA E GESTAÇÃO

FAPEAM

85

MALÁRIA & GESTAÇÃO NA REGIÃO AMAZÔNICA: ESTUDO DE PACIENTES NA FMTAM

No. Projeto: ___________ No. Prontuário: ___________ Data ingresso: __/__/____ Identificação Nome:___________________________________ Data nasc.:__/__/____ Idade: _________ Local de nascimento: _________________________Estado: _________ Local de residência: __________________________Estado: _________ Endereço em Manaus: _______________________________________________________ Bairro:_____________________ cep:_______________celular: __________________ Ponto de referência: ____________________________telefone: _______________ Estado civil: união estável ( ) tempo:___________ solteira ( ) divorciada ( ) viúva ( ) No de anos completos na escola: ____________________ Profissão: _____________________________ ocupação: __________________________ Antecedentes médicos Doença crônica de base: s ( ) n ( ) quais? _____________________________________ Doença familiar: s ( ) n ( ) quais? ______________________________________________ Faz uso de álcool? Nunca ( ); no passado ( ); atualmente ( ) diário ( ) sem ( ) mensal ( ) ocasional ( ) duração ______ abstinência: ____ quantidade: ____ tipo:______________ Fumante? Nunca ( ); no passado ( ); atualmente ( ) diário ( ) semanal ( ) mensal ( ) ocasional ( ) duração________ abstinência: _____ quantidade: ________ tipo:__________ Faz uso de medicamentos? N ( ) s ( ) para que _______________ Faz uso de drogas ilícitas? Nunca ( ); no passado ( ); atualmente ( ) diário ( ) semanal ( ) mensal ( ) ocasional ( ) duração________ abstinência: ________ quantidade: _________ tipo: ________ Antecedentes Ginecológicos Menarca: ____________ ciclos: ____dias por ____dias. Gestações: _____ Partos ______ Abortos _________ Vivos______ Data do primeiro parto: __/__/____ filhos nasceram vivos: _______ filhos nasceram mortos: ______ filhos que morreram depois de nascer ____________ DUM (normal em tempo e duração): __/__/____ Está grávida? S ( ) N ( ) NS ( ) Amenorreia:_______ DPP: __/__/____ faz CPN? S ( ) N ( ) no cons.: _____ Vida sexual ativa? S ( ) N ( ) método anticoncepcional? S ( ) N ( ) Qual? __________________ tempo de uso:________________ Antecedentes de malária No. de episódios anteriores de malária:0( ) 1 ( ) 2( ) 3( ) 4( ) >4 ( ) 1ª. vez Data: __/__/____ Espécie: _____ Idade:____ grávida? S( ) N( ) Internada: S( ) N( ) Outro Data: __/__/____ Espécie: _____ Idade:____ grávida? S( ) N( ) Internada: S( ) N( ) Outro Data: __/__/____ Espécie: _____ Idade:____ grávida? S( ) N( ) Internada: S( ) N( ) Outro Data: __/__/____ Espécie: _____ Idade:____ grávida? S( ) N( ) Internada: S( ) N( ) Último. Data: __/__/____ Espécie: _____ Idade:____ grávida? S( ) N( ) Internada: S( ) N( ) MALÁRIA & GESTAÇÃO NA REGIÃO AMAZÔNICA: ESTUDO DE PACIENTES NA FMTA

No. Projeto: ___________ No. Prontuário: ___________ Data da avaliação: __/__/____

86

Nome:____________________ data nasc.:__/__/____ idade: ___ Grávida?____ Sem.gestação: ____ Data diagnostico:___/___/___ Data inicio tto:___/___/___ D: ____ Malária atual (Primeiro episódio_____ recaída ___) Data episódio anterior __ / __ / ___ P. vivax: ( ) P. falciparum( ) Pv+Pf ( ) fg Pf : ( ) *Esquizontes Pf.:( ) <+/2 ( )+/2 ( )+ ( )2+ ( )*3+ ( ) *>3+ ( ) Densidade parasitaria: ____ 100 leucócitos Onde esteve nos últimos 30 dias? ______________________________________________ Data de início dos sintomas: __/__/____ dias de evolução dos sintomas: ____ ____ 1 febre: s( ) n ( ) ____ 2 calafrio: s( ) n( ) ____ 3 cefaléia: s( ) n( ) ____ 4 sudorese: s( ) n( ) ____ 5 vômito: s( ) n( ) ____ 6 diarréia: s( ) n( ) ____ 7 artralgia: s( ) n( ) ____ 8 mialgia: s( ) n( ) ___ 9 lombalgia s( ) n( )

____ 10 disúria: s ( ) n ( ) ____ 11 colúria: s ( ) n ( ) ____ 12 *anuria s ( ) n ( ) ____ 13 *convulsões s ( ) n ( ) ____ 14 *sangramento: s ( ) n ( ) ____ 15 *Sangramento vaginal: s ( ) n ( ) ____ 16 *Contrações uterinas: s ( ) n ( ) ____ 17 *Amniorréia: s ( ) n ( ) ____ 18 *Expulsão de conteúdo uterino: s( ) n( )

Outros: __________________________________________________________________ Exame físico Peso: ____________ Altura:___________ IMC: _________ AU: _______ To. axilar: ________ FC:_________ FR:__________ PAS:____ PAD: _____ Normocorado: ( ) hipocorado + ( ) palidez conjuntiva hipocorado ++ ( ) palidez cutâneo mucosa *hipocorado +++ ( ) palidez em pliegues das mãos Anicterico ( ) Icterícia + ( ) acometimento de escleras Icterícia ++ ( ) acometimento de mucosas (dorso da língua) e pele (região facial) *Icterícia +++ ( ) acometimento de palmas das mãos sem pressão. Respiratório:_________________* Dificuldade respiratória? _____________________ Cardíaco:_______________________________________________ * CHOQUE? _____ Edema em membros inferiores:________________________________________________ Abdômen: _________________________________________________________________ hepatometria:___________________________ esplenometria:__________________ Útero palpável? S( ) N ( ) *movimentos fetais? S( ) N ( ) *BCF audível? S( ) N ( ) Neurológico (glasgow): _______________________________________ *< 15/15?_____

Abertura dos olhos Espontânea Ao comando verbal Á dor Nunca

4 3 2 1

Resposta verbal Orientada Confusa Palavras inapropriadas Sons incompreensíveis Ausente

5 4 3 2 1

Resposta motora Espontânea Obedece instrucções Localiza a dor Resposta em flexão ao estímulo doloroso Resposta em extensão á estímulo doloroso Ausente

6 5 4 3 2 1

Total 3 - 15

87

Resultados laboratoriais Infecção Aguda Data Leucócitos Hb Hto Plaquetas Glicemia Bilirrubina total Bil. Indta Bil dta Tgo Tgp Creatinina Hematuria Proteinuria Nitritos Piocituria Bacteriuria Tratamento Dia Medicamento Dose Para efeitos do tratamento Colocar o(s) numero(s) correspondente(s) do sintoma na pagina anterior: ____________________ Intercorrencias: ameaça de aborto__ aborto__ ameaca de parto prematuro PPT___ PPT_____ Quimioprofilaxia Data de inicio ___________; Data de suspensão _________ Duração __________ semanas Intercorrencias: ameaça de aborto__ aborto__ ameaca de parto prematuro PPT___ PPT_____ Recaída na vigência da quimioprofilaxia: _________ Resultado de ultra-som Data:__________ Semanas: _______ mov fetais:______ mov resp. Fetais:____________ Mov card.fetais: _____________ âmnios:______________ Dooppler:________________ Maturidade placentária ______________________________________________________ Sofrimento fetal? S ( ) N ( ) tipo:_____________________________________________

88

SEGUIMENTO Pesquisa de plasmódio

Dia D3 D7 D14 D21 D28 D35

Data

Resultado

Parasitemia /100 leucócito.

Concentração do anti-malárico

Acompanhamento

Controle Data Sem Au Peso Lâmina PÁS/PAD Sintomas e intercorrências avaliação

1-3 dias

4-7 dias

8-14 dias

15-21 dias

22-28 dias

29-35 dias

36-60 dias

61-90 dias

91-120 dias

121-150 dias

151-180 dias

181-210 dias

211-240 dias

241-270 dias

271-300 dias

89

MALÁRIA & GRAVIDEZ NA REGIÃO AMAZÔNICA:

Diagnostico, tratamento e acompanhamento clínico-laboratorial de pacientes da Fundação de Medicina Tropical do Amazonas. flormartinez@uol.com.br 092-99021158 CÓDIGO _________ DADOS DA GRAVIDEZ (DO CARTÃO DE CONTROLE PRÉ-NATAL) PESO ANTES DA GRAVIDEZ: ______________ %PESO ANTES DA GRAVIDEZ ________

CONTROLE 1º. 2º. 3º. 4º. 5º. 6º. 7º. 9º. 10º.

DATA

SEMANA

PESO

ALT. UTER.

P.ARTERIAL

FCF

MF

PARACLINICOS REALIZADOS DURANTE A GRAVIDEZ (RELACIONADOS AO CPN) CONTROLE 1º. 2º. 3º. 4º. 5º. 6º. 7º. 9º. 10º. DATA SEMANA HB HTO GLICEMIA VDRL TOXO IgM TOXO IgG RUBÉOLA IgM RUBÉOLA IgG ANTI-HIV CMV HEPATITE Código____________ AVALIAÇÃO DO PESO MATERNO

FAPEAM

90

CURVA ALTURA UTERINA/IDADE GESTACIONAL

MALÁRIA & GESTAÇÃO NA REGIÃO AMAZÔNICA: ESTUDO DE PACIENTES NA FMT-AM No. Projeto: ___________ No. Prontuário: ___________ Data ingresso: __/__/____ Nome:___________________________________ data nasc.:__/__/____ idade: _________ AVALIAÇÃO REALIZADA POR:________________________________________________ MATERNIDADE Foi coletada a placenta? Sim ______ Não _________ Foi coletado sangue do cordão ? Sim ______ Não _________ Foi coletada lâmina do sangue periférico materno? Sim ______ Não _________ Hora da amniorreia ______________ Data do parto: __/__/____ Hora do parto: _________ Amenorréia ____ semanas. Abortos ( ) n ( ) Parto pré-termino s ( ) n ( ) Parto a termino s ( ) n ( ) GE sangue periférico materno: ______________________________________ Negativa( ) P. vivax: ( ) P. falciparum( ) Pv+Pf ( ) fg Pf : ( ) Esquizontes Pf.:( ) <+/2( ) +/2( ) +( ) 2+( ) 3+( ) >3+( ) Densidade parasitaria: ____ 100 leucócitos GE sangue do cordão: ______________________________________________ Negativa( ) P. vivax: ( ) P. falciparum( ) Pv+Pf ( ) fg Pf : ( ) Esquizontes Pf.:( ) <+/2( ) +/2( ) +( ) 2+( ) 3+( ) >3+( ) Densidade parasitaria: ____ 100 leucócitos Dados do recém nato Únicos ( ) n ( ) sexo: m ( ) f ( ) peso:____________ Altura: ____________ PCef.___________ P. torácico ________ P. abdominal:________ Apgar 1’___________ Apgar 5’:________________ Apgar 10’:__________________ Capurro:________________ Lubchenco:___________________

Gestação em semanas

Alt

ura

uter

ina

em c

m

91

Gêmeos ( ) n ( ) sexo: m ( ) f ( ) peso:____________ Altura: ____________ PCef.___________ P. torácico ________ P. abdominal:________ Apgar 1’___________Apgar 5’:________________ Apgar 10’: _________________ Capurro:_________________ Lubchenco:____________________ AVALIAÇÃO DA VITALIDADE DO RECÉM-NASCIDO (ESCALA DE APGAR)

0

1

2

1º minuto

5º minuto

10º minuto

Freqüência Cardíaca

Ausente Lenta < 100 bpm

≥ 100 bpm

Esforço Respiratório

Ausente Hipoventilação

Choro Forte

Tono Muscular

Flacidez Extremidades em flexão

Flexão total de extremidades

Irritabilidade Reflexa

Sem resposta Alguns movimentos

Choro

Cor Cianose Cianose de mãos e pés

Rosa

TOTAL (Apgar, 1966) AVALIAÇÃO DA MATURIDADE DO RECÉM-NASCIDO (CAPURRO)

Idade da gestação em dias = Σ variáveis + K

92

AVALIAÇÃO DO PESO DO RECÉM-NASCIDO PARA IDADE GESTACIONAL (MÉTODO DE LUBCHENCO)

93

94

ANEXO III

PROTOCOLO DA ULTRASSONOGRAFIA Projeto de pesquisa alteracões USG e Dopplerfuxometricas em gestantes com Malaria atendidas na FMTAM. Data: / / Prontuário: Nome: Nacionalidade: Naturalidade: Profissão: Tempo de exercício: Endereço: Cidade: UF: CEP: Telefone: Data de Nascimento: / / Idade: Cor: ( ) Branca ( ) Negra ( ) Parda ( ) Indígena ( ) Asiática MEDICAÇÕES ATUAIS

ANTECEDENTES OBSTÉTRICOS Gestações: Partos: Abortos: Ectópicas: Ab Esp Prov C/ Curetagem PN PC Nasc vivos Filhos vivos atuais: Óbitos na 1ª sem: Óbitos após 1ª sem: N. DE INFECÇÕES: ( ) 1 ( ) 2 ( ) 3 ( ) 4 ( ) MAIS DE 4

PLASMODIUM : ( ) VIVAX ( ) FALCIPARUM ( ) AMBOS

USG ANTERIOR : DATA: IG: PESO: LÍQUIDO: ( ) N ( ) D ( ) A

USG ANTERIOR: DATA: IG: PESO: LÍQUIDO: ( ) N ( ) D ( ) A

USG ANTERIOR: DATA: IG: PESO: LÍQUIDO: ( ) N ( ) D ( ) A

USG 1

DATA: IG:

95

PESO. ( ) NORMAL ( ) RCIUR ( )GIG

ESPESSURA PLACENTA ( ) NORMAL ( ) DIMINUIDA ( ) AUMENTADA

LÍQUIDO AMNIÓTICO ( ) NORMAL ( ) AUMENTADO ( ) DIMINUIDO

ALTERACAO DE PLACENTA ( ) SIM ( ) NÃO

PLACENTA: ______________________________________________________________

DOPPLER

VELOC DA ACM ( ) NORMAL D ( ) AUMENTADA BC ( ) MTO AUMENTADA

ACM ( ) NORMAL ( ) ALTERADA

UMBILICAL ( ) NORMAL ( ) ALTERADA ( ) D. ZERO ( ) D. REVERSA

RELACAO U/C ( ) NORMAL ( ) CENTRALIZADO ( ) DESCENTRALIZADO

UTERINA D ( ) NORMAL ( ) RESIST AUMENTADA ( ) INCISURA

UTERINA E ( ) NORMAL ( ) RESIST AUMENTADA ( ) INCISURA

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

USG 2

DATA: IG:

PESO( ) NORMAL ( ) RCIUR ( )GIG

ESPESSURA PLACENTA ( ) NORMAL ( ) DIMINUIDA ( ) AUMENTADA

LÍQUIDO AMNIÓTICO ( ) NORMAL ( ) AUMENTADO ( ) DIMINUIDO

ALTERACAO DE PLACENTA ( ) SIM ( ) NÃO

PLACENTA: ______________________________________________________________

DOPPLER

VELOC DA ACM ( ) NORMAL D ( ) AUMENTADA BC ( ) MTO AUMENTADA

ACM ( ) NORMAL ( ) ALTERADA

UMBILICAL ( ) NORMAL ( ) ALTERADA ( ) D. ZERO ( ) D. REVERSA

RELACAO U/C ( ) NORMAL ( ) CENTRALIZADO ( ) DESCENTRALIZADO

UTERINA D ( ) NORMAL ( ) RESIST AUMENTADA ( ) INCISURA

UTERINA E ( ) NORMAL ( ) RESIST AUMENTADA ( ) INCISURA

96

USG 3

DATA: IG:

PESO ( ) NORMAL ( ) RCIUR ( )GIG

ESPESSURA PLACENTA ( ) NORMAL ( ) DIMINUIDA ( ) AUMENTADA

LÍQUIDO AMNIÓTICO ( ) NORMAL ( ) AUMENTADO ( ) DIMINUIDO

ALTERACAO DE PLACENTA ( ) SIM ( ) NÃO

PLACENTA: ______________________________________________________________

DOPPLER

VELOC DA ACM ( ) NORMAL D ( ) AUMENTADA BC ( ) MTO AUMENTADA

ACM ( ) NORMAL ( ) ALTERADA

UMBILICAL ( ) NORMAL ( ) ALTERADA ( ) D. ZERO ( ) D. REVERSA

RELACAO U/C ( ) NORMAL ( ) CENTRALIZADO ( ) DESCENTRALIZADO

UTERINA D ( ) NORMAL ( ) RESIST AUMENTADA ( ) INCISURA

UTERINA E ( ) NORMAL ( ) RESIST AUMENTADA ( ) INCISURA

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Impressão dactiloscópica (p/ analfabeto)

97

ANEXO IV TABELA DA BIOMETRIA FETAL IG (meses)

IG (sem)

DBP (cm)

CC (cm)

CA (cm) CC/CA CF

(cm) CU (cm)

Peso (g)

EP (cm)

Estatura (cm)

3

12 2.0 7.8 5.6 1.12-1.31 0.8 0.9 07

13 2.3 9.0 6.9 1.11-1.30 1.1 1.3 09

14 2.7 10.7 8.1 1.11-1.30 1.5 1.6 12

15 3.0 11.3 9.3 1.10-1.29 1.8 1.8 15

4

16 3.3 12.6 10.5 1.09-1.28 2.1 2.1 1.0-1.8 17

17 3.7 14.2 11.7 1.08-1.27 2.4 2.4 1.2-2.0 19

18 4.0 15.2 12.9 1.07-1.26 2.7 2.7 1.4-2.2 20

19 4.3 16.4 14.1 1.06-1.25 3.0 2.9 1.6-2.4 22

5

20 4.6 17.8 15.2 1.06-1.24 3.3 3.2 1.7-2.5 24

21 5.0 18.7 16.4 1.05-1.24 3.6 3.4 1.9-2.7 26

22 5.3 19.8 17.5 1.04-1.23 3.9 3.6 2.0-2.8 27

23 5.6 21.2 18.6 1.03-1.22 4.2 3.8 2.1-2.9 29

6

24 5.8 22.3 19.7 1.02-1.21 4.4 4.1 530-1260 530-1260 31

25 31 23.1 20.8 1.01-1.20 4.7 4.3 605-1305 2.4-3.2 32

26 6.4 24.7 21.9 1.00-1.19 4.9 4.5 685-1360 2.5-3.3 34

27 6.7 26.0 22.9 1.00-1.18 5.2 4.6 770-1435 2.6-3.4 35

28 7.0 27.1 24.0 0.99-1.18 5.4 .48 860-1550 2.7-3.5 37

7

29 7.2 28.2 25.0 0.98-1.17 5.6 5.0 960-1690 2.7-3.5 38

30 7.5 28.5 26.0 0.97-1.16 5.8 5.2 1060-1840 2.8-3.6 39

31 7.7 29.7 27.0 0.96-1.15 6.1 5.3 1170-2030 2.9-3.7 41

32 7.9 30.2 28.0 0.95-1.14 6.3 5.5 1290-2280 3.0-3.8 42

8

33 8.2 30.8 29.0 0.95-1.13 6.5 5.6 1440-2600 3.1-3.9 43

34 8.4 31.2 30.0 0.94-1.13 6.6 5.7 1600-2940 3.2-4.0 44

35 8.6 32.1 30.9 0.93-1.12 6.8 5.8 1800-3200 3.2-4.0 45

36 8.8 32.7 31.8 0.92-1.11 7.0 6.0 2050-3390 3.2-4.0 46

9

37 9.0 33.2 32.7 0.91-1.10 7.2 6.1 2260-3520 3.3-4.1 47

38 9.1 33.1 33.6 0.90-1.09 7.3 6.1 2430-3640 3.3-4.1 48

39 9.3 34.1 34.5 0.89-1.08 7.4 6.2 2550-3735 3.3-4.1 49

40 9.5 34.6 35.4 0.89-1.08 7.5 6.3 2630-3815 3.4-4.2 50

Adapt. de Hadlock FP. Sonographic estimation of fetal age and weight. Radiologic clinics of North America. 1990;28(1):39-50. Epub 1990/01/01.

RESUMO SUMÁRIO DAS TABELAS OBSTÉTRICAS DE USO DIÁRIO.

98

ANEXO V PESO FETAL

IG (sem) Percentil do peso fetal (gramas) 10% 50% 90%

24 530 840 1260 25 605 880 1305 26 685 955 1360 27 770 1045 1435 28 860 1150 1550 29 960 1270 1690 30 1060 1395 1840 31 1170 1540 2030 32 1290 1715 2280 33 1440 1920 2600 34 1600 2200 2940 35 1800 2485 3200 36 2050 2710 3390 37 2260 2900 3520 38 2430 3030 3640 39 2550 3140 3735 40 2630 3230 3815 41 2640 3290 3870 42 2720 3300 3890

Adap de Hadlock FP. Sonographic estimation of fetal age and weight. Radiologic clinics of North America. 1990;28(1):39-50. Epub 1990/01/01.

TABELA DE PESO FETAL

99

ANEXO VI IG (sem)

Média (cm)

Variação (cm)

IG (sem)

Média (cm)

Variação (cm)

16 1.4 1.0-1.8 30 3.4 2.8-3.6 17 1.6 1.2-2.0 31 3.3 2.9-3.6 18 1.8 1.4-2.2 32 3.4 3.0-3.8 19 2.0 1.6-2.4 33 3.5 3.1-3.9 20 2.1 1.7-2.5 34 3.6 3.2-1.0 21 2.3 1.9-2.7 35 3.6 3.2-1.0 22 2.4 2.0-2.8 36 3.6 3.2-1.0 23 2.5 2.1-2.9 37 3.7 3.3-1.1 24 2.7 2.3-3.1 38 3.7 3.3-1.1 25 2.8 2.4-3.2 39 3.7 3.3-1.1 26 2.9 2.5-3.3 40 3.8 3.4-1.2 27 3.0 2.6-3.4 41 3.8 3.4-1.2 28 3.1 2.7-3.5 42 3.8 3.4-1.2 29 3.1 2.7-3.5 43 3.8 3.4-1.2 Adap de: Grannum PA, Berkowitz RL, Hobbins JC. The ultrasonic changes in the maturing placenta and their relation to fetal pulmonic maturity. American journal of obstetrics and gynecology. 1979;133(8):915-22. Epub 1979/04/15 e Bonila-Musoles F. Diagnóstico con ultrasonido en en obstetrícia y ginecologia, Valencia 1972.

TABE ESPESSURA PLACENTÁRIA EM RELAÇÃO À IDADE GESTACIONAL

100

ANEXO VII TABELAS DE VALORES DO LÍQUIDO AMNIÓTICO

IG (sem) ILA (cm) 5% 50% 95%

18 8.7 13.3 20.2 19 9.0 13.7 20.7 20 9.3 14.1 21.2 21 9.5 14.3 21.4 22 9.7 14.5 21.6 23 9.8 14.6 21.8 24 9.8 14.7 21.9 25 9.7 14.7 22.1 26 9.7 14.7 22.3 27 9.5 14.6 22.6 28 9.4 14.6 22.8 29 9.2 14.5 23.1 30 9.0 14.5 23.4 31 8.8 14.4 23.8 32 8.6 14.4 24.2 33 8.3 14.4 24.5 34 8.1 14.2 24.8 35 7.9 14.0 24.9 36 7.7 13.8 24.9 37 7.5 13.5 24.4 38 7.3 13.2 23.9 39 7.2 12.8 22.6 40 7.1 12.3 21.4 41 7.0 11.6 19.4 42 6.9 11.0 17.5

Adap de Phelan JP, Smith CV, Broussard P, Small M. Amniotic fluid volume assessment with the four-quadrant technique at 36-42 weeks' gestation. The Journal of reproductive medicine. 1987;32(7):540-2. Epub 1987/07/01.

101

ANEXO VIII IG (sem) IR IP S/D 19 0.73 (0.59-0.88) 1.25 (0.92-1.58) 3.72 (2.76-4.67) 20 0.72 (0.58-0.87) 1.22 (0.90-1.55) 3.64 (2.68-4.59) 21 0.71 (0.57-0.86) 1.20 (0.87-1.53) 3.56 (2.60-4.51) 22 0.70 (0.56-0.85) 1.17 (0.85-1.50) 3.48 (2.52-4.43) 23 0.69 (0.55-0.84) 1.15 (0.82-1.48) 3.40 (2.44-4.35) 24 0.68 (0.54-0.83) 1.12 (0.80-1.45) 3.32 (2.36-4.27) 25 0.67 (0.53-0.82) 1.10 (0.77-1.43) 3.24 (2.28-4.19) 26 0.66 (0.52-0.81) 1.07 (0.75-1.40) 3.16 (2.20-4.11) 27 0.65 (0.51-0.80) 1.05 (0.72-1.38) 3.08 (2.12-4.03) 28 0.64 (0.50-0.79) 1.02 (0.70-1.35) 3.00 (2.04-3.95) 29 0.63 (0.49-0.78) 1.00 (0.67-1.33) 2.92 (1.96-3.87) 30 0.62 (0.48-0.77) 0.97 (0.65-1.30) 2.84 (1.88-3.79) 31 0.61 (0.47-0.76) 0.95 (0.62-1.28) 2.84 (1.88-3.79) 32 0.60 (0.46-0.75) 0.92 (0.60-1.25) 2.68 (1.72-3.63) 33 0.59 (0.45-0.74) 0.90 (0.57-1.23) 2.60 (1.64-3.55) 34 0.58 (0.44-0.73) 0.87 (0.55-1.20) 2.52 (1.56-3.47) 35 0.57 (0.43-0.72) 0.85 (0.52-1.18) 2.44 (1.48-3.39) 36 0.56 (0.42-0.71) 0.82 (0.50-1.15) 2.36 (1.40-3.31) 37 0.55 (0.41-0.70) 0.80 (0.47-1.13) 2.28 (1.32-3.23) 38 0.54 (0.40-0.69) 0.77 (0.45-1.10) 2.20 (1.24-3.15) 39 0.53 (0.39-0.68) 0.75 (0.42-1.08) 2.12 (1.16-3.07) 40 0.52 (0.38-0.67) 0.72 (0.40-1.05) 2.04 (1.08-2.99) 41 0.51 (0.37-0.66) 0.70 (0.37-1.03) 1.96 (1.00-2.91) 42 0.50 (0.36-0.65) 0.67 (0.35-1.00) 1.88 (0.92-2.83) Adap de:Cerri GG, Molnar LJ, Vezoso DcP. In: Doppler. Ed Sarvier, sao Paulo 1996

VALORES NORMAIS DO ÍNDICE DE RESISTÊNCIA (IR), ÍNDICE DE PULSATILIDADE (IP) E RELAÇÃO S/D DA ARTÉRIA UMBILICAL, DURANTE A GESTAÇÃO.

102

ANEXO IX TABELA DE VALORES DE IP DO DOPPLER DA ARTÉRIA CEREBRAL MÉDIA IG (sem) P5 P50 P95 20 1.36 1.83 2.31 21 1.40 1.87 2.34 22 1.44 1.91 2.37 23 1.47 1.93 2.40 24 1.49 1.96 2.42 25 1.51 1.97 2.44 26 1.52 1.98 2.45 27 1.53 1.99 2.45 28 1.53 1.99 2.46 29 1.53 1.99 2.45 30 1.52 1.98 2.44 31 1.51 1.97 2.43 32 1.40 1.95 2.41 33 1.46 1.93 2.39 34 1.43 1.90 2.36 35 1.40 1.86 2.32 36 1.36 1.82 2.28 37 1.32 1.78 2.24 38 1.27 1.73 2.19 39 1.21 1.67 2.14 40 1.15 1.61 2.08 41 1.08 1.55 2.01 42 1.01 1.48 1.94

Adap de: Sciscione AC, Hayes EJ. Uterine artery Doppler flow studies in obstetric practice. American journal of obstetrics and gynecology. 2009;201(2):121-6. Epub 2009/08/04.

103

ANEXO X GRÁFICO DA VELOCIDADE MÁXIMA DA ARTÉRIA CEREBRAL MÉDIA Adapt. de: Mari G, Adrignolo A, Abuhamad AZ, Pirhonen J, Jones DC, Ludomirsky A, et al. Diagnosis of fetal anemia with Doppler ultrasound in the pregnancy complicated by maternal blood group immunization. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 1995;5(6):400-5. Epub 1995/06/01. ANEXO XI

104

RESUMO PUBLICADO: JOURNAL OF INFECTIOUS DESEASE

105

COMORBIDITY OF PLACENTA ACCRETA AND VIVAX MALARIA IN AMAZONAS–A CASE STUDY

Marianna F Brock1,2,*

E m ail: m ariannabrock@ hotm ail.com

Angélica E Miranda1,3

Email: espinosa@ndi.ufes.br

Samira Buhrer-Sékula1.4

Email: buhrersekula@iptsp.ufg.br

Camila Bôtto-Menezes1,2

E m ail: cam ila.chabm @ gm ail.com

Jorge RT Leão2E m ail: jorgeleao18@ hotm ail.com

Flor E Martinez-Espinosa1,5

Email: flor.espinosa@gmail.com

1 Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, Av Pedro Teixeira 25,

69040-000, Manaus, Amazonas, Brasil

2 Universidade do Estado do Amazonas, Av Castelo Branco 1777, Manaus, Amazonas,

Brasil

3 Universidade Federal do Espírito Santo, Vitória, Espirito Santo, Brasil

4 Universidade Federal de Goiás, Rua 235 esq. c/ 1a Avenida, s/n Setor Universitário

Goiania, Goias, Brasil

5 Instituto Leônidas e Maria Deane, FIOCRUZ Amazonas, R Terezina 476, 69057070,

Manaus, Amazonas, Brasil

* Corresponding author. Universidade do Estado do Amazonas, Av Castelo Branco 1777,

Manaus, Amazonas, Brasil

1

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ABSTRACT

Background: The hormonal changes that occur with pregnancy might worsen morbidity during pregnancy, causing adverse effects that vary with the degree parasite involvement, ultimately resulting in malaria during pregnancy, placental malaria, and/or congenital malaria: It is thought that placental acretism may be due to a poor uterine vascular supply such hat inadequate placental nutrition activates compensatory mechanisms that lead to greater villous penetration. Report of a case: A 21-year-old pregnant woman had three episodes of malaria due to P. vivax (+) infection during this pregnancy. One episode occurring on 25th weeks gestation, other on 28 week and other on 33 weeks. She also had an additional episode of malaria during the second trimester due to P. falciparum (++) infection on weeks gestation. She was treated with chloroquine and mefloquine during the pregnancy.Prenatal blood tests were negative for other infections.Physical examination and ultrasound suggested intrauterine growth restriction (IUGR). The haemoglobin levels were at the lower limits of normal (8mg/dl). Vaginal birth occurred at 38 weeks gestation and a newborn girl was born weighing 2.3 kg and measuring 46 cm long. The placenta was retained and normal efforts to archieve vaginal delivery of the placenta failed. Placenta accreta was clinically diagnosed, and a hysterectomy was performed to retrieve the placenta, which had become abnormally inserted into the myometrium. Immediately after the birth, a blood smear and blood "imprint" of the placental blood were performed, and both showed infection with P. vivax. Conclusion: In the present case, mechanical compromise and maternal anemia were likely responsible for the observed accretism given that there were no others risk factors beyond the malaria. We hypothesize that malarial infectionduring pregnancy could have caused deficient uterine nutrition during placentogenesis, causing the placenta, in its search for adequate nutrition for the fetus, to penetrate more deeply into the myometrium, leading to placenta accreta.

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BACKGROUND

Malaria remains a major public health problem in Brazil, where nearly 99.9% of malaria patients have been in the Legal Amazon region of Brazil[1]. Close to 90% of malaria cases in Brazil are due to the protozoan parasite species Plasmodium vivax, while the remaining can be attributed to Plasmodium falciparum infection[1-3]. In endemic areas for malaria, pregnant women and children are the main risk groups for developing severe illness and high mortality[4]. In Brazil, 7,860 cases of malaria were reported per year in pregnant women in the period from 2002 through 2010[1]. Malaria during pregnancy causes maternal morbidity and commonly results in fetal or neonatal mortality. Indeed thousands of infant deaths are attributed to malaria during pregnancy every year in Brazil[5].

Placenta accreta occurs when the placenta attaches abnormally to the myometrium and chorionic villus such that it adheres to the myometrium rather than being restricted to the decidua basalis [6,7]. The incidence of placenta accreta is estimated to be 1 in 533 pregnancies[8]. It is thought that placental acretism may be due to a poor uterine vascular supply such hat inadequate placental nutrition activates compensatory mechanisms that lead to greater villous penetration[9]. Placental accreta prevents normal placental separationfrom the uterine myometrium following childbirth and can lead to severe bleeding and infection, and may even necessitate hysterectomy[6,7]. Obstetric hemorrhage is one of the most common causes of maternal morbidity and mortality worldwide[8]. Risk factors for placenta accreta are: one or more previous cesarean deliveries, previous curettage after an abortion, prior synechia or placenta previa, maternal age over 35 years, a hypertensive disorder, and tobacco use[10-12]. Placenta accreta diagnosis at the time of delivery is based on visualization of the placenta outside of the uterus during cesarian section or before hysterectomy, or upon discovery that it is impossible to remove the placenta from the uterus[11]. Control of potentially life-threatening hemorrhage is the first priority upon identification of placental acretism, but the patient’s desire for future fertility must be taken into consideration[11]. Although patients with placenta accreta usually require hysterectomy, conservative management may be an option in selected situations and may allow subsequent pregnancy[12].

CASE REPORT –

SAS, married, housewife, G2 PI, normal birth. During the current pregnancy, there were no surgeries, abortions,fibroids, or underlying diseases, and there was no alcoholism or smoking. The patient was admitted to the malaria outpatient clinic of the Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMT-HVD) when she was 25 weeks pregnant assessed by LMP and first trimester ultrasound. She had fever, shiver. According to the patient medical descript, the patient had experienced an episode of malaria caused by P. vivax prior to her current pregnancy. She had three episodes of malaria due to P. vivax (+) infection during this pregnancy. One episode occurring on

25th

weeksgestation, other on week and onther on weeks. She also had an additional episode of malaria during the second trimester due to P. falciparum (++) infection on weeks gestation. She was treated with chloroquine and mefloquine during the pregnancy.Prenatal blood tests for infection with HIV, human cytomegalovirus, Toxoplasma gondii (toxoplasmosis), and Treponema pallidum (syphilis; both the veneral disease research laboratory test and the fluorescent treponemal antibody-absorption test)

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were negative. Physical examination, at admission (25 weeks gestation) and subsequently, indicated that the base of the uterus was small for gestational age, suggesting that there may have been intrauterine growth restriction (IUGR). Ultrasound examinations confirmed asymmetric IUGR with the amniotic fluid level at the lower limits of normal. The haemoglobin levels were _abaixo da normalidade 8mg/dl (table 1). On the

14th

day of treatment with chloroquine, a Pap smear was negative for malaria pathogens, and the patient continued with pre-natal care and follow-up at the malaria clinic. She

continued chemoprophylaxis with Cloroquine until the 30th

week of her pregnancy. At 30 weeks gestation, she had vigorous contractions indicative of premature labor, which were controlled with tocolytics (salbutamol and Cloridrato de isoxsuprina).

Vaginal birth occurred at 38 weeks gestation and a newborn girl was born weighing 2.3 kg and measuring 46 cm long. She obtained Apgar scores of 3 and 6 in the first minute and fifth minute, respectively. The newborn had no congenital abnormalities, but had assimetrical IUGR. The placenta was retained and normal efforts to archieve vaginal delivery of the placenta failed. Placenta accreta was clinically diagnosed, and a hysterectomy was performed to retrieve the placenta, which had become abnormally inserted into the myometrium.Immediately after the birth, a blood smear and blood “imprint” of the placental blood were performed, and both showed infection with P. vivax. However, the umbilical cord blood and blood smears of the maternal and fetal peripheral blood were negative for malarial infection. An anatomo-pathological study of the placenta did not show histopathological changes suggestive of an active infection.

DISCUSSION

The relationship between P. vivax infection and tragic pregnancy outcomes, such as stillbirth and miscarriage, remains unclear in the literature[2]. Furthermore, it is not known by which means P. vivax can lead to severe complications in pregnancy[2].

There is a need for reliable antenatal diagnosis of placenta accreta since when it occurs unexpectedly, there can be catastrophic blood loss and multiple complications, such as adult respiratory distress syndrome, Sheeran’s syndrome, renal failure, and even death. When risk factors are present, early diagnosis of placenta accreta is associated with reduced maternal morbidity[12]. If these pregnancies can be identified before delivery, the site and time of delivery, as well as the surgical approach, can be planned and blood loss minimized[10]. When ultrasound findings are not definitive, magnetic resonance imaging can be used to provide more information when it’s available[12].

In this case, the patient did not present any of the risk factors for accretism. The only unusual occurrences in her pregnancy were the four episodes of Malaria described above.

Malaria in pregnancy is the result of complex interactions between vectors, parasites, and the immune system. The hormonal changes that occur

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with pregnancy might worsen morbidity during pregnancy, causing adverse effects that vary with the degree parasite involvement, ultimately resulting in malaria during

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pregnancy, placental malaria, and/or congenital malaria. In addition, they have increased susceptibility to infection with an increased risk of malaria infection [5,13,14]. .

The development of malaria during pregnancy can be devastating for the newborn infant. Low birth weight is associated with a marked increase in infant mortality, and this risk approximately doubles when there is placental malaria[15]. Malaria is thought to reduce birth weight through a combination of systemic and local effects. First, malaria may affect birth weight through malaria-induced anemia. Second, malaria can also reduce birth weight through placental infection[16]. Moreover, parasites can directly cause a mechanical compromise of placental circulation or indirectly interfere with placental functions and/or induce pathological lesions[16]. Chronic infection of the placenta appears to be associated with a significant reduction in birth weight and with a heightened risk of low birth weight due to prematurity and IUGR[16].

Comorbidity of Plasmodium placental infection with placenta accreta can exacerbate maternal morbidity and increase risk of low birth weight and preterm delivery. Such cases are very rare, with only two reported cases of placenta accreta and malaria comorbidity existing in the literature[17] Nevertheless, it is critical that they be identified as soon as possible to prevent, inasmuch as it is possible, fetal and maternal harm.[18]

Abnormal placentation, including placenta accreta, is currently the most common indication for peripartum hysterectomy[8].

Conclusion

In the present case, mechanical compromise and maternal anemia were likely responsible for the observed accretism given that there were no others risk factors beyond the malaria. We hypothesize that malarial infection during pregnancy could have caused deficient uterine nutrition during placentogenesis, causing the placenta, in its search for adequate nutrition for the fetus, to penetrate more deeply into the myometrium, leading to placenta accreta.

We believe that pregnant women who present several episodes of malaria during pregnancy with anemia and fetal growth restriction should have a rigorous prenatal care and delivery should be performed in a tertiary center to minimize the damage caused by this disease.

Conflict of Interest/Funding: None

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