medicina - mi medicina interna miniharrison-t09 hematología oncología

8/14/2019 Medicina - Mi Medicina Interna Miniharrison-T09 Hematologa Oncologa

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TRASTORNOS TROMBTICOS 16ESTADO HlPERCOAGULABLE. ...........................................................................16

TERAPUTICA ANTITROMBTICA. 16Agentes anticoagulantes............................................................................................16Agentes fibrinolticos. ...............................................................................................17Frmacos antiplaquetarios........................................................................................17

134 TERAPUTICA TRANSFUSIONAL Y DE AFRESIS 18

TRANSFUSIONES 18

TRANSFUSIONES DE HEMATES. .....................................................................18TRANSFUSIN AUTLOGA.................................................................................18TRANSFUSIN DE GRANULOCITOS. ...............................................................18TRANSFUSIN DE PLAQUETAS.........................................................................18

HEMAFRESIS TERAPUTICA 18PLASMAFRESIS. 19

135 TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS Y MIELODISPLSICOS 20

ENFERMEDADES MIELOPROLIFERATIVAS 20LEUCEMIA MIELOIDE (GRANULOCTICA) CRNICA. 20POLICITEMIA VERA. 20

MIELOFIBROSIS (METAPLASIA MIELOIDE). 20TROMBOCITOSIS ESENCIAL (TROMBOCITEMIA). 21SNDROMES MIELODISPLSICOS 21

136 LAS LEUCEMIAS 22

LEUCEMIA AGUDA 22ANATOMA PATOLGICA Y CLASIFICACIN..................................................22CLNICA Y DATOS ANALTICOS..........................................................................22TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA.......................................................23

Consideraciones generales.................................................................................23Tratamiento de la LLA.......................................................................................23Tratamiento de la LMA......................................................................................23Trasplante de mdula sea..................................................................................23

LEUCEMIA CRNICA 24LEUCEMIA LINFTICA CRNICA (LLC)...........................................................24LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA (LMC)...........................................................24

TRICOLEUCEMIA (LEUCEMIA DE CLULAS PELUDAS) 24

137 ENFERMEDAD DE HODGKIN Y OTROS LINFOMAS 25

LINFOMAS NO HODGKIN 25ETIOLOGA Y EPIDEMIOLOGA.........................................................................25MANIFESTACIONES CLNICAS..........................................................................25CLASIFICACIN ANATOMOPATOLGICA.......................................................26

PRONSTICO...........................................................................................................27ENFERMEDAD DE HODGKIN 27

MANIFESTACIONES CLNICAS..........................................................................27DIAGNSTICO DIFERENCIAL............................................................................28ANOMALAS INMUNOLGICAS Y HEMATOLGICAS ( del linfoma del Hodgkin).....................28ESTADIAJE. .............................................................................................................28TRATAMIENTO........................................................................................................28

COMPLICACIONES DE LOS LINFOMAS Y DE SUS TRATAMIENTOS 28

38 NEOPLASIAS MALIGNAS DE CLULAS PLASMTICAS 29


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MIELOMA MLTIPLE 29PATOGENIA Y MANIFESTACIONES CLNICAS................................................29DIAGNSTICO.........................................................................................................29Diagnstico diferencial..............................................................................................29TRATAMIENTO........................................................................................................29

MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTROM 30ENFERMEDADES DE CADENAS PESADAS 30

ENFERMEDAD DE LAS CADENAS PESADAS GAMMA (ENFERMEDAD DE FRANKLIN).....30ENFERMEDAD DE CADENAS PESADAS ALFA (ENFERMEDAD DE SELIGMANN)................30

ENFERMEDAD DE CADENAS PESADAS MU...................................................30139 QUIMIOTERAPIA ANTICANCEROSA 31

BIOLOGA DEL CRECIMIENTO TUMORAL 31DESARROLLO DE RESISTENCIA FARMACOLGICA. 31ENFERMEDADES EN LAS QUE LA QUIMIOTERAPIA DESEMPEA UN PAPEL

IMPORTANTE 31ENFERMEDADES EN LAS QUE LA QUIMIOTERAPIA DESEMPEA UN PAPEL

MODERADAMENTE IMPORTANTE 32ENFERMEDADES EN LAS QUE LA QUIMIOTERAPIA REPRESENTA UN PAPEL POCO

IMPORTANTE 32

CLASES DE FRMACOS QUIMIOTERPICOS Y TOXICIDADES PRINCIPALES. .................32COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO. 33


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129 EXAMEN DEL FROTIS DE SANGRE PERIFRICA29 EXAMEN DEL FROTIS DE SANGRE PERIFRICAY DE LA MDULA SEADE LA MDULA SEA

FROTIS SANGUNEO

MORFOLOGA DE LOS HEMATES. Normal: 7.5 m de dimetro.

Reticulocitos(tincin de Wright): Grandes, gris - azulados con mezcla de rosa (policromasia), la variacin en el tamao de los hemates (anisocitosis) y las morfologas anormales (poiquilocitosis) pueden facilitar indicios sobre las causas de la anemia. Acantocitos: Con espiculacin irregular; abetalipoproteinemia, enfermedad heptica grave, rara vez

anorexia nerviosa. Equinocitos: De forma regular, con espculas de distribucin homognea, uremia, prdida de volumen

eritrocitario. Eliptocitos. Forma elptica; eliptocitosis hereditaria. Esquistocitos: Clulas fragmentadas de tamaos y formas variados; anemia hemoltica microangioptica o

macroangioptica.

Drepanocitos. Alargados, en forma creciente; anemias drepanocticas (falciformes). Esferocitos: Pequeas clulas hipercromticas que carecen de la palidez central normal; esferocitosis

hereditaria, hemlisis extravascular como ocurre en la anemia hemoltica autoinmune, dficit de glucosa 6- fosfato deshidrogenasa (G6PD).

Dianocitos: La parte central y el borde externo teidos con un anillo plido entre ambos; hepatopata,talasemia, enfermedades por hemoglobina C y SC.

Formas en lgrima: Mielofibrosis, otros procesos infiltrativos medulares (P. ej., carcinoma). .Formacin de pilas de monedas (rouleaux): Alineamiento de hemates en pilas; puede ser artefacto o debida

a paraproteinemia (mieloma mltiple, macroglobulinemia).

INCLUSIONES ERITROCITARIAS. Cuerpos de Howell - Jolly: Inclusiones citoplsmicas de 1 m, basfilas. habitualmente aisladas; enfermos asplnicos..Punteado basfiloInclusiones basfilas citoplsmicas mltiples, intoxicacin por plomo, talasemia, mielofibrosis.. Cuerpos (frricos) de Papenheimer: Semejantes al punteado basfilo, pero se tien tambin con el azul de Prusia; intoxicacin

por plomo, otras anemias sideroblsticas.. Cuerpos de Heinz. Visibles solamente con colorantes supravitales, como el violeta cristal; dficit de G6PD (tras estrs oxidante

como la infeccin, ciertos frmacos), variantes de hemoglobina inestables..Parsitos: Inclusiones intracitoplsmicas caractersticas: malaria, babesiosis.

INCLUSIONES LEUCOCITARIAS

. Granulaciones txicas: Grnulos citoplsmicos oscuros; infeccin bacteriana.. Cuerpos de DhleInclusiones ovaladas, azules de 1 - 2 m; infeccin bacteriana, anomala de Chdiak - Higashi.

.Bastones de Auer: Inclusiones eosinfilas en forma de bastn; leucemia mieloide aguda (algunos casos).

ANOMALAS PLAQUETARIAS

. Agregados plaquetarios: Como artefacto in vitro, con frecuencia se detectan fcilmente, pueden dar lugar a falsos recuentosbajos de plaquetas en contadores automatizados.

MDULA SEAEl aspirado valora la morfologa celular. La biopsia valora la arquitectura general de la mdula, incluyendo el grado de


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celularidad.

INDICADORES

Aspirado. Anemia hiporregenerativa, leucopenia o trombocitopenia inexplicadas, sospeeha de leucemia o mieloma, valoracinde los depsitos de hierro.Pruebas especiales: Tinciones histoqumicas (leucemias), estudios de citogentica (leucemias, linfomas), microbiologa

(cultivos bacterianos, para micobacterias, hongos), tincin con azul de Prusia (valoracin de depsito de hierro;diagnstico de anemias sideroblsticas).

Biopsia. Se realiza adems del aspirado en posible pancitopenia (para descartar anemia aplsica), tumor metastsico, infeccin

granulomatosa (p. ej., microbacterias, brucelosis, histoplasmosis), mielofibrosis, enfermedades de depsito de lpidos (p.ej., Gaucher, Niemann - Pick), en cualquier caso de aspirado seco.

Pruebas especiales: Tinciones histoqumicas (p. ej., fosfatasa cida ante carcinoma de prstata metastsico), tincin coninmunoperoxidasa (p. ej., deteccin de inmunoglobulinas en mieloma mltiple, deteccin de lisozima en leucemiamonoctica), tincin de reticulina (aumentada en la mielofibrosis), tinciones microbiolgicas (p. ej., tinciones paramicobacterias cido - alcohol resistentes).

INTERPRETACIN.

Celularidad. Vara inversamente con la edad; una frmula sencilla es: celularidad medular normal (%) = 100 - edad delpaciente. Por tanto, una celularidad del 70 % es normal para un sujeto de 30 aos, pero anormalmente hipercelular parauno de 70.

Relacin mielo:eritroide (M:E). Normalmente, de 3: 1 a 4: 1. Est incrementada en infeccin aguda o crnica, reacciones leucemoides (p. ej., inflamacin crnica, tumor

metastsico), leucemia mieloide aguda y crnica, sndromes mielodisplsicos ( ) yaplasia pura de clulas rojas;

est disminuida en la agranulocitosis, anemias con hiperplasia eritroide (megaloblsticas, ferropenia,talasemia, hemorragia, hemlisis, sideroblstica) y eritrocitosis (produccin excesiva de hemates);

es normal en la anemia aplsica (aunque la mdula es hipocelular), mielofibrosis (mdula hipocelular),mieloma mltiple, linfoma, anemia de la enfermedad crnica.

Para ms detalles, vanse Bunn, H.F.: Anemia, captulo 61, p. 344 y Dale, D.: Leukoeytosis, Leukopenia, and Eosinophilia captulo 64, p. 359

en HPIM12.


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13030 TRASTORNOS ERITROCITARIOSRASTORNOS ERITROCITARIOSANEMIAConcentracin de hemoglobina (Hb) sangunea < 140g/L ( < 14 g/dL) o hematcrito (Hto) < 42 % en varones adultos; Hb 2 % implica destruccin excesiva oprdida de hemates.

ANEMIA DEBIDA A DESTRUCCIN EXCESIVA O PRDIDA DE HEMATES. Hemorragia. Traumatismo, hemorragia gastrointestinal (puede ser oculta), menos frecuentemente de origen

genitourinario (menorragia, hematuria macroscpica), interna hemorragia retroperitoneal, en psoas - iliaco (p.ej., en fractura de cadera).

Hemlisis (vase tabla 1302).

TABLA 1302. Valoracin analtica de la hemlisis.Hemlisis moderada Hemlisis grave(vida de hemates (vida de hemates20 a 40 das) 5 a 20 das)

HEMATOLGICA

Hemograma sistemtico. Policromatofilia. Policromatofilia.Recuento reticulocitos. Examen mdula sea. Hiperplasia eritroide. Hiperplasia eritroide.

PLASMA O SUERO

Bilirrubina. , Indirecta , IndirectaHaptoglobina. , ausente. Ausente.Hemopexina. Normal, , ausenteHemoglobina plasmtica. Lactacto deshidrogenasa. , variable variableMethemalbmina 0 + *

ORINA

Bilirrubina. 0 0Urobilingeno. Variable Variable

Hemosiderina. 0, + +


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Hemoglobina. 0 + *

* Hemlisis intravascular. De Cooper, R. A., y Bunn, H. F.: HPIM12, p. 1532.

1.Hiperesplenismo (puede haber pancitopenia).2 Anemia inmunohemoltica (test de Coombs positivo, esferocitos). Dos tipos: (a) Poranticuerpos calientes(habitualmente IgG):

idioptica, linfomas, leucemia linftica crnica, LES, frmacos (p. ej., metildopa, penicilinas, quinina, quinidina.isoniacida, sulfamidas), y (b) Por anticuerpos fros: enfermedad por aglutininas fras (IgM) debida a infeccin porMycoplasma, mononucleosis infecciosa, linfoma, idioptica; hemoglobinuria paroxstica al fro (IgG) debida a sfilis,

infecciones virales.3. Traumatismo mecnico (anemias hemolticas macro y microangiopticas, esquistocitos): Prtesis valvulares cardacas,

vasculitis, hipertensin maligna, eclampsia, rechazo de trasplante renal, hemangioma gigante, esclerodermia, prpuratrombtica trombocitopnica, sndrome hemoltico - urmico, CID, hemoglobinuria de la marcha (p. ej., corredores demaratn).

4. Efecto txico directo: Infecciones (p. ej., malaria, clostridios, toxoplasmosis).5. Anomalas de membrana: Anemia acantoctica (cirrosis, anorexia nerviosa), hemoglobinuria paroxstica nocturna,

esferocitosis hereditaria (aumento de la fragilidad osmtica de los hemates, esferocitos).6.Anomalas intracelulares del eritrocito: Defectos enzimticos [dficit de glucosa - 6 - fosfato deshidrogenasa (G6PD) (tabla

1303), dficit de piruvatokinasa (PK)], hemoglobinopatas, drepanocitosis y sus variantes (tabla 1304), talasemia,variantes inestables de hemoglobina.

TABLA 1303. Frmacos que causan hemlisis en individuos con dficit de G6PD.

Antipaldicos; primaquina, cloroquina, dapsona.Sulfamidas: sulfanilamida, sulfasoxazol, etc.Nitrofurantona.Analgsicos: fenacetina, acetanilida.Miscelnea: vitamina K (forma hidrosoluble), probenecid, azul de metileno, lico, cido nalidxico, quinina*, quinidina, cloranfenicol.

* No se ha descrito hemlisis en negros con G6PD de tipo A. De Cooper, R. A., y Bunn, H. F.: HPIM12, p. 1542.

TABLA 130 - 4. Manifestaciones clnicas de la drepanocitosis.

I Generales:A. Alteracin del crecimiento y desarrollo.B. Aumento de la susceptibilidad a la infeccin - - - > Crisis aplsicas + Crisis dolorosas.

II. Vasooclusivas:A. Microinfartos - - - > Crisis dolorosas.B. Macroinfartos. - - - > Lesiones de rganos + Susceptibilidad a la infeccin.

III. Anemia:A. Hemlisis grave.B. Crisis aplsicas.

De Bunn. H. F.: HPIM12, p. 1545.

Alteraciones analticas. ndice reticulocitario elevado, policromasia y aparicin en hemates nucleados (eritroblastos) en el frotis,

tambin, y dependiendo de la enfermedad de que se trate, pueden verse esferocitos, esquistocitos, dianocitos,acantocitos o drepanocitos;

elevacin de la bilirrubina indirecta y de lactato deshidrogenasa (LDH), elevacin de la hemoglobinaplasmtica, haptoglobina baja o indetectable;

buscarhemosiderinuria o hemoglobinuria (esta ltima se observa en hemlisis intravascularbrusca) test deCoombs (anemias inmunohemolticas), test de la fragilidad osmtica (esferocitosis hereditaria),electroforesis de hemoglobina (drepanocitosis, talasemia), determinacin de G6PD (cuya realizacin ptimaes despus de la resolucin del episodio hemoltico para evitar falsos negativos).


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ANEMIA DEBIDA A DISMINUCIN DE LA PRODUCCIN DE HEMATES (tabla 1305).

TABLA 1305. Anemias por disminucin de la produccin de hemates.ndices Otras Pruebaseritrocitarios Mdula sea de laboratorio Diagnstico

Hipocrmicas, O Hierro Fe, CTF Ferropenia.Microcticas de hierro( VCM)

+ Hierro Hb A2, Hb F - talasemia

sideroblastos en Hb A2 Anemiaanillo. sideroblstica

Macrocticas. Megaloblsticas. B12 srica, Dficit de( VCM) aclorhidria vitamina

B12 anemiaperniciosa.

Folato srico. Dficitde cido flico

Normocrmicas, Normal. Fe, CTF Anemia de lanormocticas. inflamacin

crnica. Creatinina. Anemia

de la uremia.P.F.H. alteradas. Anemia

de la hepatopata. T4 Anemia

del mixedema.Aplsica. Pancitopenia. Anemia

Aplsica

Normoblastos, Infiltrada: tumor Mieloptsica.formas linfoma etcen lgrima. Fibrosis FAL Metaplasia

mieloide.

NOTA: Fe = hierro; CTF hierro=capacidad total de fijacin de hierro P.F.H, = pruebas de funcin heptica; Hb = hemoglobina FAL = fosfatasa alcalina leucocitaria; VCM = volumencorpuscular; medio. De Bunn, H. F.: HPIM12, n. 345.

Anemias hipocrmicas (CHCM < 32 %). (1) Ferropenia (p. ej., hemorragia, embarazo, alteracin de la absorcin intestinal);(2) talasemia, y (3) anemia sideroblstica (por ejemplo, hereditaria, secundaria a drogas como alcohol, plomo). Tambinla anemia de los trastornos crnicos (inflamatorios, infecciosos, neoplsicos) es ocasionalmente hipocrmica

Los estudios del hierropueden ayudar al diagnstico diferencial (tabla 1306).

TABLA 130 - 6. Diagnstico diferencial de la anemia microctica a hipocrmica.Anemia

ferropnicaRasgo

talasmicoAnemia de la

enfermedad crnicaAnemia sideroblstica

Sideremia. N CTF de hierro. N NFerritina srica. N Protoporfirinaeritrocitaria.

N o N

HbA. N

NOTA = elevado/a: = disminuido/a; N normal; CTF de hierro: capacidad total de fijacin de hierro.De Bndges, K. R., y Bunn, H. F.: HPIM12, p. 1521.

Anemias normocrmicas. (CHCM 32 - 36 %). Pueden sernormocticas (VCM 82 - 94 fL) o macrocticas (VCM > 94 fL).Anemias normocticas: (1) Anemia de la enfermedad crnica (tabla 1307); (2) endocrinopatas (p. ej., hipotiroidismo,


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insuficiencia suprarrenal, hiperparatiroidismo); (3) fallo medular (p. ej., irradiacin, frmacos - - cloramfenicol,antineoplsicos; productos qumicos - - benceno; virus - - parvovirus, virus de la hepatitis B, de la inmunodeficienciahumana), y (4) reemplazamiento medular (p. ej., carcinoma metastsico, leucemia, mielofibrosis).

TABLA 1307. Anemias secundarias a enfermedades sistmicas crnicas.

1. Anemia de la inflamacin crnica.a. Infeccin.

b. Conectivopatas, etc.c. Tumor maligno.

2. Anemia de la uremia.3. Anemia de las enfermedades endocrinas.4. Anemia de la hepatopata.

De Bunn, H. F.: HPIM12, p. 1529.

Anemias macrocticas: (1) Hepatopatas crnicas (p. ej., cirrosis, hepatitis crnica); (2)alcoholismo; (3)hipotiroidismo (la anemiapuede ser tambin normoctica), y (4) anemias megaloblsticas (p. ej., dficit de folato, B12); mielodisplasia (cap. 135).

EXAMEN DE LA MDULA SEA EN LA ANEMIA. (Vase cap. 129)

TRATAMIENTO DE LA ANEMIA.

Medidas generales. La agudeza y gravedad de la anemia determinan la necesidad o no de tratamiento transfusional conconcentrado de hemates. La aparicin rpida de anemia grave (p. ej., tras hemorragia digestiva aguda con Hto < 25 trasreposicin de volumen) constituye una indicacin general de transfusin. Por cada unidad de concentrado de hematestransfundida el hematcrito debe ascender un 34% [La Hb en 10g/L (1 g/dL)], asumiendo que no se producen prdidascontinuadas. La anemia crnica (p. ej., el dficit de B12 secundario a anemia perniciosa), incluso cuando es grave, puedeno precisar transfusin si el paciente est compensado y se instaura tratamiento especfico (p. ej., B12 parenteral).

Trastornos especficos.(1)Hemlisis autoinmune: glucocorticoides, a veces inmunosupresores, danazol, plasmafresis;(2) dficit de G6PD: evitar agentes de los que se sabe que precipitan hemlisis (p. ej., primaquina, sulfamidas,

nitrofurantona)(3) anemiaaplsica: globulina antitimocito, trasplante de mdula sea;

(4) ferropenia: tratar la causa de la prdida sangunea; hierro oral (p. ej., sulfato ferroso, 300 mg tres veces al da);(5)Dficit de B12: en la mayora de los casos se requiere B12 parenteral (p. ej., en la anemia perniciosa, la falta de factorintrnseco impide la absorcin diettica); se administra B12 100 g IM diarios durante 7 das, despus de 100 -1000 g IM/mes .

(6) dficit de folato: frecuente en desnutridos, alcohlicos; cido flico, 1 mg oral diario (5 mg/da en pacientes conmalabsorcin),

y (7) anemia de la enfermedad crnica: tratar la enfermedad subyacente; en la uremia, utilizar eritropoyetina humanarecombinante.

ERITROCITOSISTambin conocida como policitemia, es un incremento de los hemates circulantes por encima del rango normal. La eritrocitosis

relativa - debida a prdida de volumen plasmtico (p. ej., en la deshidratacin grave, quemaduras), - no representa unverdadero incremento en la masa eritrocitaria total.Eritrocitosis absoluta: incremento en la masa eritrocitaria total.

Causas. Policitemia vera (vase cap. 135), neoplasias productoras de eritropoyetina (p. ej., hipernefroma, hemangiomacerebeloso), hipoxemia crnica (p. ej., grandes alturas, patologa pulmonar), exceso de carboxihemoglobina (p. ej.,fumadores), variantes de hemoglobina de alta afinidad, sndrome de Cushing, exceso de andrgenos.

Complicaciones. Hiperviscosidad (con disminucin del suministro a los tejidos de O2) con el riesgo de lesin tisular isqumica.Tratamiento. Se recomienda la sangra para Hto > 55 % independientemente de la causa.

Para ms detalles, vanse Bunn, H.F.: Anemia, captulo 61p. 344 y Bunn, H. F. y otros: The Anemias, captulos 290 - 298, p. 15141570, en

HPIM12.


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13131 LEUCOCITOSISEUCOCITOSISAPROXIMACIN. Revisar elfrotis (hay clulas anormales?) y obtenerla frmula leucocitaria. En la tabla 1311 se muestran

los valores normales de la concentracin de leucocitos sanguneos.

NEUTROFILIA.Recuento absoluto de neutrfilos (polinucleares y cayados) > 10 000/ L.

Causas. (1)Ejercicio, estrs; (2) infecciones, especialmente bacterianas; el frotis muestra aumento de los neutrfilos inmaduros(desviacin izquierda>)), granulaciones txicas cuerpos de Dohle, (3) quemaduras; (4) necrosis tisular (p. ej., infarto demiocardio, pulmonar, renal); (5) enfermedades inflamatorias crnicas (p. ej., gota, vasculitis); (6)frmacos (p. ej.,glucocorticoides, adrenalina, litio); (7) trastornos mieloproliferativos (cap. 135); (8) trastornos metablicos (p. ej.,cetoacidosis, uremia), y (9) otros; neoplasias malignas, hemorragia aguda o hemlisis, tras esplenectoma.

REACCIN LEUCEMOIDE.Elevacin extrema del recuento leucocitario ( > 50.000 L) debida a neutrfilos maduros, inmaduros o de ambos tipos.Causas.

(1 Infeccin (grave, crnica), especialmente en nios; (2) hemlisis (grave),

y (3) neoplasias malignas (especialmente carcinoma de mama, pulmn y rin).Puede distinguirse de la leucemia mieloide crnica determinando la fosfatasa alcalina leucocitaria (FAL): se encuentraelevada en las reacciones leucemoides y disminuida en la LMC.

REACCIN LEUCOERITROBLSTICA.Similar a la reaccin leucemoide con presencia adems de hemates nucleados (eritroblastos) en sangre perifrica.Causas.

Mielptisis: invasin de la mdula sea por tumor, fibrosis, procesos granulomatosos; el frotis revelahemates en lgrima,

y (2) hemorragia o hemlisis (rara vez, en casos graves).

TABLA 1311.Intervalos de Porcentaje

Tl PO ceIuIMediaconfianza del 95 % de los leucocitos(clulas/ L) (clulas/ L) totales

Neutrfilo. 3650 1830 - 7250 30 - 60Linfocito. 2500 1500 - 4000 20 - 50Monocito. 430 200 - 950 2 - 10Eosinfilo. 150 0 - 700 0.3 - 5Basfilo. 30 0 - 150 0.6 - 1.8

LINFOCITOSIS.Recuento linfocitario absoluto > 5000/ L.Causas.

(l)Infeccin mononucleosis infecciosa, hepatitis, CMV, rubola, tos ferina, tuberculosis, brucelosis, sfilis;(2)endocrinopata: tirotoxicosis, insuficiencia suprarrenal,y (3) neoplasia: leucemia linftica crnica (LLC), la causa ms comn de recuento linfocitario > 10.000/ L.

MONOCITOSIS.Recuento monocitario absoluto > 800/ L.Causas.

(1) Infeccin: endocarditis bacteriana subaguda tuberculosis, brucelosis, ricketsiosis (p. ej., fiebre manchada de las

Montaas Rocosas), malaria, leishmaniasis;

(2) enfermedades granulomatosas: sarcoidosis, enfermedad de Crohn


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(3) enfermedades colgenovasculares: artritis reumatoide, LES, poliarteritis nodosa, polimiositis, arteritis temporal;(4) enfermedades hematolgicas: leucemias, linfomas, sndromes mieloproliferativos y mielodisplsicos, anemia

hemoltica, neutropenia crnica idioptica,y (5) neoplasias malignas.

EOSINOFILIA.Recuento absoluto de eosinfilos > 500/ L.Causas.

Drogas;

parasitosis enfermedades alrgicas; enfermedades colgeno - vasculares; (5) neoplasias malignas,y (6)sndromes hipereosinfilos.

BASOFLIA.Recuento absoluto de basfilos > 100/ L.Causas.

(1) Enfermedades alrgicas;(2) trastornos mieloproliferativos (especialmente LMC),y (3) enfermedades inflamatorias crnicas (raramente).

Para ms detalles, vanse Adamson, J. W.: The Myeloproliferative Diseases, cap. 297, p. 1561; Champlin, R., y Golde, D. W.: The Leukemias,

captulo 296, p. 1552, HPIM12.


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132 LEUCOPENIA32 LEUCOPENIADEFINICIN. Recuento leucocitario total < 4300/ L.

NEUTROPENIA.Recuento absoluto de neutrfilos < 2.500/L (existe riesgo incrementado de infeccin bacteriana en el recuento < 1.000/ l).Causas.

(1) Drogas: fenitona, carbamacepina, indometacina, cloranfenicol, penicilinas, sulfamidas, cefalosporinaspropiltiouracilo, fenotiacinas, captopril, metildopa, procainamida, clorpropamida, tiacidas, cimetidina, alopurinol,colchicina, etanol, penicilamina, agentes quimioterpicos e inmunosupresores;

(2) infecciones: virales (p. ej., gripe, hepatitis mononucleosis infecciosa, virus de la inmunodeficiencia humana),bacterianas (p. ej., fiebre tifoidea, tuberculosis miliar, sepsis fulminante), malaria;

(3) nutricional: dficit de folato(4) benigna: neutropenia leve comn en negros, sin riesgo asociado de infeccin;(5) hematolgicas: neutropenia cclica (cada 21 das, son comunes infecciones recurrentes) leucemia mielodisplasia

(preleucemia), anemia aplsica, infiltracin medular (causa infrecuente), sndrome de Chediak - Higashi;(6) hiperesplenismo:por ejemplo, sndrome de Felty, esplenomegalia congestiva, enfermedad de Gaucher,y (7) autoinmune: idioptica, LES, linfoma (pueden verse anticuerpos antineutrfilos positivos).

Tratamiento del enfermo neutropnico febril. Adems de las fuentes habituales de infeccin, considerar sitios ocultos (p.ej., senos paranasales, cavidad oral, regin anorrectal); habitualmente est indicado el tratamiento emprico conantibiticos de amplio espectro una vez tomados hemocultivos y otros cultivos pertinentes. La neutropenia prolongada ( >14 das) determina un riesgo mayor de infecciones diseminadas porhongos; puede requerir la adicin de tratamientoantifngico (p,. ej., anfotericina B). Las transfusiones de granulocitos pueden ser tiles (controvertidas). La duracin de laneutropenia inducida por la quimioterapia puede acortarse mediante el tratamiento con citocinas: GMCSF o GCSF (factorestimulador de colonias de granulocitos y mononucleares o de granulocitos, respectivamente) (experimental).

LINFOPENIA.Recuento absoluto de linfocitos < 1000/ L.Causas.

(1)Enfermedad aguda causante de estrs:por ejemplo, infarto de miocardio, neumona, sepsis; (2) tratamiento con glucocorticoides (3) linfoma (especialmente enfermedad de Hodgkin); (4)sndromes de inmunodeficiencia: ataxia telangiectasia, sndrome de Wiskott - Aldrich, de DiGeorge; (5) terapia inmunosupresora:por ejemplo, globulina antilinfocitaria, ciclofosfamida; (6)postradioterapia (especialmente contra el linfoma); (7) linfangiectasia intestinal(por aumento de la prdida de linfa); (8) enfermedad crnica: por ejemplo, insuficiencia cardaca congestiva, uremia, LES, tumores malignos

diseminados,y (9)fallo/reemplazamiento de la mdula sea: p. ej., anemia aplsica, tuberculosis miliar.

MONOCITOPENIA.

Recuento absoluto de monocitos < 100/

Causas.(1)Enfermedad aguda causante de estrs;(2) tratamiento con glucocorticoides;(3) anemia aplsica;(4)Leucemia (ciertos tipos, p. ej., la leucemia de clulas peludas),(5) agentes quimioteraputicos e inmunosupresores.

EOSINOPENIA.Recuento absoluto de eosinfilos < 50/ L.


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Causas.(1)Enfermedad aguda causante de estrs,y (2) tratamiento con glucocorticoides.

Vanse, para ms detalles, Masur, H., y Fauci, A. S.: Infections in the Compromised Host, captulo 82, p. 464; Rappeport J. M., y Bunn, H. F.:

Bone Marrow Failure Aplastic Anemia and Other Primary Bone Marrow Disorders, captulo 298, p. 1567, en HPIM12.


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133 DITESIS HEMORRGICAS Y TROMBTICAS33 DITESIS HEMORRGICAS Y TROMBTICASDITESIS HEMORRGICASPuede producirse hemorragia por anomalas: (1) de las plaquetas; (2) de las paredes vasculares, o (3) de la coagulacin.

Los trastornos plaquetarios de forma caracterstica producen lesiones cutneas petequiales y purpricas, yhemorragia por superficies mucosas.

Los dficits de factores de coagulacin dan lugar a equimosis, hematomas y hemorragias pormucosas, y, enciertas enfermedades, hemorragias articulares recurrentes (hemartros).

TRASTORNOS PLAQUETARIOS.

Trombocitopenia.

El recuento plaquetario normal es de 150 000 - 350 000/ L. La hemorragia es rara si la cifra de plaquetas > 100.000/ L. Eltiempo de hemorragia, una medida de la funcin plaquetaria, se alarga si el recuento de plaquetas < 100 000/ L; unalesin o la ciruga pueden provocar hemorragia excesiva. La hemorragia espontnea es rara a menos que la cifra de

plaquetas sea < 20.000 L; un recuento de plaquetas < 10 000/ L se asocia frecuentemente a hemorragia grave. Elexamen de la mdula seamuestra aumento del nmero de megacariocitos en procesos asociados a destruccin acelerada

de plaquetas; los megacariocitos son escasos en los trastornos de la produccin plaquetaria.Causas:(1)Defectos de produccin como lesin medular (p. ej., drogas, irradiacin), fracaso medular (p. ej., anemia aplsica),infiltracin medular (p. ej., carcinoma, leucemia, fibrosis);(2)secuestro debido a esplenomegalia,y (3) destruccin acelerada, entre cuyas causas figuran:

. Frmacos, como agentes quimioterpicos, tiacidas, etanol, estrgenos, sulfamidas, quinidina, quinina,metildopa. El tratamiento incluye la interrupcin de los posibles causantes, cabe esperar recuperacin en 710das.

La trombocitopenia inducida por heparina se observa en el 5 % de los pacientes que reciben > 5 das detratamiento; se debe a agregacin plaquetaria in vivo. Pueden producirse trombosis arteriales y

ocasionalmente venosas. El tratamiento de la trombocitopenia inducida por heparina incluye la rpidainterrupcin de la administracin de sta. Deben utilizarse warfarina, fibrinolticos, o ambas clases defrmacos, para el tratamiento de las trombosis (vase ms adelante).

. La destruccin autoinmune por anticuerpo, puede ser idioptica o asociada a LES, linfoma o virus de lainmunodeficiencia humana.

La prpura trombocitopnica idioptica (PTI) se presenta en dos formas: una aguda, autolimitada de lainfancia, que no requiere tratamiento especfico, y un trastorno crnico de los adultos (especialmente demujeres de 20 a 40 aos de edad). Tratamiento de la PTI crnica: prednisona (inicialmente 12 mg/kg por da,despus descenso gradual lento) para mantener el recuento plaquetario > 60 000 L. Estn indicados laesplenectoma, el danazol (andrgeno) u otros agentes (p. ej., vincristina, ciclofosfamida) en pacientes querequieren ms de 5 a 10 mg de prednisona diarios.

Coagulacin intravascular diseminada (CID):

1. Consumo de plaquetas con2. depleccin de factores de coagulacin (alargamiento de TP y TTP)3. y estimulacin de la fibrinlisis (generacin de fibrina, productos de degradacin de fibrina y de fibringeno).

El frotis sanguneo muestra hemlisis microangioptica (esquistocitos). Causas: infeccin (especialmente meningoccica, neumoccica, bacteriemias por Gramnegativos),quemaduras extensas, traumatismo o trombosis; hemangioma gigante, feto muerto retenido, golpe de calor,transfusin incompatible, carcinoma metastsico, leucemia promieloctica aguda.Tratamiento:

loprincipal es el control de la enfermedad subyacente;plaquetas, plasma fresco congelado para corregir los parmetros de coagulacin.La heparina puede ser beneficiosa en pacientes con leucemia promieloctica aguda.

Prpura trombtica trombocitopnica: Trastorno raro caracterizado por anemia hemoltica microangioptica,


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factor hasta tratamiento con dos dosis diarias durante hasta 2 semanas.2. Hemofilia B: Tambin recesiva ligada al sexo, debida a dficit de factor IX. Los hallazgos clnicos y de laboratorio son

similares a los de la hemofilia A. Tratamiento: Plasma fresco congelado o concentrados de factor IX.3. Enfermedad de von Willebrand: Relativamente frecuente, habitualmente autosmica dominante; el defecto primario es una

reduccin de la sntesis o formacin de antgeno relacionado con factor VIII qumicamente anormal, lo que da lugar adisfuncin plaquetaria. Tratamiento: Crioprecipitados (producto derivado del plasma rico en factor VIII): hasta 10 bolsasdos veces al da durante 48 - 72 horas. dependiendo de la gravedad del sangrado. La desmopresina (anlogo de lavasopresina) puede beneficiar a algunos pacientes.

Trastornos adquiridos (de la coagulacin):1. Dficit de vitamina K: Altera la produccin de factores II (protrombina), VII, IX y X la principal fuente de vitamina K es

diettica (especialmente las verduras), con una produccin de menor importancia a cargo de las bacterias intestinales.Datos analticos: Elevacin del TP y TTP.

2. Hepatopata: Da lugar a dficit de todos los factores de coagulacin a excepcin del factor VIII. Datos de laboratorio:Elevacin del TP, TTP normal o alargado. Tratamiento: Plasma fresco congelado.

3. Otros trastornos: CID, dficit de fibringeno (hepatopata, CID, tratamiento con L - asparaginasa, picadura de serpientecascabel), dficit de otros factores, anticoagulantes circulantes (linfomas, LES, idiopticos), transfusin masiva(coagulopata por dilucin).

TRASTORNOS TROMBTICOSESTADO HlPERCOAGULABLE.

Debe barajarse ante pacientes con episodios repetidos de trombosis venosa (es decir, trombosis venosa profunda, emboliapulmonar).

Causas: (1)Estasis venoso (p. ej., embarazo, inmovilizacin); (2) Vasculitis; (3) Trastornos mieloproliferativos;(4)Anticonceptivos orales (5) Anticoagulante lpico: anticuerpo antifosfolpido plaquetario que estimula la coagulacin,(6) Trombocitopenia inducida por heparina; (7) Dficit de factores anticoagulantes endgenos: antitrombina III,

protena C, protena S, y (8) Otros: hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN), disfibrinogenemias (fibringenoanormal).

Tratamiento. Corregir el trastorno subyacente siempre que sea posible; en caso contrario, est indicada la anticoagulacin a

largo plazo con dicumarnicos.

TERAPUTICA ANTITROMBTICA.

Agentes anticoagulantes

1. Heparina: Facilita la accin de la antitrombina III; el frmaco parenteral de eleccin. En adultos, infusin intravenosacontinua de 25 00040 000 U a lo largo de las 24 horas tras embolada inicial de 5000 U; monitorizar con el TTP, cuyovalor debe mantenerse entre 1,5 y 2 veces el del lmite superior al normal. La anticoagulacinprofilcticapara disminuirel riesgo de trombosis se recomienda en algunos pacientes (p. ej., postoperados, inmovilizados); la dosis es de 5000 USC/812 horas. La complicacin principal del tratamiento heparnico es la hemorragia. se trata interrumpiendo laadministracin; en hemorragia grave se administra protamina (1 mg/100U de heparina), que da lugar a una rpida

neutralizacin.2. Warfarina': Antagonista de vitamina K, disminuye los niveles de factores II, VII, IX, X y las protenas anticoagulantes C y S.Se administra a lo largo de 23 das; dosis inicial de carga de 510 mg orales diarios seguidos de una titulacin de la dosis

para mantener el TP de 1,5 a 2 veces el control. Complicaciones: Hemorragia, necrosis cutnea inducida pordicumarnicos, efectos teratgenos. El efecto de los dicumarnicos revierte con la administracin de vitamina K; si se

precisa una reversin rpida de los efectos, infusin de plasma fresco congelado.Frmacos que los potencian: Clorpromacina, hidrato de cloral, sulfamidas, cloramfenicol, otros antibiticos de amplio

espectro, alopurinol, cimetidina, antidepresivos tricclicos, disulfiram, laxantes, salicilatos a dosis altas, tiroxina,clofibrato.

Frmacos antagonistas: Vitamina K, barbitricos, rifampicina, colestiramina, anticonceptivos orales, tiacidas.

La anticoagulacin intrahospitalaria SE INICIA con heparina y SE PASA DESPUS a mantenimiento con dicumarnicos tras


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unasuperposicin de tres das.

Agentes fibrinolticos.

Actualmente se dispone de dos frmacos, estreptokinasa y urokinasamediante la lisis del cogulo activando la plasmina, quedegrada la fibrina.

Indicaciones: Tratamiento de la trombosis venosa profunda con menor incidencia de sndrome posflebtico (estasis venosocrnico, ulceracin cutnea) que utilizando heparina; embolia pulmonar masiva, oclusin arterial emblica de unaextremidad, tratamiento del infarto agudo de miocardio (IAM), angor inestable. El activador de plasmingeno tisular

recombinante (tPA) tambin es eficaz en el tratamiento del IAM.Dosis de fibrinolticos:

(1)Estreptokinasa, en elIAM, 1.5 millones UI IV en 60 minutos, o 20 000 UI en embolada intracoronaria (IC) seguidasde 2000 UI/min IC, durante 60 minutos. Para la embolia pulmonar o trombosis venosa profunda: 250 000 UI en30 minutos, despus 100.000UI/hora durante 24 horas (embolia pulmonar) o /2 horas (trombosis arterial o venosa

profunda);(2) Urokinasa, en embolia pulmonar, 4400 UI/kg IV en 10 minutos, despus 4400 UI/kg/h IV durante 12 horas,y(3) tPA en IAM (adulto > 65 kg), 10 mg IV en embolada en 12 min, despus 50 mg IV en una hora y 40 mg IV a lo largo

de las siguientes 2 horas (dosis total = 100 mg).

El tratamiento fibrinoltico va seguido normalmente de un perodo de tratamiento anticoagulante con heparina.

Los frmacos fibrinolticos estn contraindicados en pacientes con:(1) hemorragia interna activa;(2) accidente cerebrovascular reciente ( < 2 - 3 meses),y (3) neoplasia intracraneal, aneurisma o traumatismo craneoenceflico reciente.

I En Espaa disponemos de acenocumarol (Sintrom ) (N.

Frmacos antiplaquetarios.

La ASPIRINA (160 - 325 mg/ da), con o sin dipiridamol (50 - 100 mg cuatro veces al da), puede ser beneficiosa paradisminuir la incidencia de fenmenos trombticos arteriales (accidentes cerebrovasculares, IAM) en pacientes de alto

riesgo.

Para ms detalles, vanse l~andin, R. 1.: Bleeding and Thrombosis, captulo 62. p. 348; Handin, R. 1: Inherited Thrombotic Disorders and

Antithrombolic Therapy, capitulo 289, p. 1511 en HPIM12.


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134 TERAPUTICA TRANSFUSIONAL Y DE AFRESIS34 TERAPUTICA TRANSFUSIONAL Y DE AFRESISEn general, deben utilizarse fracciones y no sangre total. En caso de hemorragia, los concentrados de hemates, el plasma fresco

congelado (PFC), y las plaquetas, en una relacin aproximada de 3:1:10 unidades son un sustituto adecuado de la sangretotal.

TRANSFUSIONES

TRANSFUSIONES DE HEMATES.

Estn indicadas en anemia sintomtica que no responde a medidas especficas o que requiere una correccin urgente. En general,se debe uno abstener de transfundir cuando Hb > 90 g/L (> 9 g/dl) (Hto > 27 %), pueden estar indicadas cuando Hb estentre 70 y 90 g/ L, especialmente en pacientes con enfermedad cardiovascular isqumica. La transfusin es casi siemprenecesaria cuando Hb < 70 g/L ( < 7 g/dl). Una unidad de concentrado de hemates eleva la Hb 10 g/L ( 1 g/dl)aproximadamente.

Otras indicaciones.(1) Tratamiento hipertransfusional:por ejemplo, talasemia, drepanocitosis;(2) exanguinotransfusin: enfermedad hemoltica del recin nacido,

y (3) receptores de trasplantes: disminuye el rechazo de los trasplantes de cadver.Complicaciones.(1)Reaccin transfusional: Inmediata o retardada, los pacientes con dficit de IgA estn sometidos a riesgo especial de

reacciones graves;(2) infeccin: bacteriana (rara), hepatitis, ms frecuentemente no-A no-B (tambin hepatitis B, CMV), virus de la

inmunodeficiencia humana (VIH), causa del SIDA (actualmente se realizan tests de anticuerpos en la sangredonada de forma sistemtica);

(3) reaccin pulmonar por leucoaglutinina (rara);(4)sobrecarga circulatoria,y (5) sobrecarga de hierro: habitualmente tras 100 U de hemates (menos en los nios) en ausencia de perdida

sangunea: puede dar lugar a hemocromatosis: est indicado el tratamiento quelante con desferrioxamina.

TRANSFUSIN AUTLOGA.Utiliza la propia sangre del paciente almacenada;

evita los riesgos de la sangre de donante; tambin es til en pacientes con mltiples anticuerpos eritrocitarios.

TRANSFUSIN DE GRANULOCITOS.

Puede ser til en neutropenia grave (< 500 granulocitos/ L) con infeccin bacteriana que no responde a antibiticos adecuados;Limita su utilidad

(1) la corta vida media ( < 24 horas)(2) y el peligro potencial de reacciones graves por leucoaglutininas.

TRANSFUSIN DE PLAQUETAS. Las transfusiones profilcticas se reservan habitualmente para recuentos de plaquetas < 10 000/ L. Una unidad eleva el

recuento en aproximadamente 10.000/ L si no existen anticuerpos antiplaquetarios como consecuencia de transfusionesprevias. La eficacia se valora por recuentos postransfusionales a la hora y a las 24 horas de la transfusin.

En pacientes con aloanticuerpos antiplaquetarios pueden requerirse transfusiones HLA - compatibles de un nico donante.

HEMAFRESIS TERAPUTICADEFINICIN.

Eliminacin de un componente celular o plasmtico de la sangre; el procedimiento especfico recibe el nombre de la fraccin


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sangunea eliminada.

LEUCAFRESIS.Eliminacin de leucocitos; se utiliza con ms frecuencia en la leucemia aguda, especialmente en casos de leucemia

mieloblstica complicados con elevacin notable del recuento de blastos en sangre perifrica (> 50000/ L), con el finde reducir el riesgo de leucostasis (fenmenos vasculares oclusivos mediados por blastos, que dan lugar a infarto ohemorragia del SNC o pulmonar).

TROMBOFRESIS.

Se utiliza en ciertos pacientes con trombocitosis asociada a fenmenos mieloproliferativos con complicaciones hemorrgicas otrombticas;Tambin se utiliza para aumentar la cifra de plaquetas en la sangre donada.

no es prctica para el control a largo plazo (cap. 133).

PLASMAFRESIS.Indicaciones.

(1) Estados de hiperviscosidad (p. ej., macroglobulinemia de Waldenstrom);(2)prpura trombtica trombocitopnica (cap. 133),y (3)trastornos por inmunocomplejos y autoanticuerpos, (p. ej., sndrome de Goodpasture, glomerulonefritis rpidamente

progresiva, miastenia gravis, posiblemente Guillain - Barr, LES.

Para ms detalles, vase Giblett, E. R.: Blood Groups and Blood Transfusion, captulo 286, en MPIM12, p. 1494.


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13535 TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS YRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS YMIELODISPLSICOSIELODISPLSICOS

ENFERMEDADES MIELOPROLIFERATIVASTrastornos de las clulas madre, que se caracterizan por proliferacin autnoma de una o ms lneas celulares hematopoyticas

(eritroide, mieloide, megacarioctica) en la mdula sea; dan lugar a un excesivo nmero de clulas en la sangre perifricay, en algunos casos, el hgado y bazo (hematopoyesis extramedular). CUATRO trastornos bsicos.

LEUCEMIA MIELOIDE (GRANULOCTICA) CRNICA.

Se caracteriza poresplenomegalia y leucocitosis (tpicamente 50 000 - 200 000 leucocitos/ L) con un espectro de precursoresgranulocticos y granulocitos maduros en la sangre. Se asocia a una anomala cromosmica caracterstica (cromosomaFiladelfia, una traslocacin 9;22).

La enfermedad tiene dos fases:Fase crnica, relativamente indolente, que dura 2-3 aos, seguida de una crisis blstica, similara una leucemiaaguda, que normalmente causa una muerte rpida.

Tratamiento. Durante la fase crnica, los frmacos citotxicos(busulfn, hidroxiurea), el interfern, o la asociacin de ambos,pueden controlar la cifra de leucocitos pero no son curativos; algunos pacientes pueden curarse con el trasplante de

mdula sea.

POLICITEMIA VERA.Se caracteriza por la produccin excesiva de clulas eritroides, que determina una elevacin de la hemoglobina y hematcrito

sanguneos. En > 50 % de los pacientes ocurre tambin hiperproduccin de leucocitos y plaquetas. El AUMENTO DELA MASA ERITROIDE da lugar a aumento del volumen y de la viscosidadsanguneos.

Clnica. Prurito, facies pletrica, ingurgitacin de venas retinianas, alteracin de la circulacin cerebral (cefalea,

tinnitus, inestabilidad, alteraciones visuales, fenmenos isqumicos transitorios). SON TPICAS la enfermedad arterioesclertica y trombtica aceleradas (accidentes cerebrovasculares, infartos

de miocardio, enfermedad vascular perifrica; infrecuentemente trombosis venosa mesentrica o de las venas

suprahepticas); hemorragia (especialmente epistaxis, digestiva); esplenomegalia en el 75 %.

Diagnstico. Exclusin de causas secundarias de aumento de la masa eritrocitaria (p. ej., hipoxemia crnica, exceso decarboxihemoglobina, neoplasia productora de eritropoyetina).

Tratamiento. Dirigido a reducir hacia valores normales la masa eritrocitaria, habitualmente mediante sangras repetidas,radioterapia con 32P,

Aproximadamente el 20 % de los enfermos sufren PROGRESIN a mielofibrosis,< 5 % a leucemia (ms si se tratan con agentes alquilantes, que ya no se recomiendan).

MIELOFIBROSIS (METAPLASIA MIELOIDE).

Fibrosis de la mdula sea y hematopoyesis extramedular (metaplasia mieloide) que afecta al bazo e hgado (esplenomegalia entodos los casos, hepatomegalia en la mitad).

CLNICA. Aumento de las trombosis, hemorragias infrecuentes.

DIAGNSTICO. Anemia con frotis alterado: atipia eritrocitaria (formas en lgrima, otros poiquilocitos, eritroblastospunteado basfilo, formas plaquetarias gigantes); la biopsia de la mdula sea es el test DIAGNSTICO DEFINITIVO;la fibrosis de la mdula puede documentarse mediante tincin para reticulina. Tambin puede verse osteoesclerosis(aumento de la densidad sea). En el DIAGNSTICO DIFERENCIAL, causas secundarias de mielofibrosis:

(1) tumor metastsico,(2) tuberculosis,(3) enfermedad de Paget,

(4) enfermedad de Gaucher.


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TRATAMIENTO. De sostn, con supervivencia media de unos 4 aos.

TROMBOCITOSIS ESENCIAL (TROMBOCITEMIA).Proliferacin de megacariocitos que conduce a exceso de plaquetas; recuento plaquetario > 800.000/ L. Habitualmente existe

ANEMIA, con frecuencia secundaria a ferropenia por hemorragia.Clnica. Similar a la policitemia vera; hemorragia y trombosis recurrentes.

Diagnstico. Elevacin del recuento plaquetario y formas plaquetarias anormales (p. ej., plaquetas gigantes) en el frotis; excluircausas secundarias de recuento plaquetario alto (cap. 133)

Tratamiento. Dirigido a disminuir el nmero de plaquetas (agentes alquilantes, hidroxiurea, 32P), En algn paciente aisladoque se presenta con hemorragia grave est indicada la reduccin aguda de las plaquetas por trombofresis. Posible

beneficio de los antiplaquetarios (aspirina, dipiridamol) para las trombosis recurrentes.

SNDROMES MIELODISPLSICOSUn grupo heterogneo de trastornos en personas de ms de 50 aos caracterizado porcitopenias en sangre perifrica (una o ms

estirpes) en presencia de una mdula sea normo o hipercelular y maduracin displsica de una o ms estirpes celularesmedulares, del 25 - 50 % de los pacientes progresan a leucemia mieloide aguda (LMA) (cap. 136); los sndromes con

frecuencia se designan comopreleucemia.Tratamiento. Rara vez tiene xito tras la progresin a LMA, a diferencia de las LMA surgidas de novo.

Para ms detalles, vase Adamson, J. W.: The Myeloproliferative Diseases, captulo 297, en HPIM12, p. 1561.


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136 LAS LEUCEMIAS36 LAS LEUCEMIASDEFINICIN. Un grupo heterogneo de neoplasias malignas que se desarrollan a partir de las clulas hematopoyticas

(formadoras de sangre). Las clulas de estas neoplasias proliferan en la mdula sea y en los tejidos linfoides y terminanpor invadir la sangre perifrica y por infiltrar otros sistemas orgnicos. Estos trastornos se clasifican por la estirpe celularafectada en mieloides o linfoides, y como agudos o crnicos segn el curso y progresin de la enfermedad.

ETIOLOGA. En la mayor parte de los casos no es conocida. En algunos casos son importantes ciertos sndromes congnitos,

la irradiacin o la exposicin a productos qumicos. El virus de la leucemia de clulas T humana (HTLV - I), se asocia ala leucemia de clulas T del adulto (vanse ms detalles en HPIM12, cap. 296).FISIOPATOLOGA. La clula que prolifera en las leucemias agudas es una clula clonal inmadura, mieloide o linfoide, que

puede mostrar un grado variable de diferenciacin. Estas clulas en proliferacin se acumulan en la mdula seaprimariamente porque son incapaces de madurar ms all del nivel de mieloblasto o promielocito en la leucemia mieloideaguda o mieloblstica (LMA), o del linfoblasto en la leucemia linftica aguda o linfoblstica (LLA). En muchas formasde leucemia aguda y crnica las clulas neoplsicas revelan anomalas citogenticas caractersticas. Muchos pacientescon leucemia padecen pancitopenia, que puede deberse a que la mdula sea est atestada de clulas malignas o a suinteraccin con el micro medio ambiente medular. La infiltracin de otros sistemas orgnicos por clulas leucmicas

puede ser la causa de las variadas manifestaciones clnicas de la leucemia avanzada.

LEUCEMIA AGUDA

ANATOMA PATOLGICA Y CLASIFICACIN.

La Mdula sea en la leucemia aguda es tpicamente hipercelular y densamente infiltrada por una poblacin monomorfade blastos leucmicos; las cifras de elementos medulares normales estn drsticamente reducidas. Consideraciones

pronsticas y teraputicas hacen crucial el diferenciar la LMA de la LLA. Estos trastornos se clasifican basndose encriterios de morfologa celular, rasgos citoqumicos, fenotipo inmunolgico y grado de diferenciacin. Un grupocooperativo franco - americano - britnico (FAB) ha dividido la LLA en tres subtipos (L1, L2 y L3), y la LMA en sietesubtipos (desde M1 a M7) basndose en datos morfolgicos.

Los linfoblastos leucmicos en la LLA son tpicamente de menor tamao que los de la LMA y tienen ncleos redondos o abollonados y una escasa

cantidad de citoplasma. En > 90 % de los pacientes con LLA, estas clulas contienen transferasa dedesoxinucletidos terminales (TdT), que rara vez aparece en las clulas de la LMA. En aproximadamente el60 % de los casos las clulas expresan el antgeno comn de la LLA (CALLA = Common ALL Antigen),

pero son negativas para inmunoglobulina de superficie o marcadores de clulas T. Ms o menos, un 5 % delas LLA son de tipo B y representan laforma leucmica del linfoma de Burkitt, una neoplasia de clulas B(L3 de la clasificacin FAB). Aproximadamente el 15 % de los casos son de clulas nulas.

Losblastos de la LMA son habitualmente de mayor tamao que los de la LLA y tienen una relacin ncleo: citoplasma ms baja. El

citoplasma de las clulas puede teirse positivamente para marcadores enzimticos como la peroxidasa o la

esterasa, y puede contenerbastones de Auer (grnulos primarios anormales). Las diferencias clnicas entrelos siete subtipos que la clasificacin FAB distingue en la LMA son sutiles. Los pacientes con leucemia

promieloctica aguda (M3) frecuentemente se presentan con CID.

CLNICA Y DATOS ANALTICOS

. Los sntomas iniciales de la leucemia aguda suelen estar presentes durante menos de 3 meses, en un 25 % de los pacientescon LMA existe sndrome preleucmico.

. La cifra de leucocitos puede ser baja, normal o muy elevada; puede haber o no blastos circulantes con cifras de > 100.000blastos/ L puede producirse leucostasis en los pulmones y el cerebro.

. Trombocitopenia y hemorragia espontnea, especialmente si la cifra de plaquetas < 20 000/ L.

. Es comn la infeccin bacteriana y por hongos. El riesgo es mayor cuando el recuento de neutrfilos < 500/ L. La quiebra de


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las barreras mucosas y cutneas agrava la susceptibilidad a las infecciones; stas pueden ser larvadas clnicamente debidoa la presencia de leucopenia grave y su diagnstico precoz requiere un alto grado de sospecha clnica.

. En la LLA, pero menos en la LMA, son comunes las linfadenopatas y la hepatoesplenomegalia.Puede habermeningitis leucmica con cefaleas, nuseas, convulsiones, edema de papila, parlisis de pares craneales.En varones con LLA puede haber afectacin testicular.

. Entre las anomalas metablicas figuran la hiponatremia, hipopotasemia, elevacin de la LDH, hiperuricemia y (rara vez)acidosis lctica.

TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA.

Consideraciones generales.

En el momento de la presentacin, la masa de clulas leucmicas puede ser de 10llM0~2 clulas; cuando el recuento total declulas leucmicas desciende a menos de 109 ya no son detectables en la sangre o mdula sea y el paciente aparentaestar en remisin completa. Por tanto, el tratamiento agresivo debe continuar ms all de la reduccin de la masa celularleucmica inicial si se pretende erradicar la enfermedad. Las fases tpicas de la quimioterapia incluyen la induccin,consolidacin, mantenimiento e intensificacin tarda.

El tratamiento de sostn con transfusiones de eritrocitos, granulocitos y plaquetas es muy importante, al igual que la prevencin,diagnstico y tratamiento agresivos de las infecciones.

Tratamiento de la LLA

. Con el tratamiento actual de la LLA, > 50 % de los nios alcanzarn una probable curacin; el pronstico de los adultos no estan halageo.

. La quimioterapia de induccin habitualmente incluye vincristina y prednisona, asociando L - asparraginasa odaunorrubicina.

. La profilaxis del SNC con radioterapia o quimioterapia intratecal es eficaz para reducir las tasas de recidiva en el SNC.

. Las medidas anteriores deben ir seguidas de una quimioterani~ m~nt~nimiPnt~ A~lr:~nt~ ~c

Tratamiento de la LMA.

El 60 - 80% de los pacientes con LMA alcanzarn una remisin inicial si se tratan con pautas que incluyan citarabina ydaunorrubicina con o sin 6 - tioguanina. Tras un tratamiento intensivo de consolidacin y mantenimiento, del 10 - 30% de los pacientes pueden alcanzar un perodo libre de enfermedad de 5 aos y una probable curacin. La duracin de lasremisiones inducidas tras la recidiva es corta y el pronstico de los pacientes que han recidivado es malo.

Trasplante de mdula sea.

El trasplante de mdula sea de un gemelo univitelino o de un hermano con identidad HLA constituye un tratamiento eficaz dela LLA o LMA.

Los protocolos tpicos incluyen una quimioterapia a dosis elevadas o la irradiacin corporal total para erradicar la mduladel receptor,seguida de la infusin de mdula sea del donante.

Los RIESGOS (a menos que la mdula sea de un gemelo univitelino) son sustanciales.Entre las COMPLICACIONES figuran

la enfermedad de injerto contra husped, la neumonitis intersticial y las infecciones oportunistas (especialmente por CMV).

Ms o menos un 10 a un 15 % de pacientes que, de no trasplantarse, seran terminales por leucemia refractaria, alcanzan unaprobable curacin los RESULTADOS son mejores cuando el trasplante se realiza en remisin en nios y adultosjvenes.

Entre las cuestiones no resueltas sobre el trasplante se incluyen: momento del trasplante en adultos y nios con formas de LLA de alto riego; utilizacin del trasplante o de quimioterapia posremisin en pacientes con LMA en primera remisin; papel de los donantes HLA - idnticos no emparentados en pacientes sin un pariente donante,


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y (4) utilidad potencial del trasplante autlogo de mdula sea (la mdula del paciente es recolectada durantela remisin y criopreservada para una reinfusin posterior tras quimiorradioterapia intensiva; con frecuencia,la mdula recolectada es tratada para eliminar las clulas leucmicas residuales).

LEUCEMIA CRNICA

LEUCEMIA LINFTICA CRNICA (LLC)

. La LLC es una neoplasia que se caracteriza por el acmulo en sangre y mdula sea de linfocitos de aspecto maduro. El 95 %de los casos son de estirpe B. Puede haber infiltracin del bazo y los ganglios linfticos. Los pacientes suelen tener msde 50 aos. La LLC con frecuencia constituye un hallazgo fortuito en un hemograma.

. Entre las COMPLICACIONES figuran las citopenias, anemia hemoltica Coombs - positiva, hipogammaglobulinemiainfecciones, conversin en linfoma (sndrome de Richter).

. Muchos pacientes no precisan TRATAMIENTO; algunos pueden requerir tratamiento con agentes alquilantes, glucocorticoideso inyeccin IV de inmunoglobulinas.

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA (LMC)

. La LMC se caracteriza habitualmente poresplenomegalia y produccin de un nmero excesivo de granulocitos. El CURSOes generalmente indolente pero termina en una fase leucmica (crisis blstica). La tasa de progresin a crisis blstica esvariable, la supervivencia media desde el diagnstico es de 3 I/t aos.

. Ms del 95 % de los enfermos tienen una anomala cromosmica caracterstica, el cromosoma Filadelfia.

. La crisis blstica puede ser de clulas linfoides o bien mieloides.

. El TRATAMIENTO DE LA FASE CRNICA consiste en el control del nmero de clulas con agentes alquilantes ohidroxiurea; la CRISIS BLSTICA es habitualmente refractaria a la mayor parte de las pautas de tratamiento, pero los

protocolos de LLA o LMA pueden sertiles. El trasplante de mdula sea en fase crnica puede mejorar el pronsticode algunos pacientes.

TRICOLEUCEMIA (LEUCEMIA DE CLULAS PELUDAS)La tricoleucemia es una neoplasia linfoide caracterizada por citopenia, esplenomegalia y proliferacin de unas clulas tpicas

(con proyecciones citoplsmicas caractersticas) ensangre y mdula sea. Las clulas malignas son casi siempre B sonraras las variantes T. Las clulas se tien para fosfatasa cida tartrato - resistente. Entre las complicaciones se encuentranla vasculitis y las infecciones.

Tratamiento. La piedra angular de tratamiento es la esplenectom a de losenfermos. El interfern alfa supone un beneficio para muchos enfermos. La quimioterapia convencional estcontraindicada debido a la escasa reserva medular. La enfermedad puede ser bastante indolente y el pronstico esvariable. >50 % de los enfermos sobreviven ms de 8 aos desde el diagnstico.

Para ms detalles, vanse Champlin, R., y Golde D. W.: The Leukemias, captulo 296, p. 1552 Adamson, J. *.: The Myeloproliferative Diseases, captulo 297, p. 1561 en HPIM12.


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137 ENFERMEDAD DE HODGKIN Y OTROS37 ENFERMEDAD DE HODGKIN Y OTROSLINFOMASINFOMAS

DEFINICIN. Los linfomas malignos son tumores caracterizados por la transformacin maligna de clulas linfoides omonocitoides. Las dos principales variantes son la enfermedad de Hodgkin y los linfomas no Hodgkin. El diagnsticorequiere la biopsia del tejido afectado.

La tabla 1371 resume las caractersticas de las dos variedades de linfomas.

ORGENES CELULARES. Aproximadamente el 90 % de los linfomas no Hodgkin son de origen celular B el 10 % derivan declulas T. Se desconoce el origen de las clulas malignas en la enfermedad de Hodgkin.

LINFOMAS NO HODGKIN

ETIOLOGA Y EPIDEMIOLOGA.

La ETIOLOGA es desconocida en la mayor parte de los casos; el virus EB se asocia con el linfoma de Burkitt africano; HTLV- I se asocia con el linfoma de clulas T del adulto. En la infeccin por VIH hay un aumento de la incidencia de linfoma

no Hodgkin. Los pacientes anteriormente tratados de tumores malignos con quimioterapia y radioterapia tienen un riesgomayor.

Origen celular.

Localizacin de la enfermedad: Localizada Diseminacin ganglionar. Extranodal. Mediastnica. Abdominal. Mdula sea.

TABLA 1371. Los linfomas malignos.

No Hodgkin Hodgkin

Origen celular. 90 % clulas B. No aclarado.

10 % clulas T.Rara vez monocticos.

Localizacinde la enfermedad:Localizada. Infrecuente. Frecuente.Diseminacin No contigua. Contigua.ganglionar.Extranodal. Frecuente. Infrecuente.Mediastnica. Infrecuente. Frecuente.Abdominal. Frecuente, Infrecuente.Mdula sea. Frecuente. Infrecuente.

Sntomas sistmicos B. Infrecuentes. Frecuentes.

Translocacin cromosmica. Frecuente. An no descrita.Curabilidad. < 25 % > 75 %

' Fiebre sudoracin nocturna, prdida de ms del 10 % de peso corporal. De Nadier, L.: HPIM12, p. 1599.

MANIFESTACIONES CLNICAS

. Dos tercios de los pacientes se presentan con linfadenopata indolora. La biopsia del ganglio afectado se precisa para realizarel DIAGNSTICO. Los sntomas B (fiebre, sudoracin, prdida de peso) son menos comunes que en laenfermedad de Hodgkin.

. En el 20 % de los casos existen adenopatas mediastnicas. Puede producirse sndrome de la vena cava superior.

. La afectacin de ganglios retroperitoneales, mesentricos y plvicos es frecuente. Muchos nacen del tubo digestivo. En


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enfermos de SIDA es frecuente el linfoma primario del SNC.

CLASIFICACIN ANATOMOPATOLGICA.Los esquemas de clasificacin han evolucionado con el perfeccionamiento de los mtodos histolgico e inmunolgico de

clasificacin de tumores. La tabla 1372 compara los sistemas de clasificacin de la Formulacin de Trabajo (WorkingFormulation) y la clasificacin de Rappaport.

TABLA 1372. Clasificacin histolgica no hodgkinianos.

OrigenCelular %

Formulacinde trabajo, Terminologa B T Anomala

linfomas malignos de Rappaport cromosmica

GRADO BAJO

A. Linfocitos pequeos linfoctico difuso, 98 2 Trisoma 12bien diferenciado. t( 11; 14)

t(14;19)B. Folicular, Linfoctico 100 t14;18)predominantemente nodular,

de clulas hendidas. pobrementediferenciado.

C Folicular mixto, Nodular mixto 100 t(l4;18)clulas pequeas linfoctico Trisoma 8hendidas y clulas histioctico.grandes.

GRADO INTERMEDIO

D. Folicular, Nodular 100 Trisoma 7predominantemente histioctico.de clulas grandes.

E. Difuso, clulas Linfoctico difuso, 80 20pequeas hendidas. pobremente

diferenciado.F Difuso mixto, clulas Difuso mixto 90 10 Trisoma 3pequeas y grandes. Iinfoctico

histioctico.G. Difuso, clulas Histoctico difuso. 80 20 Trisoma7, 18grandes. t( 14;18)

GRADO ALTO

H. Inmunoblstico de Histioctico difuso. 80 20clulas grandes.

I Linfoblstico. Linfoblstico 10 90difuso.

J De clulas pequeas Difuso 95 5 t(8;14)no hendidas de indiferenciado.Burkitt.

Formulacinde trabajo, Terminologa B T Anomala

linfomas malignos de Rappaport cromosmica Origen

Celular %

APROXIMACIN AL ENFERMO

1 . Diagnstico por biopsia.


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2. Establecer el estadio de la enfermedad para ayudar a determinar el tratamiento adecuado y el pronstico. Los estadios seresumen en la tabla 1373.

TABLA 1373. Sistema de estadiaje de Ann Arbor.

Estadio I Afectacin de una nica regin ganglionar o de una nica localizacin extralinftica.Estadio II Afectacin de dos regiones ganglionares o ms al mismo lado del diafragma.Estadio III Tambin puede incluir afectacin extralinftica localizada (estadio IIE). Afectacin de

regiones ganglionares o localizaciones extralinfticas a ambos lados del diafragma.Estadio IV Afectacin diseminada de uno o ms rganos extralinfticos con o sin afectacin ganglionar.

NOTA Subestadio A = pacientes asintomticos subestadio B = pacientes con historia de fiebre, sudoracin o prdida de ms del lo % del peso corporal.

De Nadler, L. HPlM2, p 1604.

a) Hemograma completo, perfiles bioqumicos, electroforesis de protenas sricas.b) Laringoscopia, estudios gastrointestinales con contraste.c) TAC torcica y abdomino-plvica.d) Estudio bilateral de mdula sea.e) Habitualmente no se precisa estadiaje quirrgico (laparotoma).

3. Determinar la pauta de tratamiento:

a) Radioterapia: su papel es limitado en el linfoma no Hodgkin; puede ser curativa en el estadio I (cualquier grado) olinfomas de bajo grado de estadio II. Es til como tratamiento paliativo en muchos enfermos.

b) Quimioterapia: tratamiento estndar en la mayor parte de los linfomas no Hodgkin en estadio II y en todos losestadios III y IV. Se utilizan habitualmente pautas de poliquimioterapia que asocian agentes alquilantes, alcaloidesde la vinca, antraciclinas y otros frmacos.

c) El trasplante de mdula sea: La infusin intravenosa tras el tratamiento de mdula sea autloga o HLA compatiblepuede permitir la utilizacin de pautas ms agresivas de quimioterapia en casos de enfermedad resistente o enrecidiva.

d) Se investiga la utilizacin de inmunoterapia y el uso de factores de crecimiento.

PRONSTICO.Vara segn el tipo histolgico y el estadio. Son posibles tasas de remisin completa superiores al 80 % con poliquimioterapia

en linfomas de bajo grado o de grado intermedio.

ENFERMEDAD DE HODGKIN

MANIFESTACIONES CLNICAS.

La clasificacin histolgica se resume en la tabla 137 - 4

TABLA 137 - 4. Clasificacin de Rye de la enfermedad de Hodgkin.Anatoma patolgicaSubgrupo

histolgicoIncidencia

%RS* Otros Pronstico

Predominiode linfocitos.

2 - 10 Rara Predominiode linfocitosde aspecto

normal.

Excelente.

Esclerosisnodular.

40 - 80 Frecuenteslagunas

Nduloslinfoides,bandas

colgenas.

Muy bueno.


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Celularidadmixta.

20 - 40 Numerosas. Infiltradopleomrfico.

Bueno.

Depleccinlinfoctica.

2 - 15 Numerosas,a veces de

formasraras.

Escasez delinfocitos,

pleomrficos,fibrosis.

Malo.

* RS Clula de ReedSternberg De Nadler, L.: HPIM 12, v. 1609.

. Habitualmente se presenta como linfadenopata asintomtica o como adenopatas asociadas a fiebre, sudoracin nocturna,

prdida de peso y a veces prurito.Las adenopatas mediastnicas (comunes en la forma de esclerosis nodular) pueden causartos.

. A veces la presentacin es en forma de obstruccin de la vena cava superior o como compresin medular.

. Puede verse, en especial en formas avanzadas, la afectacin visceral de mdula sea, hgado, etctera.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

. Infecciones: Mononucleosis, sndromes virales, toxoplasmosis, histoplasmosis, tuberculosis primaria. . Otros tumores: Especialmente cnceres de la cabeza y del cuello. . Sarcoidosis: Adenopatas mediastnicas e hiliares.

ANOMALAS INMUNOLGICAS Y HEMATOLGICAS ( del linfoma del Hodgkin). Defectos de la INMUNIDAD CELULAR (que permanecen incluso tras un tratamiento del linfoma coronado por el xito),

anergia cutnea, disminucin de la produccin de anticuerpos contra antgenos capsulares deHaemophilus y neumococo.. Anemia, elevacin de la VSG, reaccin leucemoide, eosinofilia, linfopenia, fibrosis y granulomas en la mdula sea.

ESTADIAJE.

Es importantepara determinar la extensin de la enfermedad y guiar la eleccin del protocolo de tratamiento. Debe incluir unaexploracin fsica minuciosa, RX de trax, linfografa, TAC y ecografa abdominales. La biopsia de mdula sea,laparoscopia o la laparotoma de estadiaje deben utilizarse en casos seleccionados.

TRATAMIENTO.Ms del 70 % de los pacientes con enfermedad de Hodgkin son curables por radioterapia, quimioterapia o la combinacin de

ambas. El tratamiento debe correr a cargo de clnicos experimentados en hospitales dotados de medios adecuados. Eltratamiento y pronstico dependen del estadio y tipo celular. Generalmente los estadios I y II se tratan con radioterapia,mientras que los estadios III y IV se tratan con quimioterapia. Sin embargo, las pautas varan, y puede utilizarsetratamiento combinado qumio y radioterpico.

COMPLICACIONES DE LOS LINFOMAS Y DE SUS TRATAMIENTOS. Infecciones: Son frecuentes los grmenes oportunistas.. Obstruccin de la vena cava superior, vas areas, esfago, tubo digestivo o va urinaria. Infiltracin del SNC, pulmn, piel y

otros sistemas orgnicos.. Anemia, leucopenia, leucocitosis, trombocitopenia o trombocitosis.. Alteraciones metablicas: Hipercalcemia, hiperuricemia.. Toxicidad de la radioterapia sobre rganos susceptibles.. El tratamiento puede ir seguido de neoplasias secundarias, especialmente LMA.

Para ms detalles, vase Nadler, L. M.: The Malignant Lymphomas captulo 302, en HPIM12, p. 1599.


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38 NEOPLASIAS MALIGNAS DE CLULAS8 NEOPLASIAS MALIGNAS DE CLULASPLASMTICASLASMTICAS

Los trastornos de las clulas plasmticas son tumores malignos monoclonales del sistema linfocitario B caracterizados por laproliferacin excesiva de clulas plasmticas (descendientes de los linfocitos B secretoras de anticuerpos) y secrecin deproductos celulares (molculas o subunidades de inmunoglobulinas o linfocinas).

El suero de los enfermos con tumores de clulas plasmticas contiene con frecuencia una protena monoclonal que representa la

molcula (o la cadena pesada o ligera de la inmunoglobulina) producida por las clulas malignas. Esta protena recibe elnombre de componente M (M de monoclonal), y en un paciente dado la cantidad de componente M del suero representauna medida de la carga tumoral. Algunos pacientes pueden excretar cadenas ligeras por la orina (protena de Bence -Jones). En ciertos sujetos esto puede constituir la nica prueba de la existencia de la protena anormal. Tambin puedenencontrarse componentes M en otras neoplasias, as como en ciertas infecciones y enfermedades mediadas por el sistemainmune.

MIELOMA MLTIPLEEl mieloma mltiple (tambin llamado simplemente mieloma) es una proliferacin maligna de clulas plasmticas que tiene

lugar principalmente en la mdula sea, pero tambin en otros sistemas orgnicos. Las clulas pueden formar masas

tumorales solitarias conocidas como plasmocitomas.

PATOGENIA Y MANIFESTACIONES CLNICAS

. Los dolores seos son el sntoma ms comn. Las lesiones seas son osteolticas sin deformacin sea osteoblstica; por ello,no se visualizan bien en las gammagrafas seas. Pueden producirse fracturas patolgicas. El aplastamiento de cuerposvertebrales puede conducir a compresin medular

. Infecciones: Las infecciones repetidas pueden constituir la presentacin del 25 % de los enfermos; puede haberhipogammaglobulinemia significativa (si se excluye el componente M).

. Hipercalcemia.

. Insuficiencia renal: En relacin con la hipercalcemia y con la toxicidad de las cadenas ligeras sobre los tbulos renales.

. Neuropatas, que pueden deberse a infiltracin de los nervios por amiloide.

. Sndrome de hiperviscosidad: Causa fatiga, cefalea, alteraciones visuales y retinopata.

. Alteraciones hematolgicas: Anemia en aproximadamente el 80 %, son raras la granulocitopenia y la trombopenia; puede haberalteraciones de la coagulacin; igualmente, crioglobulinas.

DIAGNSTICO.

La trada clsica del mieloma es: (1) plasmocitosis de la mdula sea (> 10%); (2)1esiones osteolticas, y (3) un componente Msrico, urinario, o ambas cosas a la vez.

Los estudios para determinar el diagnstico y el estadio deben incluir:. Hemograma completo, recuento de plaquetas.. Aspirado de mdula sea y biopsia.. Electroforesis e inmunoelectroforesis de suero y de orina para detectar y cuantificar el componente M.

. Serie sea radiolgica: las lesiones en sacabocados son caractersticas del mieloma.. Calcio srico.

. Viscosidad plasmtica.Los sistemas de estadiaje (vase tabla 2652 en HPIM12) guardan correlacin con la supervivencia.

Diagnstico diferencial.

En l se incluye la gammapata monoclonal benigna (o gammapata monoclonal de significado incierto). El 11% de losenfermos con gammapata monoclonal de significado incierto terminan por desarrollar mieloma.

TRATAMIENTO.

Se considera que la curacin no es posible en el mieloma mltiple; por tanto, el tratamiento debe ser adaptado a cada paciente.

La enfermedad asume un curso indolente en algunos pacientes y no requiere tratamiento, pero la mayora requieren


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tratamiento indefinido. El tratamiento estndar comprende habitualmente la administracin intermitente de un agentealquilante (como la mostaza de L - fenilalanina, ciclofosfamida o clorambucil) y prednisona durante 4 a 7 das cada 4 a 6semanas. La respuesta al tratamiento puede evaluarse por la mejora sintomtica y por la disminucin del componente Msrico (que puede ir por detrs de la mejora sintomtica). Se desconoce la duracin ptima del tratamiento inicial, peroste dura normalmente 1 2 aos.

Tambin debe proporcionarse tratamiento de sostn de las complicaciones. El pronstico est en relacin con el estadio de laenfermedad y la respuesta al tratamiento. Aproximadamente el 25 % de los enfermos se muere de procesos norelacionados con su mieloma.

MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTROMSe trata tambin de una neoplasia maligna de clulas linfoplasmocitoides, pero a diferencia del mieloma se asocia a

LINFADENOPATA Y HEPATOESPLENOMEGALIA; las clulas secretan IgM; la HIPERVISCOSIDAD es laprincipal manifestacin clnica; no se observan lesiones seas ni hipercalcemia; no es frecuente la afectacin renal porquela protena M IgM, por su tamao, no se filtra por el glomrulo, y en un 10 % de los casos aparece crioglobulinemia.

TRATAMIENTO. Idntico al del mieloma. La plasmafresis puede ser necesaria en el sndrome de hiperviscosidad importante.La ausencia de afectacin grave de sistemas orgnicos mejora el pronstico de la macroglobulinemia de Waldenstrmcon respecto al del mieloma.

ENFERMEDADES DE CADENAS PESADASSe trata de tumores malignos raros de clulas linfoplasmticas. Sus manifestaciones clnicas varan segn el isotipo de cadena

pesada excretado.

ENFERMEDAD DE LAS CADENAS PESADAS GAMMA (ENFERMEDAD DE FRANKLIN).

Se caracteriza por linfadenopata, fiebre, anemia, malestar, hepatoesplenomegalia, debilidad. Puede producirse edema del paladar por afectacin de ganglios del anillo de Waldeyer. Normalmente, la enfermedad sigue un rpido declive,sobreviniendo la muerte por infeccin. La quimioterapia puede prolongar la supervivencia.

ENFERMEDAD DE CADENAS PESADAS ALFA (ENFERMEDAD DE SELIGMANN).

Es la ms frecuente de las enfermedades de cadenas pesadas. La infiltracin linfoplasmocitoide de la lmina propia intestinal

causa diarrea, malabsorcin, prdida ponderal, adenopatas mesentricas y paraarticas. El curso clnico es muy variable.

ENFERMEDAD DE CADENAS PESADAS MU.

Parece ser un subtipo raro de leucemia linftica crnica; las clulas tumorales parecen tener un defecto del ensamblaje delas cadenaspesadas y ligeras.

Para ms detalles, vase Longo, D. L.: Plasma Cell Disorders captulo 265, en HPIM12, p. 1410.


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139 QUIMIOTERAPIA ANTICANCEROSA39 QUIMIOTERAPIA ANTICANCEROSABIOLOGA DEL CRECIMIENTO TUMORALPara un tratamiento racional de los tumores malignos es esencial la comprensin de los principios biolgicos del crecimiento

tumoral. El fenotipo maligno de una clula es el resultado final de una serie de cambios que afectan a diversos aspectosde los mecanismos de control del crecimiento y desarrollo celular . Entre estos cambios figura el incremento o la

expresin anormal de ciertos genes muy conservados filogenticamente, denominados protooncogenes. Estos genesse encuentran en el genoma humano normal. Sus productos guardan homologa parcial con ciertos factores decrecimiento y receptores de factores de crecimiento, y las alteraciones en su estructura o su cambio de posicin en elgenoma ejercen profundos efectos sobre el control del crecimiento celular.

Adems del crecimiento incontrolado, las clulas malignas tienen la capacidad de METASTATIZAR. Esta capacidad pareceestaren relacin con la disregulacin de mecanismos genticos responsables anteriormente de la adhesin y migracincelular normal, con la capacidad de la clula maligna de expresarreceptores para componentes de la membrana basal ycon la capacidad de los enzimas de romper la membrana basal y permitir que la clula escape de su lugar primitivo.

Una vez malignizadas las clulas, su cintica de crecimiento es similar a la de las clulas normales. La cintica delcrecimiento tumoral se expresa por una funcin gompertziana: a medida que crece el tumor, el crecimiento esacompaado de un retraso exponencial del crecimiento.

Las clulas cancerosas siguen las mismas fases del ciclo celular que las normales: G, (perodo de metabolismo celular normal sin sntesis de ADN), S (sntesis de ADN), G2 (fase tetraploide que precede a la mitosis) y M (mitosis). Algunas clulas que no estn en ciclo pueden permanecer durante largos perodos en fase Go.

Ciertos agentes quimioterpicos afectan especficamente a clulas en ciertas fases del ciclo celular, hecho que tiene importanciapara el diseo de pautas eficaces de quimioterapia.

DESARROLLO DE RESISTENCIA FARMACOLGICA.

La resistencia a frmacos de las clulas cancerosas puede concebirse como temporal o permanente. La resistencia temporalse refiere a una incapacidad de los frmacos para matar las clulas por encontrarse stas en

una fase inadecuada de su ciclo celular, por encontrarse en santuarios farmacolgicos como el SNC o el testculo oen el centro de un tumor escasamente vascularizado.

La resistencia permanentese debe a alteraciones fundamentales en la forma en la que la clula transporta, activa,desactiva o repara los daos causados por el frmaco en cuestin.

La hiptesis de Goldie - Coldman postula que, al igual que ocurre en las bacterias, la resistencia permanente a frmacos es elresultado de mutaciones genticas aleatorias que se producen con una frecuencia de quiz 1 clula por cada 106. Portanto, en un tumor de tamao mnimamente detectable de aproximadamente 109 clulas existe una buena probabilidad deque haya estirpes celulares con resistencia a uno o incluso dos frmacos. A medida que el tamao tumoral y el nmerode clulas crecen, el nmero de estirpes celulares resistentes a mltiples frmacos crecer tambin . Esto concuerdacon las observaciones de que la reduccin de la masa tumoral con frecuencia aumenta la respuesta a laquimioterapia y la de que tumores que, tras una respuesta inicial, vuelven a crecer a pesar de una exposicincontinuada al tratamiento farmacolgico. Las implicaciones de la hiptesis de Goldie - Coldman explican la utilidad de los tratamientos poliquimioterpicos para superar los problemas de resistencia y la importancia del tratamiento precoz para mejorar los resultados de la quimioterapia.

ENFERMEDADES EN LAS QUE LA QUIMIOTERAPIA DESEMPEA UN PAPELIMPORTANTE

Leucemia linfoblstica (LLA) TricoleucemiaLeucemia mieloblstica (LMA) Enfermedad de Hodgkin

Cncer anal Carcinoma pulmonar de clulas pequeas


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Meduloblastoma Linfomas linfocticosGliomas del adulto Micosis fungoideCncer de mama Carcinoma ovricoCoriocarcinoma Sarcoma osteognicoRabdomiosarcoma embrionario Sarcomas de partes blandasSarcoma de Ewing Carcinomas testicularesTumor de Wilms

ENFERMEDADES EN LAS QUE LA QUIMIOTERAPIA DESEMPEA UN PAPEL

MODERADAMENTEIMPORTANTECarcinoma de la corteza suprarrenal Carcinoma insular Carcinoma de vejiga Sarcoma de Kaposi (epidmico)Carcinoma de crvix Cncer de pulmn (no de clulas pequeas)Leucemia linftica crnica Mieloma mltipleLeucemia mieloide crnica NeuroblastomaCarcinoma endometrial Carcinoma de prstataCarcinoma gstrico RetinoblastomaCarcinomas escamosos de cabeza y cuello

ENFERMEDADES EN LAS QUE LA QUIMIOTERAPIA REPRESENTA UN PAPEL POCOIMPORTANTE

Carcinoma colorrectal MelanomaCarcinoma esofgico Carcinoma pancreticoHepatocarcinoma Carcinoma de clulas renales

CLASES DEFRMACOS QUIMIOTERPICOS Y TOXICIDADESPRINCIPALES.(Nota: La lista de efectos txicos es parcial; algunos efectos txicos slo se refieren a ciertos miembros de un grupo de

frmacos).

Agentes alquilantes ToxicidadBusulfn Nuseas y vmitos,Clorambucil depresin de la mdulaCiclofosfamida sea, fibrosis pulmonar,Dacarbacina (DTIC) esterilidad, cistitisMostaza de L - fenilalanina hemorrgica, neoplasiasMecloretamina (mostaza nitrogenada) secundarias, alopecia.Tiotepa

AntimetabolitosAzatioprina Nuseas y vmitos,Citarabina depresin de la mdula

Fluorouracilo sea, lceras orales yMetotrexato gastrointestinales, toxicidad6 - mercaptopurina heptica, alopecia, defectos6 - tioguanina neurolgicos

Alcaloides de la vincaVinblastina Nuseas y vmitos, dolor Vincristina local si extravasacin

depresin de la mdulasea, neuropata perifrica,alopecia, secrecininapropiada de ADH, leo

paraltico.


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AntibiticosBleomicina Nuseas y vmitos,Dactinomicina depresin de mdula sea,(actinomicina D) cardiotoxicidad, fibrosisDaunorrubicina pulmonar, hipocalcemia,Doxorrubicina alopecia, reacciones deMitramicina (Plicamicina) hipersensibilidadMitomicina

EnzimasL - asparraginasa Nuseas y vmitos, fiebre,

anafilaxia, alteraciones delSNC, pancreatitis,trombosis, dao renal yheptico

MiscelneaInterfern alfa Nuseas y vmitos,Cisplatino depresin de la mdulaEtopsido sea, fiebre, escalofrosHidroxiurea nefrotoxicidad, efecto

Tamoxifeno antiestrgeno.

COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO. Aunque los efectos de los agentes quimioterpicos se ejerzan primariamente sobre la poblacin de clulas MALIGNAS,

virtualmente todas las pautas utilizadas actualmente tienen tambin profundos efectos sobre los tejidos NORMALES.Cada efecto secundario debe sopesarse con respecto a los beneficios esperados, y los pacientes deben ser en todomomento advertidos de los riesgos que asumen. Mientras la duracin de algunos efectos secundarios es corta, otros, comola esterilidad y el riesgo de neoplasias secundarias, pueden tener implicaciones a largo plazo. Estas consecuencias sonimportantes cuando se barajan estas pautas como tratamiento coadyuvante. La toxicidad del tratamiento combinadoquimio y radioterpico debe ser sopesada al efectuar el diseo del programa teraputico. En el tratamiento con radio o

quimioterapia de mujeres en edad frtil es motivo de especial preocupacin de teratogenicidad.

Para ms detalles, vanse Cadman, E. C., y Durivage, H. J.: Cancer Chemotherapy, captulo 101, en HPIM12, pgina 1587.

medicina - mi medicina interna miniharrison-t09 hematología oncología

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