Prévention de la maladie thrombo-embolique :

Position du problème et RPC SFAR-HAS

Charles Marc SAMAMA

Départements d’Anesthésie-Réanimation

CHU Avicenne, Bobigny / CHU Hôtel Dieu, Paris

levels of venographic risk when no prophylaxis is used

Salzman EW, Hirsh J, THRIFT conference, 1992

DVT proximal DVT fatal PE

low risk < 10% < 1% 0.01 - 0.1%

moderate 10 - 40% 1 - 10% 0.1 - 1%

high risk 40 - 80% 10 - 30% 1 - 10%

> 10 décès par EP par jour en FranceHeit, Thromb Haemost 2001; 86: 452-63

Prévention mécanique et pharmacologique

Méthodes mécaniques

• Surélévation des membres inférieurs

• Mobilisation orteils pied pied cheville jambe cuisse diaphragme

• Contention élastique graduée (pied 18 mm- mollet 14 mm - genou 8 mm)

January 2000

Foot pump vs LMWH after THR

DVT (proximal) post-op drainage - no oozing of wound (day 4)

foot pump (n = 136)

18% (13%) 492±226* 33%*

enoxaparin (n = 138)

13% (9%) 578±286 10%

prospective, randomized study - venography

transfusions : NSacceptability of the pump : uncomfortable 11%; sleep disturbance 17%;101 hrs (23-133) during 7 days; median 15 hrs each day; DVT 13%* (>15hrs) vs 21% (<15hrs)

Warwick et al. J Bone Joint Surg 1998; 80A: 1158-66

héparine

HBPM

DANAPAROÏDE(Orgaran®, Riom)

LMWH is effective in reducing DVT

% DVT after total hip replacement51%

31%

22% 22%

15%

Control/placebo

Low-doseHeparin

Low-intensitywarfarin

IPC

LMWH

RRR: 71%

Chest 1998

Prévention des TVP/EP en chirurgie

Hˇmorragie :risque faible

Hˇmorragie :risque ˇlevˇ

Thrombose :risque modˇrˇ

Lovenox 20mg (2000 UI)Fraxiparine 0,3mL (2850 UI)Fragmine 2500 UIClivarine 0,25 mL (1432 UI)Innohep 2500 UIou bas antithrombose

bas anti-thrombose

Thrombose :risque ˇlevˇ

Lovenox 40mg (4000 UI)Fraxiparine 0,3-0,6mL (2850-5700 UI)Fragmine 5000 UIClivarine 0,60 mL (3436 UI)Innohep 3500-4500 UI± bas antithrombose

bas anti-thrombose+ compression (CPI,foot pump)

Incidence phlébographique…ou clinique ?

levels of venographic risk when no prophylaxis is used

Salzman EW, Hirsh J, THRIFT conference, 1992

DVT proximal DVT fatal PE

low risk < 10% < 1% 0.01 - 0.1%

moderate 10 - 40% 1 - 10% 0.1 - 1%

high risk 40 - 80% 10 - 30% 1 - 10%

Incidence and natural history of deep-vein thrombosis after total knee arthroplasty

Kim YH, Kim JS, JBJS 2002; 84B: 566-570

• Prospective study- 227 primaryTKR (111 unilateral, 116 bilateral) - no

prophylaxis and no therapeutic treatment

• Venograms D6-7 and repeated six months after operation in all patients

who had thrombi

• Positive venograms : bilateral replacement : 97/232 (41.8%, proximal

21.6%); unilateral 46/111 (41.4%, proximal 34.8%)

• 143 venograms at six months : all thrombi had completely resolved. No

PE (negative pre-and postoperative perfusion lung scans and absence

of symptoms)

Incidence of symptomatic venous thromboembolism after different elective or

urgent surgical proceduresWhite RH et al. Thromb Haemost 2003; 90: 446-455

Administrative data-base, 1,653,275 cases - 76 selected surgical procedures between Jan 1, 1992 and Sept 30, 1996

VTE within a 3 month period diagnosed in 13,533 cases (0.8%) 5049 pulmonary embolism (37%)

Predictors of VTE included:

- advancing age (OR=1.1 per 5 year increment in age)

- presence of a malignancy (OR = 1.7)

- prior VTE (OR = 6.2)

1 770 observations dans 130 centres (2 à 57/centre)

PTH : 62 %

PTG : 38 %

Evénements thrombo-emboliques symptomatiques SANS dépistage à 3 mois (62% des patients) :

1080 patients et 20 évènements 1,8 % (1.3% PTH, 2.8% PTG) dont seulement 2 EP non mortelles

Hémorragies majeures 1,4 %

• Décès 0,6 %

Enquête Française Observationnelle sur l’incidence à 3 mois des événements ThrombOemboliques veineux symptomatiques chez des patients opérés d’une prothèse totale de hanche ou de genou (FOTO)

Venous Thromboembolic EventsVenous Thromboembolic Events

Symptomatic VTE (3 months): 1.34% [1.06-1.62%]Pulmonary Embolism (3 months): 0.2%, fatal PE: 0.04%But at 6 months fatal PE = 0.3%

1,23%1,10%0,95%0,92%0,59%

1,36%

1,09%0,99%

0,83%0,79%

0,54%

15 days 30 days 45 days 60 days 75 days 90 days

1,34%

0,06%

0.11% 0.11%

0.14%

0.21%

0.25%PE

DVTVTE

VTE distribution(n=85)

45,9% (n=39)

21.2% (n=18)

2,4% (n=2)

12,9% (n=11)

9,4% (n=8)

8,2% (n=7)

VTE evolution as per time

During 2 months (Oct and Nov 2002), inclusion of consecutive hip fracture patients in 525 French centers = 6860 evaluable patients

Rosencher N et al. J Thromb Haemost. 2005; 3: 2006-14

Main causes of death at 6 months (n = 1006)Main causes of death at 6 months (n = 1006) Main causes of death at 6 months (n = 1006)Main causes of death at 6 months (n = 1006)Bleedings n=16

16%

Cerebrovascular, (CVA, TIA, general state impairment) n=20019,9

%

Cardiovascular

n=295

Others n=375

29%

Pulmonary embolism n=41

Pulmonary (infection, cancer, hypoxemia, rspiratory insufficiency), n=79

8%

4,1%

38%

1006 deaths at 6 months (14.7%)

Quel est le bon critère ?

• Taux total de thromboses chez les patients traités :

– critère phlébographique : 10-37 %

– critère clinique : 1-3,7 % (ESCORTE 1,3% -FOTO 1,8% -

SACRE 2,3%, White 2,8%, Warwick 3,4%, Colwell 3,7%)

• Faut-il traiter les images, ou les patients ?

• La surestimation du risque thromboembolique pourrait

conduire à l’abus d’anticoagulants (hirudine,

pentasaccharide, ximelagatran)

Des antithrombotiques encore plus

puissants ?

2002; 359: 1715-20

Day 49 - venous thromboembolism 12/1129 F vs 9/1123 E : NS

Major bleeding : 42F vs 29E : p=0.11

PentamaksBauer et al. N Eng J Med 2001; 345: 1305-10

- Venous thromboembolism (primary outcome) : 12,5% vs 27,8% p<0.001- Any proximal deep-vein thrombosis : 2.4% vs 5.4% p=0.06- Symptomatic VTE (DVT and/or PE) D11 and D49 : NS

2002; 359: 1721-26

Day 49 - venous thromboembolism : 29/1126 (3%) Fonda vs 13/1128 (1%) Enox - p = 0.013

Major bleeding : 18F vs 8E : p=0.11

Turpie AGG et al.Fondaparinux versus EnoxaparinFor the prevention of Venous Thrombo-embolismin Major Orthopedic SurgeryA Meta-analysis of 4 randomized double-blind studiesArch Int Med 2002; 162: 1833-40

excès de transfusion dans le groupe fondaparinux : 1950 versus 1864 (p=0,04)

Major bleeding events :Fondaparinux 96 (2.7%)*Enoxaparin 63 (1.7%)P=0.008

• Dose initiale 6 heures après la fin de l’intervention

• La première injection ne sera pas effectuée avant que l’absence

de saignement actif n’ait été vérifiée

première injection

Long term prophylaxis study : PENTHIFRA plus Eriksson BI et al, Arch Int Med 2003; 163: 1337-1342

0

5

10

15

20

25

30

35

40

total DVTs sympto

DVTs

placebo

fondaparinux

• Hip fracture - n = 656• Randomisation D7±1, double

blind• Fondaparinux (Arixtra®) vs

placebo for 4 weeks• Venography : D25-D32• 1 fatal PE and 2 non fatal PE in

the placebo group• Symptomatic DVTs : 1 (0.3%) vs 9 (2.7%)*• Major bleeding : 6 vs 0

Pegasus

Durée maxi 10j

The ARixtra for ThromboEmbolism prevention in a Medical Indications Study (ARTEMIS)

• Randomised double blind trial

• Medical patients ≥ 60 yo, acute cardiac, respiratory, infectious and inflammatory

disease, and expected to remain bedridden for ≥ 4days

• Fondaparinux (Arixtra®) vs placebo 6-14 days - n = 849

• Primary efficacy outcome: adjudicated VTE up to day 15 (mandatory bilateral

venography - n = 644)

• VTE incidence: Fondaparinux: 5,6% vs placebo 10,5% (-49.5%) (p=0.029)

• Symptomatic events up to day 15: Fondaparinux: 0/429 ; placebo: 5 fatal PE

among 420 patients , p=0,029

• Major bleeding : NS

R

5 days IV UFH (aPTT 1.5-2.5) +VKA (INR 2-3)

90 ± 7 Days

5 days 7.5 mg fondaparinux* sc + VKA (INR 2-3)

patients with PE + DVT

Open-Label

5 days SC enoxaparin (1 mg/kg, bid) + VKA (INR 2-3)

R Double-blindpatients with DVT

Primary Efficacy Outcome (3 months)

• Fatal PE / unexplained death

• Recurrent symptomatic non-fatal PE or DVT

Principal Safety Outcome (initial treatment)

• Major bleed

• Clinically relevant non-major bleed

* 5 mg if body weight < 50 kg

10 mg if body weight > 100 kg

AT

I S SE

M ... . . .

.

Matisse Study Designs

Fondaparinux (N=1098) LMWH (N=1107)Matisse DVT

Fatal PE 5 (0.5 %) 5 (0.5 %)

Non-fatal PE or DVT 38 (3.5 %) 40 (3.6 %)

Total symptomatic recurrent VTE 43 (3.9 %) 45 (4.1 %)

-0.15 %

= 3.5%0 1.5% -1.8%

Fondaparinux - LMWH (95% CI )

Primary Efficacy Outcome Fondaparinux (N=1103) UFH (N=1110)

Fondaparinux - UFH (95% CI )

Matisse PE

-1.2%

= 3.5%0 0.5% -3.0%

Fatal PE 16 (1.5 %) 15 (1.4 %)

Non-fatal PE or DVT 26 (2.4 %) 41 (3.6 %)

Total symptomatic recurrent VTE 42 (3.8 %) 56 (5.0 %)

AT

I S SE

M ... . . .

.

Matisse DVT

Fondaparinux

LMWH 1.2%

1.1%

3.0%

2.6%

0% 2% 4% 6% 8%

3.7 %

Principal Safety Outcome- initial treatment -

Major bleed Clinically relevant non-major bleed

Fondaparinux

UFH

Matisse PE

1.1%

1.3%

5.2%

3.2%

0% 2% 4% 6% 8%

4.5 %

6.3 %

AT

I S SE

M ... . . .

.

Fondaparinux, en résumé….

• Produit synthétique, large développement

• Efficacité phlébographique en orthopédie…

• Attention à la tolérance chez les sujets « fragiles », attention à l’ALR axiale

• Début 6 à 8 heures après la fin de l’intervention

• Thrombopénies induites peu probables

• Prophylaxie prolongée pour la fracture du col, très efficace contre placebo. Pas d’AMM prolongée pour la PTH et PTG

• Efficacité +++ en médecine (prévention et surtout traitement immédiat des TVP et EP). Avenir en cardio probable.

Ximélagatran : antithrombine directe par voie orale (Exanta®)

ximélagatran= prodrogue

mélagatran= molécule active(peu absorbée)

Passage barrière intestinale

Faut-il réduire la fréquence des thromboses phlébographiques en

faisant courir un risque hémorragique aux patients ??

Prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse périopératoire et obstétricale

SFAR - HAS

Recommandations pour la Pratique Clinique (RPC)

Cibles

• Anesthésistes-Réanimateurs

• Chirurgiens (toutes les spécialités)

• Obstétriciens

• Réadaptateurs

• Hématologues (hémostase)

• Médecins généralistes

Méthodologie (1)

Un comité d’organisation représentant :– la SFAR

– l’ANAESet

– les Sociétés de chirurgie : la SOFCOT, l’Association Française de Chirurgie, l’Association Française d’Urologie, la Société de Chirurgie Vasculaire de Langue Française, le Collège National des Gynécologues Obstétriciens,

– le Groupe d’Etude sur l’Hémostase et la Thrombose (SFH),

– la Société de Réanimation de Langue Française (SRLF),

– la Société Française d'Etude et de Traitement des Brûlures,

– la Société Française de Médecine Vasculaire,

– la Société Française de Médecine Physique et de Réadaptation

Méthodologie (2)

• Un coordinateur Charles Marc Samama et deux chargés de projet Pierre Albaladejo (Henri Mondor, Créteil) et Emmanuel Marret (Tenon, Paris)

• Un médecin de l’ANAES présent à toutes les réunions : Sabine Laversin

• Un groupe de travail par chapitre, soit 8 groupes multidisciplinaires avec, à chaque fois, un responsable et des rédacteurs, soit plus de 70 experts contactés.

• Un groupe de lecture multidisciplinaire, équilibré : CHU-CHR-CHG, privé-public, médecins généralistes-spécialistes, Paris-province, …..soit plus de 150 lecteurs.

Méthodologie (3)

• Validation de la méthodologie au préalable par un référent méthodologiste ( Pr Valleron, St Antoine, Paris)

• Analyse systématique de la littérature internationale identifiée par la recherche documentaire par les membres du groupe de travail

• Indépendance totale vis-à-vis des sociétés savantes et de l’industrie du médicament

• Les déclaration des éventuels conflits d’intérêt ont été demandées par l’ANAES

Critères d’évaluation

• Efficacité

– Clinique : embolie pulmonaire (fatale, non-fatale), thrombose veineuse

(proximale, distale).

– Para-clinique : phlébographie, échographie doppler, fibrinogène marqué

• Tolérance :

– Clinique : pertes sanguines, hématomes, transfusion

– Biologique : thrombopénie

Exclus du champs de la RPC :

• La description des facteurs de risque « patient »

• La prévention chez les enfants

• La réanimation (recommandations de la SRLF 2001)

• ALR axiale et anticoagulants (RPC SFAR en cours)

Groupes de travail répartis par «  groupe de chirurgie »:

– orthopédie (y compris traumatologie des membres et du rachis)

– gynécologie et obstétrique

– urologie

– chirurgie tête et cou (y compris traumatisme crânien)

– chirurgie générale (digestive et des varices)

– chirurgie cardiaque, vasculaire et thoracique

– chirurgie plastique, réanimation du brulé

• Et tous les groupes répondent à toutes les questions

Question 1

• Quelle est l’incidence, sans prophylaxie, des événements thrombo-emboliques ?

– cliniques (TVP, EP)

– paracliniques (phlébo, écho, fibrinogène marqué)

• Classer chaque chirurgie (y compris la technique chirurgicale s’il y a lieu) selon 3 classes de risque (faible, modéré, élevé).

• Quelle est l’efficacité et quels sont les risques des stratégies de

prévention en fonction de ces classes de risque ?

– Moyens mécaniques seuls

– Héparines (HNF, HBPM)

– AVK

– Autres anticoagulants

– Association de stratégies médicamenteuses et mécaniques

Question 2

• Quand (début de la prophylaxie) et pendant combien de

temps ces stratégies doivent-elles être prescrites ?

Question 3

• La chirurgie ambulatoire modifie t-elle l’efficacité et le

risque de ces stratégies ?

Question 4

Niveau de preuve scientifique apporté par une étude selon la force de protocole

• Niveau 1 Essais comparatifs randomisés de forte puissance

Méta-analyse d’essais comparatifs randomisés

• Niveau 2 Essais comparatifs randomisés de faible puissance

(pas de calcul d’effectif a priori)

Essais contrôlés non randomisés bien conduits

Essais prospectifs non contrôlés bien menés (suivi

de cohorte par exemple)

• Niveau 3 Etudes cas-témoins

• Niveau 4 Essais contrôlés présentant des biais

• Etudes rétrospectives et cas cliniques (séries de malades)

• Etudes épidémiologiques descriptives (transversale, longitudinale)

ANAES - janvier 2000

Grade des Recommandations

• Grade A Niveau de preuve 1

• Grade B Niveau de preuve 2

• Grade C Niveau de preuve 3, 4

• Grade D Accord professionnel

ANAES - janvier 2000

Facteurs de risque patient :Immobilité, alitement, paralysie des membresCancer et traitement du cancer (hormonal, chimiothérapie, or radiothérapie)Antécédents d’évènement thrombo-embolique veineuxAge> 40 ansContraception orale contenant des oestrogènes ou hormonothérapie substitutiveTraitements modulateurs des récepteurs aux oestrogènesPathologie médicale aigueInsuffisance cardiaque, insuffisance respiratoireMaladies inflammatoires de l’intestinSyndrôme néphrotiqueSyndrôme myeloprolofératifHemoglobinurie paroxystique nocturneObésité (IMC>30)TabagismeVaricesCathéter veineux centralThrombophilie congénitale ou acquise

RPC SFAR-ANAES : horaire 1ère administration après PTH, PTG, FH

HBPM

Fondaparinux

12hpré-op

4 - 6 hpost-op

12hpost-op

6 - 8 hpost-op

péri-op-2 + 4h

Ximelagatran

horaire « optimal » / fondaparinux et Ximelagatran : B

HBPM : - injection pré-op non indispensable : D- injection post-op préférable si ALR : D- pré-op si FH différée avec chir 12 h

(24 h) après dernière injection : D

4 - 8 hpost-op

8 - 12 hpost-op

7/9

RPC SFAR-ANAES : durée

PTH HBPM jusqu’au 42ème jour : A

PTG

HBPM prolongée si risque surajouté : B

HBPM > 14ème jour non recommandée : B

FH

HBPM utilisable au déla du 14ème jour : C

fondaparinux jusqu’au 35ème jour : A

autres

HBPM prolongée si risque surajouté : D

HBPM > 14ème jour non recommandée : D

8/9

RPC SFAR-ANAES : chir. ambulatoire

prophylaxie si risque surajouté : D

compte tenu du risque thromboembolique faible,prophylaxie systématique non justifiée : D

si prophylaxie indiquée, HBPM : B

9/9

Conclusion

Quoi de neuf ?

– Absence d’argument pour privilégier début pré-op versus début

post-op

– L’injection pré-opératoire peut être faite mais n’est pas

obligatoire.

En cas d’anesthésie loco-régionale, la thrombo-prophylaxie peut

être débutée après la chirurgie (Grade B).

Début de la prophylaxie

Seventh ACCP Consensus Conference

on Antithrombotic Therapy, Chest 2004

Durée

• la durée maximale du traitement est prolongée en orthopédie :

– pour la prothèse totale de hanche, à 5 à 6 semaines,

– pour la chirurgie orthopédique du genou, à 2 semaines,

– pour la chirurgie de la fracture du col du fémur, à 5 à 6

semaines,

• pour la chirurgie carcinologique abdominale, à 5 à 6 semaines.

Ré-examen des niveaux de risque

– Chirurgie du membre inférieur (plâtre ou fracture) passe d’une catégorie risque élevé à risque modéré

– Arthroscopie, Varices : risque faible

Aujourd’hui et demain

• Edition et diffusion des recommandations

– Texte court adressé aux membres de la SFAR

– Publications des textes court et longs dans les AFAR et du

texte court en anglais dans l’Eur J Anaesth

– Présentations publiques - Séminaires - Partenariat avec

l’industrie

• Evaluation à distance de l’impact des recommandations (à un

an)

• Actualisation (parution 2008)