Spedizione in A.P. - art.2 comma 20/clegge 662/96

così come modificata da artt.1E2del D.P.C.M. del 27.11.2002 n.294

(G.U. n.1 del 2.1.2003)Reg.Trib. Roma n.373 del 16.08.2001

n. 11Estate 2003

NON S’E’ DESTANadir 1

ROCHE RISPONDE AL “ICAB” 2

CONFUZEONMauro Guarinieri 2

ORMONE DELLA CRESCITAFilippo Schloesser 4

DOSAGGI STANDARD DI NNRTIa cura di David Osorio 4

COMMERCIALIZZAZIONEDEI FARMACI IN ITALIASimone Marcotullio 5

LIVELLI DI HCV NELLO SPERMAa cura di David Osorio 5

HERPES SIMPLEXa cura di David Osorio 6

HIV E MALATTIE DEL SANGUEPotenza - Torelli 7

ATAZANAVIRFilippo Schloesser 9

AMPLIAMENTO DELLAPRESCRIVIBILITA’ DI VIREADFilippo Schloesser 9

PARASSITOSI INTESTINALE E HIVVirgilio D’Offizi 10

PERSI NELLA RETEMauro Guarinieri 12

NOTIZIE DALL’I-CABAlessandra Cerioli 14

ATTORE E ATTIVISTAClaudio Masenza 15

EUROPEAN AIDS TREATMENT GROUPDavid Osorio 16

IN QUESTO NUMERO

Rivista di Informazione sull’HIV

NON S'E' DESTAA l 31 dicembre 2002 sono stati notificati al COA/ISS 51.172 casi di AIDS (il

77,8% maschi di 34 anni di età media, le femmine di 32 anni di età media).I casi hanno subito un incremento costante fino al 1995. Dal 1995 al 2001

vi è stata una diminuzione dei casi diagnosticati, da attribuirsi più all'effetto delleterapie che alla riduzione dei casi di trasmissione. I casi diagnosticati nel 2002sono sovrapponibili a quelli del 2001, con un notevole incremento delle donnerispetto ai primi anni della patologia.Alla stessa data 33.308 persone (65,1%) sono decedute (dato sottostimato acausa della non obbligatorietà della notifica di decesso).Il 71,3% dei casi di AIDS si concentra nella fascia di età tra i 25 e i 39 anni.La distribuzione dei casi di AIDS per modalità di trasmissione negli anni è rima-sta costante tra gli omosessuali (da 16, 0 a 17,3%), è diminuita tra i tossicodi-pendenti, mentre è clamoroso l'aumento di casi di AIDS per contagio eteroses-suale (dal 10,7 al 38,0%).Nel 2002 solo il 49,3% delle persone con diagnosi di AIDS era a conoscenza diessere portatore di HIV, mentre il 50,7% non aveva mai fatto il test HIV. E' innotevole aumento il numero di persone con diagnosi di AIDS vicina o concomi-tante con la diagnosi di HIV. L'ISS stima che le persone con HIV possano aggi-rarsi intorno alle 110.000.

Tamara De Lempicka - Dormeuse 1931-32

Questi dati mostrano che in Italia la mancanza di campagne di prevenzione è un fattodi notevole impatto, che non vi è ancora consapevolezza dei rischi di contagio, chele donne risultano essere sempre più a rischio, che i giovani sono la popolazionemaggiormente colpita e che il sistema sanitario italiano preferisce spendere in trat-tamenti costosi piuttosto che in campagne efficaci per la prevenzione.

Nadir

ROCHE risponde all'Italian Community Advisory Boardsul prezzo di Fuzeon

Basilea, 11 Aprile, 2003

Cari membri dell'Italian Community Advisory Board,

Vorremo innanzi tutto ringraziarvi per la vostra lettera del 4 Aprile nella quale avete espresso levostre preoccupazioni in merito al prezzo di Fuzeon (enfuvirtide). Rispondo a nome del Dr.Humer, chiedendovi di riportare la nostra risposta a tutte le parti interessate.

Fuzeon è il primo farmaco anti-HIV appartenente ad una nuova classe dal 1996. Il farmaco èstato studiato per risolvere il problema rappresentato dall'emergere delle resistenze a farmaciconvenzionali appartenenti alle altre classi attualmente disponibili; un problema che sta diven-tando sempre più grave nei paesi industrializzati. Sulla base del parere positivo del CPMP e dainostri studi clinici (TORO 1 e 2) che hanno dimostrato un chiaro beneficio terapeutico inpazienti pretrattati, il posizionamento di Fuzeon rispetto al trattamento contro l'HIV è chiarissi-mo. A 24 settimane, i pazienti che assumevano Fuzeon avevano il doppio di probabilità diavere una carica virale non rilevabile, rispetto a coloro che non lo avevano assunto. Roche eTrimeris hanno agito in modo responsabile nello sviluppo e nella registrazione del farmaco.Allo scopo di garantire che il farmaco sia utilizzato nel momento in cui si pensa che i beneficisiano maggiori, Fuzeon verrà utilizzato in una sottopopolazione ben definita di persone siero-positive. Concordiamo con Voi sul fatto che l'accesso a Fuzeon è un elemento cruciale per ipazienti che hanno necessità di nuove opzioni terapeutiche.

Sebbene il prezzo di Fuzeon sia più alto di quello fissato per gli altri farmaci anti-HIV, Fuzeonè nella stessa fascia di prezzo di altre terapie innovative introdotte recentemente. Uno dei fattorichiave nella determinazione del prezzo di Fuzeon è che si tratta di una delle molecole più com-plesse, da un punto di vista chimico, mai prodotte su vasta scala da un'industria farmaceutica.La produzione richiede, infatti, più di 100 passaggi, un numero 10 volte maggiore rispetto adaltri farmaci anti-HIV. La quantità di materia prima necessaria a produrre Fuzeon è spaventosa:da 45 KG di materia prima si ricava solo 1 KG di Fuzeon . I costi di produzione per un mese diapprovvigionamento sono da 10 a 20 volte maggiori rispetto a quelli necessari per produrre uninibitore delle proteasi. Gli investimenti sono stati sino ad ora consistenti, e sarà necessarioinvestire ancora per portare a pieno ritmo la produzione di Fuzeon .

Stimiamo che i fondi necessari per completare il programma di sviluppo di Fuzeon ammonteràa circa di 820 milioni di Franchi Svizzeri. Vorremo inoltre sottolineare che 820 milioni di CHFrappresentano l'investimento stimato, ad oggi, per lo sviluppo del farmaco e che tale investi-mento aumenterà negli anni. La cifra stimata di 820 milioni di CHF copre solo i costi relativialla ricerca, allo sviluppo e alla produzione. Non include i costi di commercializzazione, o l'in-vestimento impiegato per la fornitura di supporto specialistico e materiale educativo per assiste-re clinici e pazienti.

Riguardo alle vostre rimostranze in merito al fatto che parte dei fondi relativi alle prime fasidello sviluppo di Fuzeon provenissero dal National Institute of Health (NIH) vorremo in primoluogo sottolineare che Roche non ha mai ricevuto nessun fondo dall'NIH, né da altre istituzionigovernative, per lo sviluppo di Fuzeon . Vale tuttavia la pena di sottolineare che è "usanzacomune" delle industrie farmaceutiche e dei ricercatori pubblici lavorare assieme. L'industriacontribuisce a portare le scoperte di ricercatori pubblici dal "laboratorio" alla sperimentazioneclinica, e poi alla commercializzazione. Prima di stipulare un accordo esclusivo con Roche, laDuke University ha concesso una licenza esclusiva a Trimeris sui suoi brevetti che copronoFuzeon .

Un ulteriore considerazione sul prezzo è che, a dispetto di altri farmaci convenzionalmente uti-lizzati contro l'HIV, che vengono somministrati per via orale, Fuzeon deve essere iniettato pervia sottocutanea per fare in modo che non sia distrutto dall'apparato digerente. Ciò significa cheil prezzo include i dispositivi necessari per l'auto-iniezione (420 pezzi al mese). Stiamo facen-do molti investimenti per mettere a disposizione di medici e pazienti una serie di supporti edu-cativi e specialistici. E vogliamo continuare a farlo.

Gli alti costi di produzione e negli investimenti non ci permettono di abbassare il prezzo.Vogliamo tuttavia fare in modo che l'accesso a Fuzeon sia il più ampio possibile per tutti ipazienti resistenti ai farmaci attualmente disponibili, e per i quali le opzioni terapeutiche sianolimitate. Lavoreremo diligentemente con le autorità locali e con i sistemi sanitari che si occupa-no di rimborsabilità, per assicurare l'accesso al farmaco al maggior numero possibile di pazien-ti. Stiamo preparando i dati farmacoeconomici che dimostrano il valore di Fuzeon . Utilizzandomarkers surrogati dai nostri studi clinici, abbiamo sviluppato un modello per predire l'andamen-to clinico di un paziente in terapia con Fuzeon a lungo termine. I risultati di questo modelloindicano che Fuzeon aumenterà l'aspettativa di vita in grado di garantire un ottimo bilancio tracosti e benefici nei paesi industrializzati.

Roche si è impegnata a garantire che la ricerca nel campo dell'HIV continui spedita, sulla basedi margini di mercato sostenibili. L'AIDS è un area dove innovazione e metodologie innovativesono fondamentali. Roche impiega grandi risorse per continuare la ricerca, lo sviluppo, e le col-laborazioni nel campo dell'HIV. Il secondo inibitore della fusione, T-1249, ha ricevuto da partedell'FDA la registrazione accelerata in fase I/II. Per essere sempre un passo avanti l'evoluzionevirale dell'HIV, è essenziale avere un ritorno economico adeguato.

Il prezzo di Fuzeon ha lo scopo di bilanciare i bisogni dei pazienti garantendo all'azienda dimantenersi all'avanguardia.

Roche, Trimeris, la comunità di clinici, e la comunità di pazienti hanno tutti lo stesso obiettivo:portare speranza e nuove opzioni terapeutiche ai pazienti che ne hanno bisogno. L'obiettivodeve essere raggiunto in modo sostenibile.

Vi ringraziamo fin d'ora per il vostro costante contributo nella lotta contro l'HIV.

Sinceramente

Dr. David Reddy HIV Franchise Leader - F.Hoffmann-La Roche AGCc: Dr. Franz B. Humer - Mr William M BurnsDr Charles Sabbah - Dr Renzo Rustici

CONFUZEON®

Mauro Guarinieri

Il 28 Maggio 2003 Roche ha annunciato che laCommissione Europea ha autorizzato l'uso del nuovoinibitore della fusione Fuzeon®. Il dossier registrativo

sottoposto all'EMEA si basa sui dati a 24 settimane, relativia due studi condotti su circa 1000 pazienti, TORO(T20/Fuzeon® vs. Regime Terapeutico Ottimizzato) 1, con-dotto negli Stati Uniti ed in Brasile, e TORO 2, condotto inEuropa ed in Australia. L'ultima approvazione di un farmacoanti-HIV con un meccanismo d'azione totalmente nuovo risa-le al 1996, quando fu approvata nevirapina, il primo inibitorenon-nucleosidico della trascrittasi inversa. Fuzeon®, cono-sciuto anche come T-20, inibisce uno degli ultimi passaggidel processo attraverso il quale il virus penetra nella cellula. Le indicazioni per l'uso di Fuzeon® all'interno dei paesidell'Unione Europea prevedono "l'uso in combinazione conaltri farmaci antiretrovirali per il trattamento dell'infezioneHIV-1 su pazienti in fallimento terapeutico già esposti adalmeno un farmaco appartenente alla classe degli inibitoridella proteasi, degli inibitori non-nucleosidici della trascritta-si inversa, e degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inver-sa, o che siano intolleranti al trattamento in corso […] neldeterminare la migliore terapia di background è raccoman-dato l'uso del test di resistenza".

Si salvi chi puòSfortunatamente T-20 è già stato etichettato come "farmacodi salvataggio". Prima di confinare il farmaco in una posizio-ne che ne potrebbe limitare l'utilità, è bene ricordare le paro-le di Joep Lange: "La terapia di salvataggio funziona soloquando non è veramente di salvataggio". Il costo, la scomo-dità, e la tossicità, potrebbero portare a ritardare l'uso di T-20 fino a che non sia rimasta nessun'altra opzione disponi-bile, ma una tale strategia renderebbe la risposta al farmacodebole e poco duratura. I risultati degli studi TORO dimostrano chiaramente che T-20funziona al meglio quando viene assunto in associazione adaltri farmaci efficaci. Ciò significa che il posizionamento idea-le di T-20 si colloca probabilmente un pò più indietro neltempo: non come regime iniziale, probabilmente neppure inseconda linea, ma nemmeno in fallimento troppo avanzato.Idealmente, T-20 dovrebbe essere associato ad un NNRTI inpazienti naive agli NNRTI, o ad un inibitore della proteasi,associato ad un booster di ritonavir, oppure ad un doppio ini-bitore associato a ritonavir (i.e. LPV/r più un altro IP) inpazienti già esposti agli IP, ma senza grosse resistenze. Moltissimi pazienti sono già molto oltre questo punto: parlia-mo di pazienti resistenti a tutte le classi disponibili, un datoche rende difficile, se non addirittura impossibile, costruireuna terapia di background alla quale aggiungere T-20. Perquesti pazienti, la decisione se utilizzare o meno T-20dovrebbe essere presa con estrema cautela. Un pazientecon carica virale alta ed un numero di CD4 di 10cellule/mm3, nonostante il trattamento antiretrovirale,potrebbe trarre comunque un beneficio clinico utilizzando T-20, anche se la probabilità di ridurre la carica virale rimar-rebbe molto bassa. Tuttavia, un paziente con molte resistenze e con un nume-ro di CD4 di 200 cellule/mm3 potrebbe rimanere stabile sutali valori anche utilizzando un regime contenente un inibito-re della trascrittasi inversa e/o un inibitore della proteasi,conservando T-20 fino al momento in cui sarà possibile com-binarlo con altri farmaci ancora in fase di sviluppo. Alcuni far-maci particolarmente interessanti includono gli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa di seconda generazio-ne, capravirina e TMC-125, e gli inibitori della proteasi diseconda generazione, tipranavir o TMC-114.Per i pazienti che hanno ancora qualche opzione terapeuti -ca, utilizzare T-20 troppo tardi, aspettando di giocareFuzeon® come ultima carta, potrebbe essere dunque unerrore. Per chi non ha più alcuna opzione terapeutica potreb-be essere pericoloso usare il farmaco troppo presto, aggiun-gendolo ad una combinazione inefficace che porterebbe aduna resistenza certa a T-20, rendendo impossibile utilizzareil farmaco nel momento in cui saranno disponibili i nuovi far-maci antiretrovirali di seconda generazione.

Un farmaco difficile Trattandosi di un peptide particolarmente complesso,Fuzeon® deve essere assunto tramite iniezione sottocuta-nea. Se l'aderenza alle terapie orali è già difficile, le implica-zioni relative all'auto-somministrazione di un farmaco chedeve essere iniettato due volte al giorno rendono anche piùdifficile aderire al trattamento. E mentre la tendenza è quel-la di sviluppare farmaci più semplici da utilizzare, Fuzeon®sembra andare esattamente nella direzione opposta.

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Il vero tallone di Achille di Fuzeon® potrebbero essere tuttavia le reazioni loca-li problematiche sul sito di iniezione. Le iniezioni di T-20 causano una reazio-ne locale, simile alla puntura di una vespa, in quasi tutti i pazienti (98%) sinoad ora osservati. Nel 50% dei casi si tratta di reazioni giudicate lievi, mentrel'altro 50% riguarda eventi giudicati moderati o severi. Nel 20% dei casi i nodu-li sono ancora presenti dopo una settimana. Non sembra esservi alcun miglio-ramento nel corso del tempo. Le reazioni locali potrebbero essere dovute all'a-bitudine di iniettare il farmaco troppo vicine alla pelle, nel tentativo di ridurre inoduli. Nel caso in cui le iniezioni fossero troppo profonde vi potrebbe essereinvece un accumulo di cicatrici sottocutanee, probabilmente irreversibile.Alcune persone che utilizzano insulina hanno suggerito di scaldare la siringae/o il sito dell'iniezione, prima dell'iniezione. In un poster presentato al CROI2003, relativo ad uno studio sulla patogenesi delle reazioni locali, uno dei risul-tati era che ogni singolo paziente (su sette studiati) che non aveva avuto rea-zioni locali "aveva avuto diabete insulina-dipendente e si era auto-iniettatoinsulina per molti anni, usando le tecniche raccomandate dagli operatori sani-tari." Le reazioni locali non sarebbero altro che iniezioni malfatte? Se cosìfosse, il programma educativo sviluppato sino ad ora da Roche non ha fun-zionato. Se invece si trattasse di qualcos'altro (allergia, ecc.), si prega di chia-rire di cosa si tratti. La ricostituzione di T-20 ha qualcosa a che fare con le rea-zioni locali? È a che punto il farmaco, anche se non completamente dissolto,è sicuro ed efficace da usare?

Ricostituzione La ricostituzione è uno dei principali fattori che rendono particolarmente diffi -cile l'uso di Fuzeon®. Non è chiaro se una ricostituzione parziale possa ridur-re o meno l'efficacia del farmaco, e cosa significhi esattamente il termine"completamente" dissolto. L'iniezione di una soluzione non completamentedissolta potrebbe aumentare la probabilità di reazioni locali problematiche?Anche se attendere che il farmaco si dissolva completamente rimane uno deifattori che rendono particolarmente difficile l'uso di Fuzeon®, è stato recente-mente dimostrato che una fiala ricostituita, che per qualsiasi ragione nonvenga utilizzata immediatamente, può essere conservata nel frigorifero per 24ore. Di conseguenza, è possibile ricostituire simultaneamente 2 fiale, e con-servarne una nel frigorifero. In questo modo la fiala immagazzinata, una voltariportata a temperatura ambiente, potrà essere utilizzata senza essere costret-ti ad aspettare che si ricostituisca.

ApprovvigionamentoFuzeon® è un farmaco difficile da produrre. Si tratta di una proteina com-plessa che richiede almeno 106 passaggi produttivi, e grandi quantità di mate-riali grezzi che devono essere acquistati da terzi. Considerato che nessunpeptide è mai stato prodotto in tali quantità, la produzione su scala commer-ciale di T-20 non ha precedenti nella storia dell'industria farmaceutica.Sebbene Roche/Trimeris abbiano provveduto ad aumentare la produzione,costruendo a tale scopo un nuovo sito produttivo in Colorado, alcune difficoltànello sviluppo della capacità produttiva, e le difficoltà di approvvigionamentodelle materie prime, hanno ridotto la disponibilità di farmaco, rendendo prati-camente impossibile implementare un programma di accesso allargato ade-guato alle richieste. Si prevedeva che la produzione su larga scala per l'intro-duzione di Fuzeon® sul mercato iniziasse all'inizio del 2003. Ma dopo aversaputo che solamente la metà del farmaco necessario per il lancio sarebbestato disponibile al momento della presentazione, è stato messo a punto unpiano per la distribuzione limitata.Roche/Trimeris devono assicurare che la produzione venga aumentata sino asoddisfare la domanda, senza ulteriori ritardi, garantendo il rifornimento di far-maco sufficiente per gli studi clinici ancora in corso, per il programma di acces-so allargato, e per il mercato globale. Dovrebbe essere inoltre assicurata laquantità di farmaco necessaria a condurre gli studi di fase IV. Roche sta imma-gazzinando scorte sufficienti per coprire 5 mesi di trattamento per ogni pazien-te che inizi il trattamento con T-20. Si tratta di un programma rassicurante, chepotrebbe aver tuttavia contribuito a determinare il prezzo astronomico fissatoda Roche.

Un prezzo astronomico Per il mercato europeo è stato annunciato un prezzo all'ingrosso di $20.440.Sebbene tutti concordino sul fatto che la disponibilità di una nuova classe difarmaci sia una buona notizia, il prezzo annunciato da Roche rende assai dif-ficili i festeggiamenti. E anche se Roche aveva preannunciato che il prezzo diFuzeon® sarebbe stato particolarmente elevato, Fuzeon® dimostra come nonesista più alcuna relazione tra prezzo ed efficacia.

La posizione di Italian Community Advisory BoardItalian Community Advisory Board ha lanciato una campagna internazionaleper la riduzione del prezzo di Fuzeon® di cui abbiamo lungamente riferito sulnumero scorso di Delta. Su questo numero pubblichiamo la risposta inviata daDavid Reddy, HIV Franchise Leader di Roche International. Molti gruppi nazio-nali ed internazionali hanno già incontrato Roche per discutere alcune dellequestioni discusse in questo articolo, ma sino ad ora non sono state identifi-cate soluzioni soddisfacenti. Italian Community Advisory Board, una coalizionedi cui fanno parte Archè, ASA, Gruppo Propositivo Beta2, LILA, Nadir HIVTreatment Group (maggiori informazioni su http://icab.bravepages.com), cheha incontrato Roche Italia il 21 Maggio 2003, ritiene che:1. Il prezzo proposto da Roche SpA [52 € giorno/paziente] sia significativamentesuperiore al prezzo ritenuto accettabile da Italian Community Advisory Board;

2. Nel definire il prezzo il comparatore dovrebbe essere il farmaco più potenteattualmente disponibile per il trattamento dell'infezione da HIV. Sulla base dellaletteratura internazionale Italian Community Advisory Board ritiene che il ter-mine di riferimento dovrebbe essere Kaletra®.3. Considerato che, al momento della loro introduzione, gli inibitori della pro-teasi [il cui valore innovativo non può certamente essere messo in discussio-ne] sono stati prezzati a circa il doppio del prezzo dell'inibitore nucleosidico piùcostoso allora disponibile, Italian Community Advisory Board ritiene che unprezzo accettabile non dovrebbe essere superioe al 200% del prezzo diKaletra®.4. Sulla base della nostra stima il prezzo attuale supera di molte migliaia dieuro il prezzo ritenuto accettabile da Italian Community Advisory Board 5. Per tali ragioni Italian Community Advisory Board ritiene che il prezzo pro-posto da Roche sia eccessivo; che, pur riconoscendo il valore innovativo delfarmaco, Roche stia generando profitti eccessivi, e che tali profitti debbanoandare a vantaggio delle persone sieropositive, a cui appartengono

Italian Community Advisory Board chiede a Roche SpA:1. che pianifichi una campagna di educazione permanente rivolta ai pazienti, eal personale medico e infermieristico, e una serie di studi:2. che chiariscano se l'inibizione del gp41 interferisca o meno con altre funzionicellulari3. Considerato che il 50% delle persone in trattamento con Fuzeon® > 6 mesisviluppa anticorpi anti-T20 che chiariscano quali siano le possibili implicazionivirologiche, e se il legame anticorpale riduca o meno la biodisponibilità diFuzeon®4. che chiariscano il ruolo della reazione di ipersensibilità a T20 [tre casisegnalati sino ad ora; 1 provbalimente attribuibile ad abacavir, 2 probabil-menbte attribuibili a T20]; qualora si trattati di una risposta infiammatoria chia-riscano se la presenza di altre reazioni infiammatorie concomitanti (i.e. asma,dermatite) rappresentino o meno un fattore di rischio5. che chiariscano se l'uso intermittente di T20 sia possibile o meno, e qualisiano le condizioni ottimali per l'uso intermittente6. che chiariscano quale sia il momento migliore per iniziare il trattamento conT207. che chiariscano quale sia la dose massima tollerabile del farmaco, e qualisiano le migliori strategie da utilizzare nel caso sia necessario un aumento ouna riduzione della dose8. che chiariscano quali siano le interazioni [una prima comunicazione relativaad un aumento del 34% dell'AUC di Fuzeon® in presenza di Norvir® è statosegnalato al CROI 2003]. Sono inoltre necessari studi di interazione con meta-done, buprenorfina, contraccettivi orali, e Inibitori della proteasi9. che chiariscano se l'esposizione a T20 pregiudichi o meno la risposta aT124910. che chiariscano quale sia l'impatto di T20 sulla qualità della vita, e valutinole migliori strategie per ridurre al massimo tale impatto11. che chiariscano come utilizzare T20 in età pediatrica con particolare atten-zione ai problemi di aderenza dovuti alla modalità di somministrazione del far-macoLa comunità delle persone sieropositive, attraverso i suoi rappresentan-ti, dovrà essere pienamente coinvolta nel disegno e nella valutazionedegli studi di cui sopra. A tale scopo, ogni studio dovrà prevedere lacostituzione di un Community Advisory Board.

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G li studi degli effetti della nevirapina (NVP) edell'efavirenz (EFV) sulle concentrazioni

plasmatiche è stato il tema di una presentazioneorale del dr. Garraffo e colleghi dell'Università diNizza, Francia. Questi ricercatori hanno presen-tato uno studio retrospettivo per cercare di col-legare i livelli plasmatici dei farmaci all'efficaciaantiretrovirale. Sono state raccolte 447 concen-trazioni trough di NNRTI (328 campioni con EFVe 119 con NVP) per un periodo di due anni dapazienti pre-trattati e naive. Le concentrazionidei farmaci sono state aggiustate secondo ivalori della Commissione francese AIDS(ANRS). Questi sono 1,100-5,000ng/ml perl'EFV e 3,000-8,000 ng/ml per la NVP.

Sono stati fatti dei tentativi per correlare le con-centrazioni del farmaco con la risposta della

carica virale, lo sviluppo delle mutazioni K103Ne Y181C e gli effetti collaterali corrispondenti. Lascoperta più importante è stata che il 30% deilivelli trough stavano sotto le concentrazioni otti-mali mentre solo il 2.5% stavano al di sopra diquesti livelli.

Hanno trovato che tra i pazienti naïve che rice-vevano EFV, quelli con carica virale non quanti-ficabile o con una diminuzione più alta dellacarica virale avevano concentrazioni plasmati-che significativamente più elevate di EFV chequelli con una risposta minore, 1,770 ng/ml +/-1,120 vs 1,490+/-770 p<0.05. Non è statariscontrata una differenza simile nel gruppo dipazienti pre-trattati.In modo analogo, la presenza di mutazioni deiNNRTI era significativamente più elevata nei

pazienti pre-trattati che in quelli naive (38% vs 3%, p<0.02). Comunque, l'aspetto più rilevante èstato che una proporzione più grande di sogget-ti con la mutazione K103N o la Y181C avevanoconcentrazioni plasmatiche di NNRTI sotto lamedia ottimale.

Anche se questi studi sono vulnerabili a tutte lecritiche che possono essere imposte agli studiretrospettivi, rimane un fatto drammatico: unterzo dei pazienti che ricevono la dose standardattuale dei regimi terapeutici avevano concen-trazioni subottimali di NNRTI. Vi è bisogno chia-ramente di uno studio prospettivo controllatosulle concentrazioni degli NNRTI con bracci dicontrollo.

Fonte: i-Base, UK

L'ORMONE DELLA CRESCITA RESPINTO DA EMEA

Nonostante l'ormone della crescita(recombinant human growth hormo-

ne, Serostim) sia stato approvato negliUSA dall'FDA fin dal 1996 per il tratta-mento della wasting syndrome correlataall'HIV, in Europa l'EMEA ne ha respin-to l'approvazione nello scorso mese dimaggio.La wasting sindrome è definita come laperdita di massa magra superiore al10% del peso corporeo, diarrea cronicacon almeno cinque scariche al giornoper un mese, febbre e astenia in assen-za di altre patologie specifiche.Pertanto la wasting è considerata unapatologia legata alla presenza di HIV,debilitante, che produce stanchezza,

può aumentare il rischio di infezioniopportunistiche peggiorando in modoevidente la qualità della vita. La wastingda HIV è stata crescente con un picco nel1994 (25%). Dal 1996 l'incidenza è rima-sta costante (14%) ed è riconosciuta comesindrome indipendente alla lipodistrofia edai vari regimi alimentari. In letteratura laperdita di peso è descritta come fattoreindipendente di predizione della mortalità,a prescindere dalla HAART. Serostim aveva ottenuto la qualifica difarmaco orfano dall'EMEA nel 2000,qualifica data a farmaci per patologie abassa incidenza.

Lo studio presentato da Serono per

l'approvazione di tale molecola (GF9037), aveva arruolato 770 pazienti invari centri clinici. I partecipanti avevanoricevuto Serostim 6 mg (in doppiocieco) al giorno o a giorni alterni per 12settimane. Lo studio aveva dimostratol'aumento di massa magra (5,2 Kg dipeso corporeo) e l'aumento di forza fisi-ca del 9,9% (2,5 kJ) nel braccio adosaggio giornaliero. Gli effetti collate-rali riportati in fase non grave e tuttiampiamente gestibili, sono: artralgia(24,5%), mialgia (17,9%), artrosi(7,8%). I partecipanti allo studio hannotutti dichiarato di aver ottenuto un evi-dente stato di benessere legato all'au-mento di forza e di peso corporeo.

- difficoltà di identificare la popolazionetarget a causa dell'eterogeneità relativaalla composizione corporea e alle opzio-ni antiretrovirali (ma ciò appare in con-trasto con la definizione di wasting e conla precedente approvazione di farmacoorfano),- dubbi sulla rilevanza clinica degli end-point primari studiati (non è chiaro alCPMP il significato di miglioramentodelle attività fisiche in rapporto all'au-

mento della massa magra, nonostantesiano stati forniti dati ergonometrici spe-cifici in rapporto a braccia con placebo),- mancanza di dati di efficacia di lungotermine (per CPMP il fatto che almeno13.000 persone negli USA ed in altri 13paesi ove Serostim è approvato neabbiano avuto giovamento negli ultimi 6anni non ha alcun significato),- preoccupazione sui dati di tossicità di

lungo termine in caso di cicli ripetuti perpazienti con AIDS (di nuovo, non sonotenuti in conto i dati USA ove non sonostati riportati eventi avversi legati allasomministrazione di Serostim, né il fattoche le persone con AIDS debbono risol-vere problemi urgenti, mentre quelli dilungo termine sono di secondaria impor-tanza di fronte ad una patologia con altaincidenza di mortalità, vedi dati di epide-miologia a pag. 1).

Le ragioni fornite dal CPMP per la decisione negativa sono:

Riteniamo che la decisione EMEA pregiudichi notevolmente iltentativo di miglioramento della qualità della vita che può for-nire questo farmaco. L'EMEA continua a occuparsi solo diquantità della vita senza tenere in conto le problematiche diqualità della stessa. I dati sono conosciuti ampiamente inEuropa ed in America dalle persone con HIV ed è molto pro-babile che le persone che ritengono utile questo farmaco locerchino anche facendo ricorso al mercato nero, sottoponen-dosi a trattamenti con farmaci analoghi privi di controllo di

qualità. E' triste pensare che oggi molte persone che potreb-bero beneficiare di un farmaco che migliora forza e fibramuscolare non sia permesso in Europa, mentre in USA,Giappone ed altri 12 paesi ve ne sia ampio accesso. EMEAnon riflette sul costo sociale di persone che non riescono adespletare le proprie attività a causa dell'astenia e della perdi-ta di peso, sicuramente maggiore del costo di un farmaco(attualmente due cicli di Serostim possono costare circa 1600euro/anno).

L’ormone della crescita merita una piùaccurata analisi da parte delle autoritàeuropee, soprattutto in vista degli aspettidi miglioramento della qualità della vita.

Serono intende appellare tale deci-sione e presenterà il ricorso entro il 6luglio prossimo alle autorità, mentrele associazioni e la comunità delle per-

sone sieropositive che hanno usufruitodei vantaggi di tale farmaco, intendonoappoggiare le azioni per l'ottenimento diun'approvazione rapida in Europa.

Filippo Schloesser

DOSAGGI STANDARD DI NNRTI SPESSO SUBOTTIMALI ? a cura di David Osorio

“Le deliberazioni della Commissione unica del farmaco concernenti riclas-sificazione dei farmaci ovvero nuove ammissioni alla rimborsabilità, coneffetto dal 1 giugno 2002, sono approvate con decreto del Ministro dellasalute, sentita la Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, leregioni e le province autonome di Trento e di Bolzano. Al decreto è alle-gata una relazione tecnica, verificata dal Ministero dell'economia e dellefinanze - Dipartimento della Ragioneria generale dello Stato, avente ad

oggetto gli effetti finanziari dello stesso. In particolare la relazione tecnicaattesta che dalle deliberazioni non derivano oneri maggiori rispetto ai liv-elli di spesa programmati nei documenti contabili vigenti di finanza pubbli-ca nonché, in particolare, rispetto a quelli definiti nell'accordo tra Governo,regioni e province autonome dell'8 agosto 2001, pubblicato nella GazzettaUfficiale n. 207 del 6 settembre 2001. I decreti di approvazione sonotrasmessi alla Corte dei conti per la relativa registrazione".

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Come già riferito in precedenti numeri diDelta, desideriamo richiamare l’attenzione

dei nostri lettori sul meccanismo attualmentevigente in Italia per l’approvazione di unaqualunque specialità medicinale, meccanismoche non permette ai cittadini italiani l’accesso afarmaci se non dopo un ritardo sproporzionatorispetto agli altri paesi dell’Unione Europea.

Delta ha già più volte preso posizione circaquesto problema, con editoriali e articoli riferitia patologie quali HIV/AIDS e epatite C.Con la legge del 15 giugno 2002, n. 112 (G.U.n. 139 del 15.06.2002), in particolare il para-grafo 9-ter (sotto riportato), l’approvazione alcommercio, quindi alla incondizionata possibil-ità di accesso per un qualunque farmaco, risul-ta un procedimento interminabile.

Se da un lato la regionalizzazione dei budgetsanitari rende plausibile la ricerca di un mecca-nismo di controllo della spesa da parte delleregioni, dall’altro, la legge sopra citata, istitu-isce situazioni lesive dei diritti dei cittadini,soprattutto delle fasce da tutelare, con malattiecroniche o comunque gravi. E’ infatti previstoun meccanismo di controllo di quattro enti (CUF- Commissione Unica del FArmaco, Ministerodell’Economia, speciale commissione presso laConferenza Stato Regioni, e Corte dei Conti)che, applicato indiscriminatamente a tutte lespecialità medicinali, rende l’accesso ad un far-maco notevolmente ritardato rispetto a tutti glialtri paesi europei. Questa situazione risultaparticolarmente grave nel caso dei farmaci “sal-vavita”: malattie come l’AIDS, i tumori diqualunque tipo, ecc…, spesso necessitano di

specialità medicinali che, se ritardate al com-mercio per soli motivi burocratici, possono real-mente mettere a rischio la vita delle personeche lo stato italiano deve difendere o obbligarleai viaggi della speranza in diversi paesi dell’UE.Non esiste infatti, come si sente spesso dire inmodo impreciso, un rischio per i cittadini rispet-to al fatto che un farmaco possa essere com-mercializzato troppo velocemente: questo ri-schio oggi è controllato a monte da autorità sci-entifico/regolatorie europee che, dandone il vialibera nell’unione europea, garantiscono l’effi-cacia e la sicurezza della specialità medicinale.Solo dopo tale approvazione inizia il procedi-mento per l’approvazione del prezzo e per lasua commercializzazione che in Italia puònecessitare di oltre 9 mesi.

Il risultato di tutto questo è che un cittadinodi una qualunque altra nazione europea haaccesso ad un farmaco molto più veloce-mente di quanto, per soli motivi burocratici,lo abbia un cittadino italiano.

Il meccanismo è assurdo in sé, e le due esem-plificazioni seguenti possono testimoniarlo:

1) Per i farmaci salvavita non si può adottare unmeccanismo che ne ritardi la commercializ-zazione: un farmaco “salvavita” per definizionenecessita di urgenza e sarebbe giusto e legitti-mo che questa tipologia di farmaci venisseesclusa da questo procedimento;

2) Nell’ipotesi della commercializzazione di unfarmaco generico a prezzo minore di quelliesistenti, con documentata equivalenza te-rapeutica rispetto al farmaco di riferimento,

l’adozione di un procedimento di questo tipo faspendere allo stato cifre maggiori, a causa dellalunghezza delle procedure burocratiche.Viceversa lo stato italiano dichiara di volerridurre la spesa pubblica.

Ci chiediamo dunque se sia corretto, prima ditutto, non permettere ai cittadini italiani l’acces-so a farmaci “salvavita” in tempi analoghi alresto d’Europa e se sia corretto, comunque cheun meccanismo legato alla salute crei altri cen-tri di potere, senza salvaguardie specifiche chepermettano di superare ostacoli burocratici nelcaso di farmaci salvavita e nel caso di “farmacigenerici di comprovata efficacia”.

Siamo inoltre preoccupati per la creazione,riportata recentemente sui giornali, di una“Agenzia dei Medicamenti”, che in sé, potrebberisolvere una serie di problematiche, garanten-do un interlocutore unico per la richiesta dicommercializzazione di un farmaco. Il mecca-nismo potrebbe infatti funzionare se realmenterappresentativo di tutte le realtà interessate -Stato (Ministero della Salute e dell’Economia),Regioni , e, perché no, rappresentante dellaCorte dei Conti - in modo da rendere questaagenzia “realmente e definitivamente delibe-rante”. Se non ci si mette in queste condizionie, di conseguenza, se non si passa alla cancel-lazione del 9-ter, questa agenzia risulterà com-plicare e allungare ulteriormente le cose senzaessere un punto di riferimento per tutte le realtàinteressate, quali pazienti, industrie, asso-ciazioni, governo nelle sue differenti espres-sioni e regioni.

Simone MarcotullioINTERMINABILE IL PROCESSO PER LA COMMERCIALIZZAZIONE DI UN FARMACO IN ITALIA.

Ref: Pasquier C, Bujan L, Daudin M et al. Intermittent detection of hepatitis C virus (HCV) in semen from men with human immunodeficiency virustype 1 (HIV-1) and HCV. J Med Virol 2003 Mar;69(3):344-9.http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=12526044&dopt=Abstract. - Jules Levin, NATAP.org

LIVELLI DI HCV NELLO SPERMA

Attualmente si ritengono bassi i tassi di tra-smissione dell'HCV per via sessuale, cioè di

circa un 5%. Ciononostante, vi è molta controver-sia su come e quando l'HCV è trasmesso ses-sualmente. Anche se il virus dell'HCV è stato rile-vato nello sperma, non è stato ancora dimostratoche l'HCV possa essere trasmesso con lo scam-bio dello sperma. Ma sono necessari ulterioristudi per sapere se vi sono circostanze o condi-zioni in cui l'HCV può essere trasmesso attra-verso lo sperma e come l'HCV può essere tra-smesso sessualmente.

Il Center for Disease Control americano sostieneche il rischio di trasmissione sessuale dell'HCVaumenta se una persona ha molti partners ses-suali ed è sessualmente attiva. L'HCV si trasmet-te con il contatto del sangue con il sangue. Glistudi hanno rivelato che il rischio della trasmis-sione sessuale può aumentare anche quando cir-costanze come queste sono presenti durante il

contatto sessuale: ferite aperte, sesso anale,mestruazione, fisting. Studi più recenti suggeri-scono che la carica virale alta dell'HCV può pro-muovere la trasmissione sessuale.

Dato che nei soggetti HIV+ è stata riscontratauna carica virale più alta di HCV, ci si chiedeanche se è più alto per questa categoria il rischiodi trasmissione sessuale dell'HCV, aspetto cheancora non è stato studiato adeguatamente. Glistudi hanno dimostrato che il rischio di trasmis-sione dell'HCV aumenta significativamente tra ledonne HIV+ in gravidanza.

L'HCV è normalmente trasmesso attraverso ilsangue, ma l'HCV RNA è stato rilevato recente-mente nello sperma. Questo studio è stato effet-tuato per studiare lo spargimento seminaledell'HCV ed i fattori che potrebbero influenzare lapresenza dell'HCV nel liquido seminale degliuomini coinfettati con HIV-1. I genomi dell'HCV edell'HIV-1 sono stati analizzati nei campioni di

sperma di 35 uomini arruolati in un protocollo diprocreazione medica assistita.

L'HCV RNA è stato rilevato intermittentementenei campioni di sperma di 9 pazienti (25.7%). Icampioni di questi 9 pazienti con HCV RNA nelloro sperma e di 26 senza HCV RNA sono statiparagonati per analizzare ulteriormente questiparametri. Non è stata riscontrata nessuna corre-lazione tra l'HCV RNA nel liquido seminale e l'età,la carica virale dell'HCV, la durata dell'infezioneda HIV-1, il trattamento anti HIV, il numero diCD4, la carica virale dell'HIV-1 o la rilevazionenello sperma.La rilevazione intermittente di HCV RNA nei cam-pioni di sperma giustifica la ricerca sistematicadell'HCV RNA nello sperma e l'uso di spermato-zoi trattati nella fecondazione medica assistitadelle coppie non fertili HCV sierodiscordanti.

a cura di David Osorio

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I sintomi più classici dell'herpes sono la sensazione di bruciore e la com-parsa della "eruzione di febbre", che appare generalmente su labbra, faccia,genitali, ano, ecc. Raramente, l'herpes genitale può comportare altri sintomi:vesciche, piaghe, perdite di siero nelle parti intime, dolore addominale, dolo-re ai glutei, coscie, genitali. Uno studio recente stima che fino al 60% dei

casi di herpes genitale non sono identificati come tali dalle persone colpite!Nel caso di sintomi inusuali a livello del bacino, e particolarmente se questisintomi si ripetono regolarmente (ad esempio durante le mestruazioni), èimportante consultare il medico per verificare se non si tratta di una caso diherpes genitale.

L'HERPES SIMPLEX: UN VIRUS CHE GUADAGNA TERRENOa cura di David Osorio

Il numero di casi di herpes è aumentato del 50% in dieci anni! Pensavi di sapere tutto su questa malattia?Ne troverai qui alcuni aspetti ancora poco conosciuti.

Fonte: Remaides n. 47, marzo 2003

HSV1 - L'herpes degli organi situati sopra ilpunto di vita (labbra, bocca, gola, occhio,ecc.) è generalmente causato dal virusHSV-1. Sempre più frequentemente, l'HSV-1 colpisce anche gli organi che stanno sottoil punto di vita, ma provoca meno sintomidell'HSV-2, il virus dell'herpes genitale.

HSV2 - L'herpes genitale (degli organi geni-tali, ma anche dell'ano, delle natiche, delretto) si deve essenzialmente al virus HSV-2, che è più aggressivo.

(1) Superfície della pelle con ampolle rosse e infettate

(2) Ramificazioni di nervi sulla pelle, che producono dolore anchea livello epidermico

(3) Guaina che copre l'insieme dei nervi

(4) Insieme di nervi che sono attaccati dal virus dell'herpes

(5) Struttura del nervo attaccato dal virus

Herpes Labiale Virus Herpes Simplex

SINTOMI A VOLTE POCO RICONOSCIBILI

Molto spesso, le persone che soffrono di herpes sanno che possono infettare un'al-tra durante il periodo che comincia tre giorni prima della comparsa della lesione eche finisce, in generale, quando la crosta cade. Nel caso dell'herpes genitale, e soprattutto durante l'anno che segue la prima mani-festazione, alcune persone possono infettare il partner senza sviluppare mai i sin-tomi. Il virus, pur essendo attivo, provoca lesioni microscopiche, invisibili a occhio

nudo, che comunque possono trasmettere l'infezione. E' per questo motivo che,dopo la prima diagnosi di herpes genitale, risulta più prudente fare l'uso sistemati-co del preservativo durante almeno un anno, anche in assenza di lesioni.Uno studio recente ha dimostrato che un trattamento quotidiano con un farmacocontro l'herpes ne riduce il rischio della trasmissione attraverso i rapporti sessuali.Ma è ancora troppo presto per generalizzare questo tipo di trattamento preventivo.

LESIONI A VOLTE INVISIBILI

Un vaccino contro l'herpes genitale è riuscito a diminuire il contagio tra le donne chenon avevano mai avuto l'herpes (né orale, né genitale). Questo vaccino continua

ad essere in studio. La ricerca di un vaccino contro l'herpes genitale fa progressi,ma non sarà disponibile prima di alcuni anni.

IN CERCA DI UN VACCINO

L'herpes si trasmette attraverso la saliva (herpes della bocca), lo sperma e le secre-zioni vaginali (herpes genitale), ma anche attraverso il contatto con le lesioni , lelesioni microscopiche o più semplicemente con le dita. Se hai una manifestazionedi herpes, devi lavarti sempre le mani dopo aver toccato le lesioni. Devi fare atten-zione anche quando manipoli le lenti a contatto: lava le mani prima di toccarle enon utilizzare mai la saliva. Rischieresti di sviluppare un herpes nell'occhio, moltograve. Evita anche di asciugarti gli occhi o il corpo con un asciugamano che è stato

in contatto con le lesioni. Non vi è rischio di contagio del virus dell'herpes, invece,nelle piscine o nei bagni e nei bidè. L'uso del preservativo è sempre il modo migliore di proteggerti (o di proteggere iltuo partner) nel caso di un rapporto sessuale. Lava bene le mani prima di mettertiil preservativo. Se hai lesioni di herpes genitale, sarebbe preferibile evitare com-pletamente l'attività sessuale fino alla guarigione (quando la pelle ha ricoperto dinuovo la zona colpita).

EVITARE LA TRASMISSIONE DELL'HERPES

L'herpes è pericoloso per il feto o per il neonato e può comportare conseguen-ze gravi (problemi agli occhi, al cervello, alla pelle, ecc.). Una donna contagia-ta da herpes da molti anni ha sviluppato delle difese immunitarie: il rischio di tra-smettere il virus al bambino è basso (meno dell'1%). Una donna che si contagiacon il virus dell'herpes per la prima volta durante la gravidanza, invece, tra-smette il virus al bambino nel 30 - 50% dei casi. Se sei incinta e non hai maiavuto alcuna manifestazione di herpes, devi proteggerti nei rapporti sessualioppure evitarli durante gli ultimi tre mesi della gravidanza se il tuo partner ha giàsofferto di herpes genitale. Anche se questa misura può sembrare esagerata e

difficile da rispettare, è un modo efficace di evitare gravi problemi al bambinoche sta per nascere. Parlane con il medico dall'inizio della gravidanza.

Se hai già avuto manifestazioni di herpes, parlane ugualmente con il medico,che potrà prescriverti eventualmente un trattamento per prevenire le manifesta-zioni secondo il tuo stato immunitario e la frequenza delle manifestazioni. Secompare una manifestazione di herpes genitale alla fine della gravidanza, èopportuno praticare un parto cesareo per evitare che il bambino abbia contattocon le lesioni durante la nascita.

PRECAUZIONI PER LE DONNE IN GRAVIDANZA

- Secondo le raccomandazioni dell'ultimo rapporto degli esperti HIV, il miglior trat-tamento dell'herpes nelle persone HIV+ è con valaciclovir. Il valaciclovir è un tipodi aciclovir (Aciclovir, fabbricato da diverse case farmaceutiche, oppure Zovirax)meglio assorbito dall'intestino (permettendo quindi concentrazioni più elevate disostanza attiva nel sangue).- Alle persone che hanno meno di 200 CD4 a volte è necessario somministrare l'a-ciclovir endovena (per ottenere concentrazioni ancora più elevate del farmaco nelsangue). Raramente il virus dell'herpes può diventare resistente a questi farmaci,ma in questi casi si usa il foscarnet (Foscarvir) per fleboclisi.- L'aciclovir o il valaciclovir (Zelitrex) sono più efficaci se presi dalla comparsa deiprimi sintomi: cerca di avere una scorta di questi farmaci a casa per cominciare atrattarti dai primi segni (ma consulta comunque il medico per confermare la dia-gnosi e, se necessario, adattare il trattamento).- Alle persone HIV+ che hanno più di 5 o 6 manifestazioni di herpes all'anno o allequali queste manifestazioni producono delle lesioni molto gravi, il medico potràdecidere di prescrivere un trattamento preventivo con valaciclovir (Zelitrex) daassumere tutti i giorni per il tempo necessario.- Le creme contro l'herpes (Zovirax crema, Activir, ecc.) sono effiaci soltanto per lafebbre sulle labbra. Per gli altri herpes è consigliato il trattamento con le compres-se. - Le lesioni di herpes cicatrizzano più in fretta se sono asciugate bene dopo ilbagno (con un asciugacapelli, a bassa temperatura).

TRATTAMENTO DELL'HERPES NELLE PERSONE SIEROPOSITIVE

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HIV E MALATTIE DEL SANGUE

L'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV) ela Sindrome da Immunodeficienza Acquisita (AIDS) sonocausa di un ampio spettro di patologie e manifestazioni cli-niche di cui fanno parte anche le alterazioni ematologiche.Le alterazioni ematologiche in corso di infezione da HIVsono molto comuni e quasi sempre ad eziologia multifat-toriale. Gli effetti dell'infezione da HIV si ripercuotono sututte le linee cellulari emopoietiche. La morfologia delmidollo osseo risulta invariabilmente alterata, anche in

assenza di altre patologie concomitanti, e, oltre alla bennota linfocitopenia, anemia, neutropenia, piastrinopeniaed alterazioni dell'assetto emocoagulativo possono esse-re presenti durante tutte le fasi della malattia da HIV. Leinfezioni opportunistiche intercorrenti possono essereesse stesse causa di mielosoppressione e/o indurre spe-cifiche citopenie periferiche. Infine anche i farmaci utiliz-zati nel trattamento dell'HIV e delle sue complicanze sonofrequentemente causa di alterazioni ematologiche.

Dr. Leonardo Potenza - Prof. Giuseppe TorelliDivisione di Ematologia - Dipartimento di Oncologia ed Ematologia - Università di Modena e Reggio Emilia Policlinico - Via del Pozzo 71 41100 Modena

L'anemia è una delle più frequenti complicanzedell'infezione da HIV. Può influire sulla qualitàdella vita causando astenia, tachicardia, cardio-palmo, dispnea anche a riposo. L'eziologia dell'a-nemia può essere: 1) da ridotta produzione, 2) daaumentata distruzione, 3) da perdita. Nei pazienti HIV-positivi l'anemizzazione è di soli-to multifattoriale.L'HIV può infettare le cellule stromali midollari ecausare la secrezione di citochine responsabilidella riduzione di produzione dei globuli rossi e/odelle altre serie midollari. I pazienti con HIV possono presentare "aplasiapura della serie rossa" (PRCA) risultante in unblocco della produzione dei globuli rossi.L'agente eziologico della PRCA è il ParvovirusB19, che infetta i precursori eritropoietici acausa dell'incapacità dei pazienti con HIV di eli-minare il virus.Inoltre l'anemia da ridotta produzione può esserecausata dall'assunzione di alcuni medicinali (e.g.la zidovudina presenta frequentemente comeeffetto collaterale severa anemizzazione), dainfezioni opportunistiche, da neoplasie e/o caren-ze nutrizionali a seguito di anoressia, malassorbi-mento o malattie metaboliche. Molti pazienti con anemia HIV-correlata sono affet-ti da quella che viene considerata "anemia dadisordine cronico": una ridotta produzione di glo-

buli rossi attribuibile all'infezione cronica da HIV.Nell'ambito dell'infezione da HIV sempre piùspesso l'emolisi, sia essa autoimmune e/omicroangiopatica, è causa di anemizzazione daaumentata distruzione. Un terzo dei pazientiinfettati dall'HIV presenta positività serica per iltest di Coombs, segno che i globuli rossi sonoricoperti da immunoglobuline. Raramente questipazienti manifestano una anemia emoliticaautoimmune clinicamente rilevante. Da segnala-re l'incremento di frequenza della porpora trom-botica trombocitopenica (TTP) e dell'anemiaemolitica microangiopatica anticorpo-mediata.Molto più raramente, seppur possibile, la causadell'anemizzazione è rappresentata da sanguina-mento gastrointestinale sia occulto che clinica-mente evidente.A causa dell'eziologia multifattoriale la diagnosidifferenziale dell'anemizzazione in HIV richiedenumerose valutazioni. Secondo un algoritmo pro-posto sul Journal of Infectious Disease si defini-sce anemia un valore di emoglobina < ai 14 g/dlnegli uomini e < ai 12 g/dl nelle donne. La contareticolocitaria è utile nel differenziare pazienti conun midollo osseo produttivo (conta superiore ai 2reticolociti/100 globuli bianchi) da pazienti con unmidollo osseo soppresso (conta < ai 2 reticoloci-ti/100 globuli bianchi). Quest'ultima è la condizio-ne più frequente nei pazienti con HIV. Un piccolo

numero di pazienti presenta ridotti valori di emo-globina e un'alta conta reticolocitaria, segni diun'elevata distruzione eritrocitaria o di una perdi-ta ematica. La possibilità di una anemia emoliticaautoimmune (AEA) Coombs positiva o di unaanemia emolitica (AE) microangiopatica (porporatrombotica trombocitopenica, TTP, o coagulazio-ne intravascolare disseminata) deve essere con-siderata, ma anche quella di un sanguinamentoacuto gastrointestinale (e.g. da cirrosi epatica,sarcoma di Kaposi o linfomi). Una ulteriore distinzione può essere fatta analiz-zando il volume globulare medio (MCV). I pazien-ti con bassi valori di MCV possono avere un'ane-mia da carenza di ferro e/o da stillicidio ematicocronico, o talassemia (sopratutto nei paesi africa-ni, del bacino del mediterraneo e del sudest asia-tico). I pazienti con un elevato MCV possonoavere un'anemia da carenza di vitamina B12 efolati o un'anemizzazione da farmaci (zidovudi-na). I pazienti con valori normali di MCV possonoessere affetti da anemia da disordine cronico. Inquesto caso può essere utile la valutazione del-l'assetto marziale: pazienti con una bassa "totaliron-binding capacity" e valori di ferritinemia > ai100 mcg/L difficilmente saranno affetti da anemiada carenza marziale. Il trattamento dell'anemizzazione nei pazienti conHIV è quello specifico della patologia sottostante.

ANEMIA

La riduzione della conta dei neutrofili (< 1500cellule/mmc) viene osservata nel 5-10% deipazienti nella fase asintomatica dell'infezioneda HIV, ma l'incidenza può arrivare sino al 50-70% dei pazienti con il peggioramento delgrado di immunodeficienza. Così come nellealtre citopenie HIV-associate, l'eziologia dellaneutropenia è multifattoriale: il meccanismo piùfrequente e clinicamente più rilevante è senzadubbio una ridotta produzione midollare di gra-nulociti neutrofili. Il virus HIV esercita un ruolo

diretto sui progenitori mieloidi o altera il control-lo dell'omeostasi del microambiente midollare. Numerosi agenti infettivi opportunistici possonoessere causa di neutropenia (e.g. citomegalovi-rus, salmonella, leishmania). La rilevanza clini-ca della neutropenia è rappresentata dall'ulte-riore aumento del rischio di contrarre infezioniopportunistiche e dalla limitazione nell'utilizzodi numerosi farmaci (essi stessi possibile causadi neutropenia) quali: ganciclovir, trimethoprim-sulfametossazolo, AZT etc.

La terapia HAART si è dimostrata efficace neltrattamento della neutropenia HIV-associata,sebbene l'insorgenza di ceppi virali resistentisuggerisca che tale complicanza potrà ripre-sentarsi nel prossimo futuro.L'utilizzo dei fattori di crescita granulocitario egranulocito-macrofagico fornisce frequente-mente benefici nell'incrementare la conta deineutrofili e permette spesso di proseguire conterapie potenzialmente mielotossiche.

NEUTROPENIA

Anche la piastrinopenia (conta piastrinica < alle100.000/mmc) è un'alterazione frequente nei sog-getti con HIV: circa il 40% dei pazienti durante tuttoil corso della loro patologia. La piastrinopenia puòessere la prima manifestazione dell'infezione daHIV (10% circa dei pazienti), ma l'incidenzaaumenta con l'aumentare del tempo di infezione daHIV. Il test per HIV deve essere eseguito in soggettiche si presentano con una piastrinopenia di nuovadiagnosi. Sebbene spesso asintomatica, la piastri-nopenia può presentarsi con differenti manifesta-zioni emorragiche: sanguinamento muco-cutaneo(petecchie, ecchimosi, gengivorraggia,) e più rara-mente emorraggie gastrointestinali o cerebrali. La piastrinopenia associata all'infezione da HIVpuò essere classificata in due gruppi: 1) da ridottaproduzione, 2) da incrementata distruzione.La più frequente delle piastrinopenie da ridottaproduzione è la "primary HIV-associated throm-bocytopenia" (PHAT). L'effetto diretto e/o indiret-to del HIV sui megacariociti può influenzare laproduzione delle piastrine. Sottopopolazionimegacariocitarie esprimono sulla superficie cellu-

lare il CD4 e il CXCR-4, rappresentando un ber-saglio per HIV. L'espressione di antigeni viralirende i megacariociti suscettibili di un attaccoimmune, riducendo la produzione di piastrine.Inoltre l'infezione da HIV altera la produzione dinumerosi fattori di crescita e/o citochine essen-ziali per la differenziazione megacariocitaria e lasuccessiva produzione di piastrine. Infezioni opportunistiche e farmaci possono esserecausa di piastrinopenia da alterata produzione. La piastrinopenia da distruzione immuno-mediata èla causa più comune di piastrinopenia in corso diinfezione da HIV. Il decorso clinico è sovrapponibi-le a quello della porpora trombocitopenica idiopati-ca (ITP): il numero di megacariociti midollari è nor-male o aumentato, gli anticorpi antipiastrine sonodiretti contro le glicoproteine piastriniche gpIIb ogpIIIa. Da notare che la glicoproteina gp 160/120dell'envelope di HIV presenta epitopi in comunecon le due suddette glicoproteine piastriniche: anti-corpi cross-reattivi anti gp160/120 potrebberoessere diretti contro le piastrine e contribuire alladistruzione autoimmune delle piastrine.

Meccanismi di distruzione piastrinica non immuno-mediata possono essere rappresentati da seque-stro splenico: "ipersplenismo", a seguito di condi-zioni che causano splenomegalia (e.g. infezioni,cirrosi epatica) o da TTP o sindrome emolitico ure-mica (vedi paragrafo sulle Coagulopatie).Il trattamento della piastrinopenia è quello dellacomorbidità HIV associata. Mentre la terapia anti-retrovirale (HAART) è il principale trattamento siadella PHAT che della piastrinopenia immuno-mediata. Attualmente rivestono un ruolo semprepiù marginale, sintomatico e/o dell'urgenza emorra-gica, i trattamenti diretti a ridurre la auto-distruzionepiastrinica quali i corticosteroidi, le immunoglobuli-ne umane, il danazolo, l'anti-RhD, etc.Recentemente l'utilizzo di fattore di crescita e disviluppo megacariocitario umano ricombinantepeghilato (PEG-rHuMGDF) e di trombopoietinaumana ricombinante (rHu-TPO) si sono dimostra-ti efficaci come trattamento della piastrinopenianei soggetti con HIV. Mancano tuttavia dati con-clusivi a riguardo.

PIASTRINOPENIA

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Il Lupus anticoagulante oppure la presenza anti-corpi antifosfolipidi rappresentano l'alterazionecoagulativa più frequente durante l'infezione daHIV: dal 20 al 70% dei pazienti sieropositivi. Dalpunto di vista emocoagulativo l'alterazione éassociata a prolungamento del tempo di trombo-plastina parziale attivata (aPTT). La sindrome da

LAC è causata da anticorpi, di solito di classe IgGo IgM, che inibiscono i fattori della coagulazioneVa, Xa, interferiscono con il calcio e i fosfolipidi (ilcomplesso attivante la protrombina). Sebbeneproducano un allungamento dei tempi di coagu-lazione, dal punto di vista clinico la sindrome LACè associata ad un incremento del rischio di epi-

sodi tromboembolici. Questa associazione èstata ben documentata nei pazienti non HIV posi-tivi, mentre non si conosce l'esatta rilevanza delfenomeno nei pazienti HIV positivi, sebbene epi-sodi tromboembolici siano stati riportati anche inindividui HIV positivi.

LAC

La TTP (porpora trombotica trombocitopeni-ca) è caratterizzata da una pentade clinicacomposta da: febbre, piastrinopenia, ane-mia emolitica microangiopatica , insufficien-za renale e alterazioni neurologiche. E'stata descritta con crescente frequenza nei

pazienti HIV-positivi. L'emopatia è frequen-temente associata all ' infezione con ceppi diEscherichia coli entero-emorragici, più fre-quentemente E. coli O157:H7. Il batterioviene isolato da esami colturali delle feci. Iltrattamento di scelta è rappresentato dalle

plasmaferesi. La trasfusione di piastrine èassociata con un deterioramento delle con-dizioni cliniche ed è perciò controindicata. Ildecorso clinico è sovrapponibile a quellodei pazienti sieronegativi.

TTP

La proteina S è un cofattore vitamina K dipendenteper l'attivazione della proteina C nell'inibizione della

cascata emocoagulativa. Il deficit di proteina S èfrequente nei pazienti HIV-positivi ed è associato

allo sviluppo di eventi trombotici. In questi pazientideve essere instaurata terapia anticoagulante.

DEFICIT DI PROTEINA S

I pazienti HIV-positivi hanno un incremento delrischio di sviluppare linfomi maligni, stimato dalle20 alle 70 volte superiore rispetto a quello deisoggetti non infetti. Lo sviluppo di un linfomasoprattutto un linfoma non Hodgkin (NHL) a cel-lule B definisce l'insorgenza di AIDS in un pazien-te HIV-positivo. I NHL AIDS-correlati comprendo-no linfomi sistemici, linfomi primitivi del sistemanervoso centrale e due patologie molto più rare: ilinfomi primitivi delle cavità e il linfoma plasma-blastico del cavo orale. Da un punto di vista patologico i NHL AIDS-cor-relati rappresentano un gruppo di neoplasiemolto eterogenee. L'ultima clasificazione dellaWHO li divide in tre categorie:1) linfomi insorgenti, seppur raramente, anche insoggetti immunocompetenti: Linfoma di Burkitt(classico, con differenziazione plasmocitoide, ati-

pico), Linfoma diffuso a grandi cellule B (centro-blastico, immunoblastico), linfoma a cellule Bdella zona marginale extranodale, linfoma a cel-lule T periferiche, linfoma di Hodgkin classico;2) linfomi insorgenti quasi esclusivamente inpazienti HIV-positivi: Linfoma primitivo dellecavità, linfoma plasmablastico del cavo orale;3) linfomi insorgenti anche in altri stati di immu-nodeficienza: linfoma polimorfico a cellule B.I NHL AIDS-correlati sono eterogenei anche intermini eziologici. Sebbene il motivo dominantesia rappresentato da una ridotta conta di linfocitiCD4, i meccanismi patogenetici sinora identifica-ti comprendono: l'infezione da Epstein Barr virus,con crescita e immortalizzazione dei linfociti Bnon più controllati dal sistema immunitario, l'infe-zione da virus erpetico 8 (HHV-8), l'attivazionee/o mutazione di proto-oncogeni cellulari (c-MYC,

BCL-6), l'inattivazione di geni oncosoppressori(p53). Non sono ancora chiare le relazioni esi-stenti tra l'infezione da HIV e lo sviluppo delLinfoma di Hodgkin (HL).Caratteristiche cliniche dei NHL AIDS-correlatisono il preponderante coinvolgimento extranoda-le e la presentazione in stadio avanzato.Mentre l'introduzione della HAART ha prodottoun significativo decremento dell'insorgenza diNHL primitivi cerebrali, l'incidenza dei NHL AIDS-correlati sistemici non è stata alterata.Il trattamento dei NHL AIDS-correlati sistemiciprevede l'utilizzo di polichemioterapia.Nonostante alcuni recenti studi riportino percen-tuali elevate di remissione completa di malattia,l'intervallo libero da malattia rimane breve e il trat-tamento è gravato da numerose complicanzeinfettive opportunistiche.

LINFOMI

L'epidemiologia e la prognosi delle leucemiemieloidi acute (AML) nei pazienti HIV-positiviè scarsamente riportata in letteratura. Unrecente studio retrospettivo del Brit ishJournal of Haematology del 2001 riferisce di16 casi di AML HIV-positivi in una coorte fran-cese. Un confronto della popolazione analiz-zata con la popolazione di individui HIV-posi-tivi in Francia mostra un incremento di duevolte del rischio di sviluppare una AML tra isoggetti HIV-positivi rispetto ai soggetti HIV

negativi. Studi più ampi e prospettici sononecessari per determinare l'esatta relazionetra HIV e lo sviluppo di AML.Per contro leucemie linfatiche acute (ALL)sono raramente osservate nei pazienti HIV-positivi e non rappresentano un criterio per ladefinizione di AIDS. La sieropositività per HIVe/o l'AIDS dovrebbero sempre essere conside-rate nella diagnosi differenziale dei pazienticon alterazioni ematologiche. Oltre all'azionediretta del virus e dei suoi prodotti genetici, gli

agenti farmacologici comunemente usati neltrattamento dell'infezione da HIV e le sue com-plicanze possono direttamente influenzare laproduzione e la sopravvivenza delle cellule delsangue. Queste interazioni complesse sonocausa di numerose alterazioni che vanno dallasingola citopenia, alla pancitopenia, a disordi-ni coagulativi e/o allo sviluppo di malattie linfo-proliferative, tutte situazioni cliniche capaci diinfluire sulla qualità, e talora sulla durata, dellavita dei pazienti.

LEUCEMIE

COAGULOPATIE Le alterazioni dell 'assetto emocoagulativo in corso di infezione da HIV comprendono: Lupus anticoagulante (LAC), Porpora TromboticaTrombocitopenica (TTP), deficit di Proteina S.

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Il nuovo inibitore della proteasi ATAZANAVIR ha di recente otte-nuto il parere favorevole della Food and Drug Administration,ente regolatorio americano, sulla base dei dati registrativi pre-sentati a fine 2002. In Europa la domanda di registrazione è al

vaglio dell'EMEA. Atazanavir, molecola sviluppata da BristolMyers Squibb, è il primo inibitore della proteasi che si sommi-nistra in un unico dosaggio al giorno. Gli studi per la valutazio-ne dell'efficacia dell'Atazanavir sono:

- LO STUDIO 034 IN PERSONE NAIVE- LO STUDIO 043 IN FALLIMENTI PRECOCI- LO STUDIO 045 IN PERSONE PRETRATTATE CON ATV ASSOCIATO A BOOSTER

ATAZANAVIR, NUOVI DATIFilippo Schloesser

Lo studio 034 ha arruolato 810 partecipantied ha paragonato l'efficacia di ATV con3TC/AZT versus efavirenz. Nell'analisi ITT a48 settimane il 70% delle persone in tratta-mento con ATV avevano HIV RNA < 400copie/ml mentre nel braccio con efavirenz il64% ha raggiunto valori analoghi. Il 32%delle persone in trattamento aveva HIV RNA< 50 copie nel braccio con ATV, mentre il37% aveva HIV RNA <50 copie nell'altrobraccio. La carica virale iniziale era similenei due bracci.Lo studio ha anche fornito dati positivi sulprofilo lipidico del farmaco in quanto i parte-cipanti randomizzati nel braccio con ATV

non hanno avuto aumento di colesterolo nédi trigliceridi. Il beneficio in termini lipidicinon sembra però essere associato all'as-senza di lipodistrofia.Lo studio 043 ha arruolato 300 partecipantiche avevano fallito un inibitore della proteasied avevano resistenze limitate agli IP. I parte-cipanti sono stati randomizzati a ricevere oKaletra o ATV e a 24 settimane il Kaletramostrava una efficacia superiore: l'HIV RNAera diminuito nel braccio con ATV di -1,73 log,mentre nel braccio con Kaletra di -2,16 log.La proporzione di partecipanti con VL <400copie era rispettivamente di 61% e 81%. Maovviamente si è paragonato qui un IP da solo

con un IP boosterato con RTV.Lo studio 045 ha arruolato 347 partecipan-ti che avevano fallito 2 regimi e hanno rice-vuto ATV 400 mg + 100 mg RTV una voltaal giorno oppure ATV 400 mg + saquinavir1200 mg una volta al giorno o la dose stan-dard di Kaletra. I risultati presentati daBMS a 24 settimane mostrano che il 64%di partecipanti sottoposti a ATV+RTV era aldi sotto delle 400 copie/ml, mentre il 44%aveva HIV RNA analogo nel braccio conATV+SQV ed il 62% nel braccio conKaletra. Il beneficio di assenza di lipidemianel braccio boosterato con RTV non si èperso.

La mutazione primaria conferente resi-stenza all'ATV è la I50L che sembramostrare un profilo differente da quello dialtri IP. L'FDA riferisce che il 31% di 160isolati clinici avevano resistenza maggioredi 2,5 volte all'ATV. BMS riferisce che il

cutoff fenotipico della resistenza ad ATVva tra le 2,5 e le 6,0 volte. BMS confermache il 100% dei pazienti in fallimento daATV avevano la mutazione I50L. Talemutazione, conferma BMS, conferisceresistenza al farmaco. La presenza di tale

mutazione si è verificata in un periodo trale 2 e le 80 settimane nei pazienti in stu-dio. L'FDA e BMS hanno concordato inol-tre che la presenza della I50L aumental'efficacia di altri IP, ma il dato è in fase distudio.

GLI STUDI

LE RESISTENZE

L'FDA conferma il dato precedentementediffuso da BMS che l'aumento di bilirubinaassociato all'assunzione di ATV è benigno,anche se ha raccomandato un follow-up dilungo termine per una migliore valutazionedi tossicità.L'ittero si è presentato nel 9-10% dei parteci-panti. L'ittero, che si presenta con l'ingialli-mento dell'occhio, si è notato nel 6-11% deipartecipanti. Si ritiene che non sia un partico-lare dato di tossicità, ma esclusivamente dieffetto estetico che alcuni medici suggerisco-no possa diminuire agevolmente se la perso-na colpita si sottopone a lampade solari. BMSconferma che l'iperbilirubinemia associata a

ATV è benigna e non collegata ad epatotossi-cità e in quasi tutti i casi ove si è manifestata,scompare nel giro di un paio di settimane.Comunque BMS ha pianificato uno studio pervalutarne gli effetti di lungo termine, prevedeprogrammi di informazione ad hoc per medicie pazienti e una chiara nota per i medici cheprescrivono il farmaco.Tra i pazienti naive si è notata l'iperbilirubi-nemia di grado 1-4 nell'86-91% dei soggettinello studio 034, e di grado 3-4 nel 35-47%degli stessi. L'incidenza aumentava conl'aumento del dosaggio di ATV. Tra i pazien-ti pretrattati l'incidenza di bilirubinemia eraminore che nello studio sulla popolazione

naive. Nello studio 045, l'incidenza dell'au-mento della bilirubina era analoga neipazienti naive trattati con 400 mg di ATV aquella dei pazienti trattati con booster.Pertanto boosterare l'ATV con RTV nondovrebbe aumentare l'intensità o l'incidenzadi iperbilirubinemia.L'FDA concorda con BMS che l'aumentodi bilirubina è dovuto all'inibizionedell'UGT 1A1 e che i dati raccolti nonsembrano fornire dati preoccupanti di tos-sicità. La bilirubinemia è reversibile appe-na si interrompe l'ATV ed il rischio di epa-totossicità è simile a quello di altri farma-ci antiretrovirali.

LA BILIRUBINA

La funzione cardiaca è un altro tema legatoall'ATV. Se l'intervallo tra i battiti è prolunga-to si possono avere problemi cardiaci. Visono due tipi di intervallo: il PR e il QT.

Ambedue possono essere prolungatidall'ATV, ma sembra che tutti gli inibitoridella proteasi possano prolungare gli inter-valli QT. L'ATV può prolungare gli intervalli

PR, ma l'opinione generale è che ciò non siapreoccupante. I dati attuali mostrano chel'ATV non ha effetto sull'intervallo QT, masono richiesti ulteriori studi dall'FDA.

FUNZIONE CARDIACA

La Commissione Europea ha approvato Viread(tenofovir, Gilead) anche per i pazienti naive intutti e 15 stati dell’unione Europea.

Ora Viread è un farmaco antivirale approvatoper tutte le tipologie di pazienti, naive e con

precedente esperienza di farmaci antiretrovira-li, > 18 anni. L’espansione dell’indicazione èdovuto allo studio 903 (48 settimane) in 600pazienti naive, presentato al CPMP (EMEA) daGilead Science e che in febbraio, aveva ottenu-to parere favorevole. Sono inclusi anche

pazienti con cariche virali alte > 100.000 cp/ml.

Il farmaco diventa dunque “a tutto tondo”: nonsolo per pazienti che avevano avuto fallimentivirologici, ma anche per pazienti che devonoiniziare un trattamento antiretrovirale.

LA COMMISSIONE EUROPEA AMPLIA LA PRESCRIVIBILITÀ DI VIREADFilippo Schloesser

PARASSITOSI INTESTINALI ED HIV

I l tratto gastrointestinale è uno dei prin-cipali bersagli dei fenomeni patologici

causati dall'infezione del virus HIV e lacomparsa di una sintomatologia a caricodell'apparato digerente, in modo partico-lare di diarrea, costituisce un evento abi-tuale. La difficoltà che si riscontra nel dia-gnosticare e nel combattere i moltepliciagenti patogeni che sono responsabilidella sintomatologia, rappresenta uno deiproblemi più frequenti e più frustranti cheincontra il medico nell'assistere un mala-to affetto da sindrome da immunodefi-cienza acquisita.La diarrea è il sintomo digestivo più frequen-

te nel corso dell'evoluzione dell'infezione daHIV poiché si riscontra nel 50-60% deipazienti immunodepressi.Al di fuori delle enteriti da bacilli Gram- edelle coliti da CMV ad evoluzione subacuta,la sua caratteristica essenziale è la cronicitàche si spiega con l'attuale assenza di tratta-menti per alcuni germi, con la frequenza direcidive nonostante il trattamento per altri,ed infine con la frequenza (da 10-30% deicasi) di diarree per le quali non si riscontraalcuna causa, infettiva o non infettiva.I meccanismi di queste diarree restanoscarsamente conosciuti: l'associazione diun meccanismo secretorio e di un meccani-

smo da malassorbimento sembra molto fre-quente, particolarmente per germi quali ilCryptosporidium e Microsporidium.Il malas-sorbimento potrebbe anche spiegare alcu-ne diarree ad esempio ad estese lesioni daCMV o da malattia da Kaposi.Peraltro, èstata evocata una lesione neurovegetativalegata all'HIV stessa.Sarebbe responsabilesia di un'accelerazione del transito, sia alcontrario di una diminuzione della motilitàintestinale che, favorendo la colonizzazioneda parte di germi anaerobi, indurrebbe ladiarrea.Tenuto conto dell'affinità dell'HIVper le cellule nervose, quest'ipotesi sembraplausibile.

Virgilio D’Offizi

EZIOLOGIA

PROTOZOI

E' stato dimostrato che nei malati d'AIDS è possibile individuare uno o piùagenti patogeni intestinali con una percentuale che va dal 45 all'85%,mediante criteri di valutazione diagnostica più completi.Questi microrganismi sono distinti in opportunisti e non opportunisti edappartengono ad ampia varietà di specie.Il tipo d'infezione che è contrattae la risposta clinica che ne consegue sono influenzate dal modo di trasmis-sione (determinate dalle abitudini sessuali o comportamentali), dal luogogeografico, dallo stato immunitario dell'ospite e dalla risposta alla terapia.

Il protozoo che più frequentemente è stato isolato nei pazienti con AIDS condiarrea è Cryptosporidium. I dati epidemiologici indicano un'incidenza neipazienti sintomatici di oltre il 15% nelle casistiche statunitensi e superiore al60% in quelle africane e haitiane.Nei soggetti immunocompetenti può cau-sare una diarrea di breve durata; in AIDS provoca una sindrome diarroicagrave e prolungata.La diarrea è di tipo acquoso e si associa a nausea, dolori addominali, ano-ressia e, a volte, vomito.Nei casi piùgravi si può arrivare a forme di malas-sorbimento.La gravità è peraltro variabile: il protozoo può anche riscontrar-si in pazienti asintomatici e l'infezione si risolve spontaneamente.In presen-za di diarrea profusa con dolori addominali è lecito, nella diagnosi differen-ziale, ritenere molto probabile l'eziologia da Cryptosporidium.Nei malati di AIDS il Cryptosporidium, al pari di CMV, provoca a volte affe-zioni biliari, indipendentemente dalla diarrea.La sintomatologia è caratteriz-zata da dolore all'epigastrio, o al quadrante superiore dx dell'addome, nau-sea, vomito e segni ematochimici di colestasi.La colestasi è provocata dastenosi focali dei dotti biliari intra ed extraepatici causate dal protozoo chepossono richiedere un intervento di decompressione mediante papillotomiaper via endoscopica.Pertanto se nei pazienti con AIDS si manifestano segnidi colestasi, in assenza di litiasi della colecisti e delle vie biliari, si deve pren-dere in considerazione la posibilità di una localizzazione nel trato biliare diCryptosporidium o di CMV.

Il protozoo non opportunista di più frequente riscontro nei malati di AIDS èGiardia Lamblia. Isolato nel 4-15% dei pazienti causa una diarrea simile aquella osservata nei soggetti immunocompetenti.Allo stesso modo di Cryptosporidium, Isospora Belli causa nell'ospiteimmunocompetente solo una modesta diarrea di breve durata, mentrenei malati di AIDS provoca una diarrea prolungata.Il corteo sintomatolo-gico è caratterizzato da profusa diarrea acquosa, nausea, dolori addo-minali crampiformi e raramente febbre e vomito.Il quadro non si distin-gue da quello causato da Cryptosporidium. La frequenza è dell'1% neipaesi industrializzati mentre sale in quelli in quelli in via di sviluppo, enon causa malattie delle vie biliari.

Entamoeba histolitica, non è frequente nei casi di AIDS statunitense, nono-stante sia stata isolata in oltre il 25% degli omosessuali sani.La mancanzadi una malattia invasiva e di qualsiasi relazione tra il riscontro del protozooe sintomi a lui correlati fa pensare che E.Histolytica si comporti come uncommensale.Anche nei malati di AIDS non è stata segnalata malattia inva-siva. Il ruolo eziologico svolto da E.histolytica è controverso, nonostante lafacile trasmissione tra soggetti omosessuali e finché la sua patogenicità neipazienti con AIDS non sarà stabilita, poco spazio occupa nella diagnosi dif-ferenziale delle sindromi diarroiche di questi malati.

Recentemente aumentano le segnalazioni dell'isolamento nelle feci dipazienti con AIDS e diarrea di Enterocytozoon bieneusi e si sta cercandosi stabilire se questo microrganismo sia più o meno patogeno opportunista,poiché non è stato mai riscontrato in soggetti immunocompetenti.

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Esofagite da Candida

Esofagite da Candida

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MICETICandida albicans rappresenta un patogeno abituale del cavo orale e dell'esofa-go nei pazienti con AIDS. Inoltre la presenza di candidasi preannuncia l'insor-gere di gravi infezioni opportunistiche o di sarcoma di Kaposi. Diversamentedalle molte segnalazioni di localizzazioni sintomatiche nel tratto gastrointestina-le superiore,non sono stati riportati casi di interessamento della mucosa delcolon.

BATTERIShigella flexneri può causare diarrea con dolori addominali, febbre,e, a volte,ematochezia e batteriemia. La comparsa di questi due ultimi segni deve far sor-gere il sospetto di infezione da Shigella in un malato di AIDS.Caratteristicamente la batteriemia può precedere l'esordio clinico dell'AIDS;essa si presenta asintomatica e ha tendenza alle ricadute che sono causate daceppi con resistenze multiple agli antibiotici.Oltre a Shigella ricordiamo Campylobacter jejuni e Mycobacterium avium intra-cellulare che possono provocare quadri clinici di diarrea acquosa , febbre e dolo-ri addominali. In alcuni malati con sintomatologia intestinale è possibile isolarebacilli acidoresistenti da soli o insieme ad altri microrganismi patogeni.L'esameistologico dei campioni bioptici ottenuti da soggetti sintomatici mostra nella lami-na propria un gran numerom di macrofagi con aspetto schiumoso ripieni di bacil-li, un aspetto simile a quello riscontrato nella malattia di Whipple.

VIRUSNei malati di AIDS è possibile rilevare con la biopsia la presenza di CMV in tuttoil tratto gastrointestinale, ma sintomi gastrointestinali compaiono in meno del 3%dei casi; essi variano da manifestazioni lievi a forma diarroiche gravi e prolun-gate che provocano una moderata perdita di peso.

TERAPIAL'importanza di definire una diagnosi eziologia nelle parassitosi intestinali checausano sindromi diarroiche in corso di AIDS scaturisce dall'osservazione chei microrganismi patogeni identificabili in questi pazienti sono sensibili alla terapianel 50-69% dei casi.Tuttavia, un'altra caratteristica di questi agenti eziologici èla loro tendenza a provocare recidive e conseguentemente a richiedere unaterapia specifica prolungata.L'acyclovir per via orale risulta efficace nelle localizzazioni di herpes simplex nelcolon distale e nel retto, anche se la terapia deve essere protratta per il caratte-re ricorrente di questa infezione.Il gancyclovir, un analogo nucleosidico,simileall'acyclovir, induce remissioni endoscopiche cliniche in oltre l'80% di infezionigastrointestinali da CMV.Anche in questo caso,però,l'estrema frequenza dellerecidive,probabilmente legate a latenza del virus, rende sempre dubbia l'eradi-cazione dell'infezione.Gli altri protozoi riscontrati nell'AIDS sono invece suscet-tibili di terapia.Le infezioni sintomatiche da I.belli possono essere trattate concotrimossazolo.Tra i batteri patogeni Shigella flexneri risponde alla terapia con-venzionale: Ampicillina 500 mg 4 volte al dì per 14 giorni; S.typhimurium con clo-ramfenicolo ed ampicillina; C.jejuni con eritromicina e in caso di resistenza inalternativa con tetracicline.L'infezione da C.albicans con clotrimazolo e chetoconazolo.In caso di resisten-za e nelle forme refrattarie si ricorre all'amfotericina.

Virgilio D'Offizi, 54 anni, è medico specializzato in medicina tropicale, gastroenterlogo, diretto-re del reparto di gastroenterologia ed endoscopia digestiva della clinica San Luca di Roma.Autore di varie pubblicazioni inerenti le malattie dell'apparato digerente, è membro della SIGEe della ASGE. Di recente è stato nominato segretario nazionale del dipartimento sanità dellaDemocrazia Cristiana e segretario politico di Roma e provincia. (email: doffizi@mclink.it)

Enterite da Mycobacterium avium-intracellulare

Colite Amebica

Shigellosi Criptosporidiosi Giardiasi

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Durante l'ultima conferenza mondialesull'AIDS di Barcellona, un gruppo di attivi-sti provenienti da tutto il mondo si sonoincontrati per mettere a punto un progettodi alfabetizzazione sui trattamenti antitre-trovirali nei paesi in via di sviluppo, che siè concretizzato nell'incontro di Cape Town

sul quale abbiamo ampiamente riferito sul-l'ultimo numero di Delta. L'obiettivo delprogetto è favorire una maggiore cono-scenza sulla realtà, e sulle promesse, dellaterapia antiretrovirale, preparare i paesi invia di sviluppo a ricevevere il trattamentoantiretrovirale, e promuovere l'attivismo

sui trattamenti nei paesi in via di sviluppo.Individuare le risorse informative esistentiè stato uno dei passaggi preliminari delprogetto. A tale scopo sono stati valutatinumerosi mateteriali disponibili in rete suitrattamenti, di cui riportiamo una breverassegna.

PERSI NELLA RETE Mauro Guarinieri

Metodo: Con l'obiettivo di identificare materiali di facile lettura, relativi altrattamento antiretrovirale, è stata eseguita una ricerca sulla rete internetdurante la settimana compresa tra il 16 e il 22 settembre 2002. Nella valu-tazione delle risorse individuate sono state messe a confronto le informa-zioni relative a vari farmaci antiretrovirali. Il materiale è stato valutato inbase alle informazioni relative all'azione del farmaco ed agli effetti collate-rali. Ai materiali raccolti è stato dato un punteggio relativo ad accuratezza,aggiornamento, e chiarezza del materiale. La leggibilità dei materiali è statavalutata utilizzando la scala Flesch-Kincaid. Dopo l'analisi di ogni singoloelemento è stato dato un punteggio complessivo. Al termine è stato aggiun-to un commento generale.Risultati: In base alla modalità utilizzata per rivolgersi al lettore, al formatoutilizzato per descrivere gli effetti collaterali gravi, e sulla base della scala dileggibilità Flesch-Kincaid, le risorse disponibili su Internet possono esseresuddivise in due categorie generali.

Informazioni base: i materiali di base si rivolgono direttamente al lettore(es. tu dovresti sapere …) e generalmente elencano tutti gli effetti collate-rali prima di passare alle informazioni sugli effetti collaterali gravi. Il livello dileggibilità è generalmente compreso tra 7.4 e 10.0. Si tratta di materialidisegnati per essere utilizzati dai pazienti, comprensibili anche per una per-sona alle prime armi.

Materiali di livello avanzato: generalmente le informazioni di livello supe-riore hanno uno stile oggettivo, fanno riferimento a studi clinici controllati, ecomprendono dettagliati riferimenti bibliografici. Gli effetti collaterali gravisono generalmente affrontati per primi, come d'altra parte avviene per imateriali rivolti al personale sanitario. Il livello di leggibilità è particolarmen-te elevato (11.0-12.0). Si tratta di materiali utilizzabili da educatori profes-sionali o lettori particolarmente competenti e motivati.

New Mexico AIDS InfoNETwww.aidsinfonet.orgLingue: Inglese, SpagnoloFormato: PDF, Word, TestoLeggibilità: 7.4Le informazioni di base pubblicate sul New Mexico AIDS InfoNET sono particolarmente popolari per il lorolinguaggio semplice, e per una grafica particolarmente gradevole. Ma troppa semplicità va a scapito del-l'accuratezza. La maggior parte dei materiali sono disponibili sia in inglese che in spagnolo, e possonoessere scaricati in un formato pronto per la stampa.

Positive Wordswww.positivewords.comLingue: Inglese, SpagnoloFormato: PDF, testoLeggibilità: 9.5Spesso i materiali pubblicati affrontano temi generali, a partire dalle schede relative ad ogni singolo farma-co. Ai lettori viene consigliato di rivolgersi al proprio medico nel caso in cui utilizzino sostanze illegali ascopo ricreativo. Vengono forniti consigli pratici sulle cose fa fare, e sulle cose da evitare. Sebbene si trat-ti di un sito commerciale, un comitato editoriale composto da esperti e da pazienti garantisce obbiettività edindipendenza. Positive Word abbonda di articoli brevi, accurati, e di facile lettura su un ampia gamma diargomenti relativi all'HIV.

JAG Enterprisewww.hivmedicationguide.comLingue: Inglese, Francese, SpagnoloFormato: PDFLeggibilità: 10.0JAG Enterprise ha sede in Canada, e produce una grande quantità di opuscoli indirizzati ai pazienti. Si trat-ta di materiali allo stesso tempo amichevoli e professionali. A volte lo stile suona un po' autoritario, un ele-mento che ad alcuni potrebbe risultare fastidioso. Ad esempio, alle donne in trattamento viene detto di uti-lizzare un metodo anticoncezionale, senza spiegarne in alcun modo la ragione. Tutti i materiali sono scrittida un farmacista (il che potrebbe spiegare il tono autoritario) ed il sito è sponsorizzato dalle maggiori mul-tinazionali farmaceutiche. I materiali sono tutti preformattati e pronti per la stampa.

AIDSmeds.comwww.aidsmeds.comLingua: IngleseFormato: testo Leggibilità: 9.5AIDSmeds.com è una risorsa adatta alle persone sieropositive già in trattamento, o che stanno considerando lapossibilità di iniziare un trattamento antiretrovirale. Nella maggior parte dei casi il linguaggio utilizzato è estrema-mente semplice. Si tratta di un ottima fonte di informazioni che offre la possibilità di entrare in contatto con unmedico, al quale chiedere informazioni sul trattamento antiretrovirale, nel giro di poche ore.

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MATERIALI DI LIVELLO AVANZATO:

www.gmhc.orgLingue: Inglese, SpagnoloFormato: testoLeggibilità: 10.3I materiali prodotti da GMHC, anche se non sempre facili da leggere e comprendere, sono scritti general-mente in forma discorsiva. La sezione dedicata agli effetti collaterali è generalmente bene organizzata. Purnon trattandosi di un sito facile da utilizzare, GMHC contiene informazioni attendibili, documentate, ed estre-mamente aggiornate.

AIDSmapwww.aidsmap.comLingue: IngleseFormato: testoLeggibilità: 11.0AIDSmap è una delle stelle lucenti nel firmamento dell'informazione sui trattamenti. Oltre ad elencare gli effetti col-laterali, AIDSmap fornisce utili suggerimenti sul miglior modo di gestirli, e spiega per quale ragione possono peg-giorare. Tutti i dati di efficacia sono basati su studi clinici controllati di cui vengono sempre forniti i riferimenti biblio-grafici. Si tratta di un sito aggiornato in tempo reale. Nel caso in cui venga utilizzato un linguaggio troppo tecnicosono sempre disponibili le spiegazioni dei termini utilizzati. AIDSmap è un sistema complesso che permette di pas-sare con facilità dalle informazioni generali ad ogni studio clinico pubblicato, permettendo a chiunque utilizzi que-sto sito di approfondire al massimo ogni argomento.

LE STRADE DEL SIGNORE SONO INFINITEIl sito web AEGIS, portato avanti da una suora che abita in un camper inCalifornia, è stato recentemente premiato per essere probabilmente la piùsemplice e più completa fonte di informazione sull'HIV. L'AIDS Education Global Information System è stato messo in piedi da SuorMaria Elizabeth Clark 12 anni fa. All'inizio il sito girava su un computer auto-costruito, collocato su una casa mobile di 60 piedi che Suor Mary Elizabethcondivide con il padre di 91 anni, a San Juan Capistrano. Il sito contiene750.000 documenti, aggiornati quotidianamente da Suor Elizabeth e i suoiassistenti. Lo scorso anno AEGIS è stato visitato da 7 milioni di persone.AEGIS, che ha un budget annuale di 200.000 dollari, provenienti per lamaggior parte da Boehringer Ingelheim, è stato nimbato per il programmaUNESCO Memory of the World, che tutela le più importanti biblioteche ed ipiù importanti archivi del mondo.Suor Mary Elizabeth Clark non è nuova alla notorietà avendo servito primala marina militare come uomo, e poi l'esercito come donna, prima di diven-tare una suora. Dopo 17 anni in marina come Michael Clark, Clark è stataoperata per il cambio di sesso ed è passata alle riserve dell'esercito. Acausa della sua eccessivia visbilità, Clark, che ha sempre rivendicato la pro-pria transessualità, alla fine è stato espulso dall'esercito. Suor MaryElizabeth ha citato l'esercito degli Stati Uniti per un indennizzo di 250.000dollari, che alla fine ha ottenuto.

Scopertasi cristiana. Clark ha fatto voto di povertà, castità e obbedienzapresso la chiesa episcopale di St Clement's By-the-sea a san Clemente, madopo una settimana il vescovo annullò i suoi voti. Clark commentò allora "ilmio voto è verso Dio, non verso la chiesa." Clark, che si è sposata due volte e ha messo al mondo un figlio, si alzaancora alle cinque di mattina per aggiornare le notizie su AEGIS, il suo prin-cipale obbiettivo è formare altre persone per fare in modo che il sito possaandare avanti anche senza di lei.

AEGISwww.aegis.org

amfAR Global Linkwww.amfar.orgLingue: IngleseFormato: testoLeggibilità: 12.00I materiali pubblicati su questo sito non forniscono informazioni "spicciole" ma permettono di avere acces-so ad una rassegna di tutte le informazioni necessarie su ogni farmaco disponibile. Gli aspetti relativi allasicurezza dei farmaci sono generalmente complete e comprendono tutti i riferimenti bibliografici necessari.Si tratta di una fonte di informazioni particolarmente utile nella realizzazione di materiali educativi.

AIDS Clinical Trial Information Service (ACTIS)www.actis.orgFormato: testoLingue: Inglese, SpagnoloLeggibilità: 12.0ACTIS riesce a concentrare tutte le informazioni più importanti in un sommario di una sola pagina. Gli effet-ti collaterali sono generalmente illustrati in maniera chiara, e senza usare un linguaggio particolarmente tec-nico, anche se a volte la semplicità va a scapito della chiarezza.

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Il 7 febbraio 2003 la Procura di Verona ha aperto una inchiesta sulle attività pro-mozionali di GSK sulla base della quale sono stati inviati 40 avvisi di garanzia.Nessuno di questi avvisi di garanzia riguarda il settore AIDS. Come misura pre-cauzionale GSK ha deciso di sospendere tutte le attività promozionali (marke-

ting), tra cui congressi, finanziamenti di dottorati, e borse di studio. Sono statisospesi gli tutti gli studi osservazionali in corso, a parte lo studio I.CO.N.A. (stu-dio osservazionale di coorte su pazienti naive alla ARV, terapia antiretrovirale).I rapporti e le politiche di GSK rispetto alle associazioni rimangono invariati.

Indagine nella quale è coinvolta GlaxoSmithKline (GSK)

Il Fosamprenavir [un estere fosfato dell'amprenavir (Agenerase)] è un profar-maco dell'amprenavir, ossia una molecola che diventa amprenavir all'internodell'organismo. Il profarmaco Fosamprenavir (908) consente di ridurre la quan-tità di pillole rispetto ad Agenerase (nome commerciale di amprenavir), da 16compresse al giorno a 4 al giorno. Anche Fosamprenavir [GW908: compressa

da 700 mg] si potrà assumere utilizzando Norvir (ritonavir 100 mg) come boo-ster, in modo da ridurre il dosaggio e mirare verso una posologia ad una voltaal giorno. Le posologie prese attualmente in considerazione sono: 2 cpr 908 BID(1400 mg x2); 1 cpr 908 + 1 cpr. RTV 100 mg BID (700 mg x2); 2 cpr 908 + 2cpr RTV 100 mg QD (1400 mg QD).

908/Fosamprenavir

La registrazione del 908, purtroppo, non è esente dalla legge attualmente invigore in Italia che rallenta moltissimo la registrazione di un nuovo farmaco.Delta ha, in questo numero, un'apposita sezione dedicata all'argomento.Al momento non è stata ancora stabilita la data precisa dell'inizio dell'ExpandedAccess, in quanto si è ancora in attesa delle risposte del CPMP e della conse-guente autorizzazione dell'EMEA, ente regolatorio europeo. Vi sarà poi il pas-saggio formale della Commissione Europea, che realmente delibera in meritoalla commercializzazione nella UE. In ogni caso l'inizio del programma, a frontedi quanto discusso in ICAB, terrà conto solo dei tempi dell'ottenimento dell'opi-

nione dell'EMEA. E' previsto un arruolamento graduale di 1500 soggetti in 60-100 centri. Gli obiettivi principali sono: consentire l'accesso in aperto al tratta-mento con GW433908 prima della sua commercializzazione per pazienti adulti(18 anni) con infezione da HIV e con opzioni terapeutiche limitate e la raccoltadei dati sulla sicurezza e la tollerabilità di GW433908 somministrato per viaorale. Si tratta di un programma multicentrico, in aperto, non randomizzato,messo a punto per offrire la disponibilità di GW433908 per il trattamento di sog-getti adulti (18 anni) con infezione da HIV nei quali la terapia antiretrovirale si èdimostrata inefficace o non è stata tollerata.

908 Registrazione e Accesso Allargato in Italia

APV30001 in treatment-naïve adults ("NEAT" Study) in USA: studio in adul-ti naïve alla ARV con il 908 somministrato due volte al giorno, presentatoall'ICAAC del 2002. Questi i due bracci: 908 1400mg BID+3TC/ABC versus NFVBID+3TC/ABC. Criteri di inclusione: VL >5000 copie/mL, nessun limite di CD4. APV30002 in treatment-naïve adults ("SOLO" Study) in Europa: studio inadulti naïve alla ARV con il 908 somministrato una volta al giorno, presentato a

Glasgow 2002. Questi i due bracci: 908 1400mg/RTV 200mg QD versus NFVBID +3TC/ABC BID. Criteri di inclusione: VL >1000 copie/mL, nessun limite diCD4.APV30003 in treatment-experienced adults: studio di non-inferiorità di 908versus lopinavir in pazienti experienced in fallimento virologico.

Programma di sviluppo pediatrico: sospensione orale, sarà disponibile alla regi-strazione per gli adulti. Studio di fase III: inizio reclutamento gennaio 2003, èinoltre in corso una fase II di "dose finding" nei neonati. Il dossier per la regi-

strazione verrà sottoposto nel 3° trimestre del 2003 o nel primo trimestre del2004. Nessuna informazione sulla palatabilità.

Questi alcuni studi registrativi di fase III:

Lo studio ACTG5095, condotto negli USA, di cui Delta ha già ampliamente ripor-tato nel n.10 della primavera 2003, prevedeva un disegno in doppio cieco cheandava a confrontare, in pazienti naïve, tre diversi regimi terapeutici senza PIs:Combivir + Efavirenz, Trizivir e Trizivir + Efavirenz. Lo studio è tuttora in corsoin più di 100 centri negli Stati Uniti in 1147 pazienti naive randomizzati ai 3 brac-ci, stratificandoli per carica virale (sopra e sotto le 100.000 copie). Gli obiettiviprimari erano: confrontare la capacità dei tre regimi antivirali senza PI di abbas-sare e mantenere l'HIV- RNA <200 copie/ml e determinare la sicurezza e la tol-lerabilità di questi tre regimi. I pazienti che dopo 16 settimane dalla randomiz-zazione presentavano una carica virale >200 c/ml in almeno due test consecu-tivi erano considerati in fallimento virologico. Il 6 Febbraio 2003 la DSMB (Data and Safety Monitoring Board) al 2° controllo(82 settimane dall'inizio dello studio, arruolamento terminato, mediana follow-updi 32 settimane) ha rilevato che, su 1147 pazienti, 167 erano in fallimento viro-logico, di cui il 21% nel braccio con Trizivir e il 10% nei 2 bracci con Efavirenz.A 48 settimane, il 74% dei pazienti nel braccio con Trizivir aveva un numero<200 copie/ml confrontato all' 89% dei pazienti nei rimanenti bracci riuniti conEfavirenz. Il braccio con Trizivir è stato dunque associato ad un rischio di falli-mento virologico di circa 2 volte maggiore rispetto al rischio dei pazienti nei brac-ci con EFV ed il rischio era simile nei pazienti aventi carica virale < 100.000copie/ml e in quelli con carica virale >100.000 copie/ml. Il braccio con Trizivir èstato, per questo, chiuso ed, alle persone arruolate in tale braccio, è stato offer-

to di passare agli altri due bracci. Non si potranno trarre conclusioni certe finchénon saranno resi noti tutti i dati relativi a questo studio e ciò avverrà presumibil-mente nel 2005.GSK commenta sostanzialmente così: la più bassa percentuale di fallimentovirologico nei pazienti dei bracci riuniti in trattamento con EFV, paragonata aquella con solo Trizivir, non era inaspettata. E' già stato dimostrato in diversistudi che la combinazione Trizivir+EFV è più potente, in quanto trattasi anche di una quadruplice terapia.In termini di potenza, in molti studi era già stato dimostrato che Combivir+EFVera una buona triplice terapia, con efficacia superiore a d4t/ddI/EFV o a regimiin quadruplice con EFV/NFV (ACTG 384) e anche ad altri regimi di triplice con-tenenti inibitori della proteasi (CLASS, DMP-006). La performance di Trizivir,paragonata a quella dei bracci riuniti con EFV, era simile sia negli strati a bassacarica virale sia negli strati ad alta carica virale. Questo risultato era inaspettatoperché in altri studi è stato dimostrato una grande efficacia di Trizivir in pazientiaventi carica virale sotto le 100.000 copie/ml. E' possibile che, l'aver considera-to la terapia in triplice con EFV insieme alla quadruplice, abbia condizionatonegativamente la performance di Trizivir per i pazienti aventi bassa carica vira-le. La semplicità e la convenienza di Trizivir non sono emerse in questo studio,poiché esso è in cieco e i pazienti che assumevano Trizivir (una pillola due volteal giorno) dovevano assumere anche le pillole di placebo (altre 5 pillole al gior-no).

Commenti I-CAB: Il fallimento virologico sia neipazienti aventi carica virale < 100.000 copie/ml siain quelli con carica virale >100.000 copie/ml, ci ponealcuni dubbi sulle attuali indicazioni dell'utilizzo diTrizivir. Attualmente Trizivir è raccomandato in per-

sone con carica virale sotto le 100.000 cp/ml. Lo stu-dio prevedeva la somministrazione dello stessonumero di compresse per tutti i bracci dello studio, elo stesso numero di somministrazioni giornaliere.L'I-CAB ha, tra i suoi obiettivi statutari, la promozio-

ne, anche in Italia, della costituzione di DSMB (Dataand Safety Monitoring Board), un organismo che hail compito di verificare, secondo quanto previsto dalprotocollo, e ad intervalli regolari, che la sicurezzadei pazienti nello studio sia garantita.

Commenti I-CAB: Lo studio NEAT e lo studio SOLOnon ponevano nessun criterio di inclusione rispetto

ai CD4. Ciò significa che in questi due studi è statoproposto un farmaco sperimentale a persone in cui

non vi era indicazione per un trattamento antiretrovi -rale secondo tutte le linee guida internazionali.

Commenti I-CAB: GSK aveva programmato l'inizio del programma di accesso allargato per il mese di gennaio 2004, e quindi tra i 12 e 15 mesi prima di una ipo-tetica registrazione italiana.

Sospensione del braccio "Trizivir" dello Studio ACTG5095 per inferiorità rispetto ad "Efavirenz"

NOTIZIE DALL'I-CABBOLOGNA, 14 APRILE 2003: L' ITALIAN COMMUNITY ADVISORY BOARD INCONTRA GLAXOSMITHKLINE

Alessandra Cerioli

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Da moli anni, attraverso 'The Gere Foundation'(www.gerefoundation.org), l'attore americano elargiscedonazioni a vittime di guerra e di disastri naturali e tenta

di alleviare sofferenze e restituire autonomia ai Tibetani in esi-lio e a coloro che tentano ogni giorno di recuperare la proprialibertà sfuggendo l'occupazione cinese in Tibet, iniziata nel1959. Ma l'altro grande impegno diGere, iniziato da quasi due decenni,riguarda l'AIDS e investe il campo dellaricerca medica, le violazioni dei dirittiumani e l'assistenza ai soggetti affetti daHIV ed AIDS conclamato.

La fondazione offre sostegno a varieassociazioni tra le quali AMFAR, AIDSReSearch Alliance, AIDS Project of LosAngeles, Elizabeth Glaser PediatricAIDS Foundation, Children Affected byAIDS, Harvard AIDS Institute, NazFoundation. In Febbraio l'AMFAR(American Foundation for AIDS resear-ch) ha assegnato a Gere un riconosci-mento per il suo continuo e preziosoaiuto.

"Sharon Stone, pochi giorni dopo avermiconsegnato il Golden Globe per la miainterpretazione in 'Chicago', mi ha per-sonalmente dato il premio dell'AMFAR",racconta Gere durante l'intervista rila-sciata a Claudio Masenza, "Un ricono-scimento per me molto importante. Ed èstato emozionante riceverlo proprio dalei, un'amica che ha fatto davvero tantoper la lotta all'AIDS. Negli ultimi 3 o 4anni il mio impegno si è concentrato inIndia dove abbiamo aperto la prima casaper malati, un intero palazzo a Dehli. Elo scorso dicembre, con l'aiuto di moltecelebrità dell'industria cinematografica diBollywood, abbiamo organizzato consuccesso a Bombay il primo 'evento' perraccogliere fondi per i bambini malati diAIDS. Grazie alla mia notorietà, mi èpossibile mettere in contatto attori emusicisti famosi con rappresentanti digoverno e di industrie farmaceutiche e asuscitare l'interesse dei media. Si creacosì un legame di comprensione che fasentire in maniera concreta la possibilitàdi lottare uniti contro questa immane tra-gedia. E' essenziale per il terzo mondo dove, senza questotipo di aiuto, non succederebbe niente. In India qualcosa sista muovendo ma c'è ancora pochissima difesa dei diritti civi-li ed umani. Un malato, o anche solo un siero positivo, è privodi qualunque protezione: alcuni vengono lapidati a morte nellestrade. E' spaventoso ma accade. Il più grande successo èattualmente un farmaco, Nevirapina, che blocca, nel 50% deicasi, la trasmissione del virus da madre a figlio. Richiede solodue somministrazioni e in India una casa farmaceutica lo offre

gratis. Ma dopo il parto le madri vengono abbandonate al pro-prio destino, lasciate morire. Non ci sono risorse per curarle,le strutture bastano a malapena per fare i test. Mi piacerebbepoter fare qualcosa anche in Cina, dove l'infezione è sull'orlodi una grande esplosione. Ma, a causa del mio sostegno alTibet, non posso nemmeno entrarci. Intanto in USA i giovani

non conoscono più il problema AIDS. Dobbiamo rafforzarel'informazione, la prevenzione. La generazione precedenteera stata testimone del dramma, aveva visto gli amici morire.Oggi, in tutto l'occidente, i più giovani non sanno. E' unamalattia insidiosa perché muta velocemente e richiede l'uso difarmaci sempre nuovi. Anche se non è più una sicura senten-za di morte, conosco ancora gente che muore. Ho perso unamico solo due mesi fa".

ATTORE E ATTIVISTAClaudio Masenza

Nel corso di una recente intervista rilasciata al mensile italiano di informazione cinematografica 'Ciak',Richard Gere ha parlato del suo contributo alla lotta all'AIDS.

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RIVISTA DI INFORMAZIONE SULL’HIVn.11 Estate 2003

Spedizione in A.P. - art.2 comma 20/clegge 662/96 - Reg.Trib. Roma n.373 del 16.08.2001

Direttore Responsabile Filippo Schloesser

Redazione Mauro Guarinieri - Simone Marcotullio - David Osorio

Comitato scientifico: Dr. Ovidio Brignoli - Dr. Claudio Cricelli - Francois Houyez (F)

Dr. Martin Markowitz (USA) - Dr. Simone Marcotullio - Dr. Filippo Schloesser

Prof. Fabrizio Starace - Dr. Stefano Vella

Grafica a cura di Gianluca Longo

Collaboratori di redazione: Roberto Biondi, Valentina Biagini, Simone Marchi

Stampa Arte della Stampa - Roma

Editore NADIR ONLUS via Panama 88 - 00198 Roma

Le fotografie presenti in questo numero di Delta non sono sono soggette a royalties.

La rivista Delta rientra tra le attività istituzionali dell'associazione Nadir ONLUS, attività di utilità sociale non a fini di lucro,il cui scopo primo è l'informazione/formazione a favore delle persone sieropositive

Le opinioni espresse all'interno della presente pubblicazione sono di esclusiva responsabilità degli autori dei relativi articolie sono comunque soggette all'approvazione del comitato scientifico e redazionale della rivista.E' possibile iscriversi alla mailing list inviando una e-mail a: nadirnotizie-subscribe@egroups.comE' inoltre possibile inviare qualsiasi notizia alla redazione utilizzando l'indirizzo e-mail: nadironlus@libero.itWorldWideWeb www.nadironlus.org

Il numero 11 di Delta è dedicato alla memoria di

ADRIANO DOLO- restauratore -

Turen, 1964 - Roma, 1994

S i è tenuta a Budapest l’AssembleaGenerale annuale dell’EATG nello

scorso mese di maggio.

Filippo von Schloesser, direttore di Delta epresidente di Nadir,ha lasciato la presidenzadell’EATG dopo 5anni di presenzanel Cons ig l ioDirettivo, prima inqualità di Tesorieree poi in qualità diPresidente dal2000.

Mauro Guarinieri,vice presidente diNadir è stato elet-to nuovo presi-dente dell’EATGper i prossimi dueanni. Per la primavolta nella storiadell’EATG duemembri dello stes-so paese e dellastessa asso-ciazione, sonoeletti consecutiva-mente alla caricadi Presidente,confermando lacontinuità dell’impegno degli attivisti ita-liani nella lotta contro l’AIDS, impegnoriconosciuto dunque anche a livelloeuropeo. Riteniamo di poter affermareanche che la formula di attivismo di Nadir,oltre che l’impegno personale dato dallesingole persone, è una formula che trovariscontro in campo internazionale.Mauro Guarinieri, nato a Udine 42 anni fa,

è laureato in psicologia dal 1984, è iscrittoall’albo degli psicologi e psicoterapeuti.Dopo essere stato il responsabile dellacomunità terapeutica Saman tra il 1992 e il1996, ha collaborato con la LILA fino al

2000. Subito dopo la Conferenza Mondialedi Durban nel 2000 ha aderito a Nadir,diventandone dal 2002 il vice presidente.La sua presenza e attività nell’EATG sonoiniziate nel 1997 con la partecipazioneall’ECAB (European Community AdvisoryBoard), ampliata in seguito con l’impegnoche sta tuttora dedicando al gruppo dilavoro sull’accesso alle terapie per i paesi

in via di sviluppo ed ai programmi di for-mazione sulle terapie per l’HIV e l’HCV insede EATG. Mauro che è membro del CABICONA e del comitato esecutivo dellaConferenza AIDS Impact che si terrà nel

prossimo luglio aMilano, stascrivendo un libro,che, con il titolo diPlanet AIDS, saràa breve distribuitoin libreria. In essosi analizza laquestione dell’ac-cesso ai farmacia n t i r e t r o v i r a l icome paradigmadi ingiustizia glo-bale: mentre lesocietà farmaceu-tiche sono orien-tate ineludibil-mente al profitto,milioni di personemuoiono ognigiorno a causa delprezzo insosteni-bile dei farmaciper la maggiorparte dei paesi e il

sistema continua a degenerare. I brevettifarmaceutici, secondo Guarinieri, sono unadelle cause principali di tale ingiustizia.

I migliori auguri di Delta a MauroGuarinieri nel suo nuovo incaricodi presidente dell’EATG.

David OsorioEUROPEAN AIDS TREATMENT GROUP

Mauro Guarinieri Filippo Schloesser