Semiologie epileptischer Anfälle- vom Neugeborenen bis zum Säugling

Gabriele WohlrabNeurophysiologie / Epileptologie

Universitäts-Kinderspital Zürich CH

Semiologie epileptischer Anfälle- Hinweis auf Ätiologie ?- Differentialdiagnose !

„Reliable clinical recognition of neonatal seizures has proven tobe a nearly unsolvable task even for trained personnel.“

Neonatale Anfälle Inzidenz* 3:1000 (Termingeborene)

klinische / elektroklinische / elektrographische Anfälle

Elektroklinische Anfälle� klinische Anfallssymptome plus EEG-Anfallsmuster� Symptome eindeutig zuzuordnen

TG, Alter 3 Tage*Osmond E et al.,Acta Paediatr 2014

Anfallssemiologie / -klassifikationmotorische Phänomene – autonome Zeichen - Automatismen

� Neugeborene*� „subtil“ („subtle seizures“)

� klonisch

� myoklonisch

� tonisch� Spasmen

� Mischbilder - Sequenzen

� Säuglinge

� klonisch� myoklonisch

� tonisch

� Spasmen

� fokal, sekundär generalisiert� hypomotorisch / hypermotorisch

*neue Anfallsklassifikation wird erarbeitet –Schwerpunkt klinische Phänomenologie

Ätiologien – akute symptomatische neonatale Anfälle

Glass H, Clin Perinatology 2014; Loman A et al., Eur Pediatr Neurol 2014

HIE – 53.9%

Intracranielle Blutung – 9%Stroke – 7.2%

Corticale Malformationen – 3.2%Metabolische Erkrankungen – 2.3%

Idiopathisch – 1.8%Epilepsiesyndrome - 0.5%

Hypoglycämie - 1.8%Intoxikation – 0.5%

HIE + Blutung – 1.4%HIE + Stroke – 0.5%

Stroke + Blutung – 0.5%

TG, N = 315

Ätiologien – Epilepsien mit neonatalem Beginn

Glass H, Clin Perinatology 2014; Loman AMW et al., Eur Pediatr Neurol 2014

Genetik

Anfallssemiologie – neonatalsubtile Anfälle („subtle seizures“)

� paroxysmale Änderungen im Verhaltensmuster� nicht tonisch, klonisch, myoklonisch� motorische Automatismen – komplexe Bewegungsstereotypien – orale

Automatismen� Augenbewegungen (Starren, Bulbusdeviation, Nystagmus)� autonome Phänomene

� Apnoen (Dauer 10-30 Sek., selten isoliert, meist assoziiert mit Augen- und/oder Mundbewegungen oder anderen Anfallssymptomen !)

Anfallssemiologie – neonatalsubtile Anfälle („subtle seizures“) - Ätiologien

� Akut symptomatisch� HIE

� akute Infektionen� metabolisch� ………………

� Neonatale Epilepsien� corticale Malformationen

� intrauterine Infektionen� genetisch - syndromal� metabolische Erkrankungen

� ……………………………….

Anfallssemiologie – neonatalklonische Anfälle

� rhythmische Muskelkontraktionen

� Wechsel in Frequenz und Intensität möglich� unifokal, halbseitig, „Jackson march“ sehr selten

Anfallssemiologie – neonatalklonische Anfälle

� häufig keine Bewusstseinseinschränkung

� multifokal (alternierend, wandernd, synchron, asynchron)� selten einem corticalen Muster folgend

Anfallssemiologie – neonatalklonische Anfälle - Ätiologien

� Akut symptomatisch*� Infarkt / Blutung

� HIE� ………………

� Corticale Malformationen

DWI ax

DWI ax

*Low E et al., PLOS ONE 2014

T2 cor

Anfallssemiologie – neonatal Kloni DD

� Marcus Gunn Phänomen� kongenitale oculofaziale Synkinesien� kongenitale Ptose� aberrante Verbindungen motorische

Äste Trigeminus (V3) und Oculomotorius (III)

� Ko-Kontraktionen M. levator palpebrae und M. pterygoideus lateralis

Anfallssemiologie – Säuglingeklonische Anfälle - Ätiologien

� Akut symptomatisch� Infarkt / Blutung

� HIE� ………………

� Corticale Malformationen

T2 cor

Anfallssemiologie – neonatal myoklonische Anfälle

� kurze (< 100 ms) unwillkürliche Muskelkontraktionen� irregulär - fehlende Rhythmik

� fokal, multifokal, generalisiert

� isoliert, repetitiv

Anfallssemiologie – neonatalmyoklonische Anfälle - Ätiologien

� Akut symptomatisch

� plus reduzierte Bewusstseinslage

� Frühe myoklonische Enzephalopathien (EME)

� Metabolische Enzephalopathien� Nonketotische Hyperglyginämie

� Propionazidämie

� Molybdän Cofaktor-Mangel

� B6-abhängige Epilepsie

� Zellweger Syndrom

� Menkes Syndrom

� ………………………………………

*Low E et al., PLOS ONE 2014

Anfallssemiologie – neonatalmyoklonische Anfälle - Ätiologien

� Akut symptomatisch� plus reduzierte Bewusstseinslage

� Metabolische Enzephalopathien� Nonketotische Hyperglyginämie� Propionazidämie� Molybdän Cofaktor-Mangel� B6-abhängige Epilepsie� Zellweger Syndrom� Menkes Syndrom� ………………………………………

� Epilepsiesyndrome� EME (early myoclonic encephalopathy)

� erratische Myoklonien� Beginn meist 1. Lebenswoche� Verlauf: fokale Anfälle, exzessive

Myoklonien, infantile Spasmen

� Verlauf: Microcephalie (Hirnatrophie), schwere Entwicklungsstörungen

� Ätiologie� Variabel

� HIE� Stoffwechselstörungen� zerebrale Fehlbildungen� oft nicht geklärt

*Low E et al., PLOS ONE 2014

Anfallssemiologie – neonatal –Myoklonien DD

� Abnorme „general movements“� Schlafmyoklonien

� höhere Migränedisposition*

*Suzuki Y et al., Brain Dev 2014

Anfallssemiologie – neonatal –Myoklonien DD

� Tremor / Zittern� Unterschied zu epileptischen Myoklonien

� höhere, gleichbleibende Frequenz� ausgeprägte Rhythmik� gleichbleibende Amplitude� Aussparung des Gesichts

� keine iktalen Veränderungen im EEG

Anfallssemiologie – Säuglinge myoklonische Anfälle

� Dravet Syndrom� (Benigne / idiopathische) myoklonische Epilepsie des Kleinkindalter

(BMEI*)� 31.5% Triggermechanismen – taktil, Fotostimulation

*Caraballo Ret al., Epilepsia 2013

Anfallssemiologie – Säuglinge Myoklonien DD

� Vitamin B 12-Mangel� Kombination aus Myoklonien und Tremor� Gesicht, Zunge, Extremitäten� bei Therapiebeginn*

Özdemir O et al., J Child Neurol 2010; Incecik F et al., Turk J Pediatr 2010; Kumar N,Semin Neurpl 2011*Carman K et al., Pediatr Emergency Care 2013

Anfallssemiologie – Säuglinge Myoklonien DD

� Shuddering attacks – BM(E)I („benign myoclonus of early infancy“)

� Tay-Sachs – provozierbare Myoklonien

Anfallssemiologie – Säuglinge - Myoklonien DD“shuddering attacks“ BM(E)I („benign myoclonus of early infancy“)

� Myoklonien� keine Beeinträchtigung des

Bewusstseins� 1./2. Lebensjahr

� normale Entwicklung, keine Epilepsie

� im Wachen - bei emotionalen Stimuli (z.B. Essen)

� Myoklonien� „Shuddering“

� Atonie oder „negativer Myoklonus“

� Mischbild

� Spasmen / kurze tonische Kontraktionen

Tibussek D et al, Neurology 2008Caraballo RH et al., Epilepsia 2009Dalla Bernardina B, Epilepsia 2009

Anfallssemiologie – neonatalSpasmen

� plötzliche unwillkürliche Flexions- / Extensionsbewegungen� meist proximale Muskelgruppen

� rhythmisch, repetitiv

Anfallssemiologie – neonatalSpasmen - Ätiologien

� Schwere Hirnfehlbildungen

� Frühe epileptische Enzephalopathien� Ohtahara Syndrom (EIEE)

� Spasmen, tonische Anfälle, fokal

motorische Anfälle� EEG: Suppression burst Muster

Beal JC et al., Pediatric Neurology 2012

Anfallssemiologie – neonatalSpasmen - Ätiologien

� Schwere Hirnfehlbildungen� Ohtahara Syndrom (EIEE)

� Genetische Ursachen� Mutationen

� ARX

� ARHGEF9

� CDKL5

� ERB4

� FOXG1

� KCNQ2� KCNT1� PLCB1

� SCN2A (BFNIS)

� SLC25A22 (MMPSI)

� SPTAN1� STXBP1� ST3GAL3

� ………………………

Otsuka M et al., Epilepsia 2010; Mastrangelo M, Leuzzi V. Pediatr Neurol 2012; Nordli DR, J Clin Neurophysiol 2012;

Kato M et al., Epilepsia 2013; Touma M et al., Epilepsia 2013; Helbling I et al., Z Epileptologie 2014

Anfallssemiologie – neonatalSpasmen - Ätiologien

� Schwere Hirnfehlbildungen� Ohtahara Syndrom (EIEE)� Genetische Ursachen

� Metabolische Ursachen

Ville D et al., J Eur Paed Neurol 2013; Mills PB et al; Nature Med 2006; Plecko B et al. Hum Mutat 2006; Schmitt B et al, Epilepsy Res 2005; Gospe SM, Curr Opin Neurol 2006; Mills PB et al., Brain 2014; Pearl PL, Gospe SM, Neurology 2014; Plecko B et al., Neurology 2014

� Vitamin B6 -abhängige Epilepsien� Mutationen im Antiquitin (ALDH7A1)-Gen, ar

� häufiger termingeborene Neonaten

� „overlap“ Form� (partiell) B6-responsibe, aber PNPO-Mutation

� Pyridoxalphosphat-abhängige Epilepsien� Mutation im PNPO*-Gen – autosomal rezessiv

� häufiger FG

*Pyridoxamin 5‘-Phosphat Oxidase

Anfallssemiologie – infantilSpasmen (IS)

� plötzliche unwillkürliche Flexions- / Extensionsbewegungen� meist proximale Muskelgruppen� rhythmisch, repetitiv

� Auftreten meist in Serien� Koppelung an Einschlaf- und Aufwachphase � Symptomatik mitunter nur diskret

Anfallssemiologie – infantilSpasmen (IS)

Anfallssemiologie – infantilSpasmen - Ätiologien� Schwere Hirnfehlbildungen� Genetische Ursachen

� Mutationen (28% bei whole exom sequencing *)� ADSL� ALG13� ARX � ARHGEF9� CDKL5� CASK� ERB4� FOXG1� KCNQ2, KCNT1� PLCB1� PNPO� SCN2A (BFNIS)� SLC25A22 (MMPSI)� SPTAN1� STXBP1� ST3GAL3� *SMS (Xp21.3-p22.12; Spermine-Synthase; Snyder-Robi nson Syndrom)� ………………………

Otsuka M et al., Epilepsia 2010; Mastrangelo M, Leuzzi V. Pediatr Neurol 2012; Nordli DR, J Clin Neurophysiol 2012;

Kato M et al., Epilepsia 2013; Touma M et al., Epilepsia 2013; *Peron A et al., Am J Med Genet 2013; **Michaud JL et al., Hum Mol Genet 2014;Helbling I et al., Z Epileptologie 2014

T2 cor

Anfallssemiologie – infantilSpasmen - Ätiologien

� Schwere Hirnfehlbildungen� Genetische Ursachen

� Metabolische Ursachen

� Biotinidasemangel� Phenylketonurie� Menkes Syndrom� Atmungskettendefekte� Nichtketotische Hyperglycinämie� SCAD Defekt� Primärer Carnitin-Mangel� ………………………………………………………

Tsao CY et al., Am J Med 2005; Bahi-Buisson N et al., Epilepsia 2010; El Sabbagh S et al., Epilepsia 2010; Alrifai MT et al., Pediatr Neurol 2014

Anfallssemiologie – neonataltonische Anfälle

� generalisierte Versteifung des Körpers plus tonische Bulbusdeviation

� oft zusätzlich Flush, leichte Zyanose, Apnoe

� fokal oder halbseitig tonisch� tonische Haltungsmuster� anhaltende horizontale tonische

Augenbewegungen

� synchrone Anfallsaktivität im EEG

Anfallssemiologie – Säuglingetonische Anfälle

� generalisierte Versteifung des Körpers plus tonische Bulbusdeviation

� oft zusätzlich Flush, leichte Zyanose, Apnoe

� fokal oder halbseitig tonisch� tonische Haltungsmuster� anhaltende horizontale tonische

Augenbewegungen � synchrone Anfallsaktivität im EEG

Anfallssemiologie tonische Anfälle - Ätiologien� Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie� Schwere Hirnfehlbildungen� Metabolische Ursachen� Genetische Ursachen

� Mutationen� ARX � ARHGEF9� CDKL5

� ERB4

� KCNQ2� KCNT1

� PLCB1

� SCN2A � SLC25A22 (MMPSI)� SPTAN1� STXBP1� ST3GAL3

� ………………………

Otsuka M et al., Epilepsia 2010; Mastrangelo M, Leuzzi V. Pediatr Neurol 2012; Nordli DR, J Clin Neurophysiol 2012

Kato M et al., Epilepsia 2013; Touma M et al., Epilepsia 2013; Hackenberg A et al., Neuropediatrics 2014

ARX-Mutation

Anfallssemiologie – neonataltonische Anfälle - DD

� generalisierte Versteifung des Körpers plus tonische Bulbusdeviation

� oft zusätzlich Flush, leichte Zyanose, Apnoe

� „Dezerebrationshaltung“� tonische Streckung obere und untere Extremitäten

� „Dekortikationshaltung“� tonische Beugung der oberen und Streckung

der unteren Extremitäten

� meist ohne autonome Phänomene

Anfallssemiologie – neonataltonische Anfälle - DD

� Hyperekplexie� Mutation im Glycin-Rezeptor

� Untereinheiten GLRA1 und GLRB (Chr 5q33.1); ar - ad

� Mutation im Glycin Transporter

Becker K et al., Hum Mutat 2006; Siren A. et al, Neurology 2006; Coto et al., Mov Disord 2005; Eulenburg V et al., BBRC 2006Hmami F et al., Epileptic Disorder 2014; Jung YI et al, JMD 2014

Anfallssemiologie – neonataltonische Anfälle - DD

� generalisierte Versteifung des Körpers plus tonische Bulbusdeviation

� oft zusätzlich Flush, leichte Zyanose, Apnoe

� Autostimulation „gratification phenomenon“

� Alter ab 3 Mo, w > m

� repetitiv, gehäuft in sitzenden Positionen (Autositz), bei Langeweile� buntes Bild: „body rocking“, Flush, Schwitzen, Starren, Stöhnen …

Yang ML et al., Pediatrics 2005; Nechay et al. Arch Dis Child 2008; Phillips DF, Seshia SS, Can J Neurol Sci 2013

Anfallssemiologie / -klassifikationmotorische Phänomene – autonome Zeichen - Automatismen

� Neugeborene*� „subtil“ („subtle seizures“)

� klonisch

� myoklonisch

� tonisch� Spasmen

� Mischbilder - Sequenzen

� Säuglinge

� klonisch� myoklonisch

� tonisch

� Spasmen

� fokal, sekundär generalisiert� hypomotorisch / hypermotorisch

Anfallssemiologie – Säuglingemotorische Phänomene - Ätiologie

� hypomotorisch� Veränderung des Gesichtsausdrucks

� starrer Blick� Kontaktverlust

� autonome Veränderungen – Automatismen (Bewegung, oroalimentär)

� PRRT2, SCN2A Mutationen� benigne fokale Epilepsie des Säuglingsalters (IC – „infantile

convulsions“; Watanabe Syndrom)

(plus)� paroxysmale kinesiogene Dystonien

Weber A et al., Neurogenetics 2013; Brueckner F et al., Eur J Paed Neurol 2014

Anfallssemiologie – Säuglingemotorische Phänomene - Ätiologie

� hypermotorisch� abrupte, unkontrolierte Bewegungen

� CDKL5 Mutation

� FLE / TLE / PLE

Klein KM et al., Neurology 2011; Yu TA et al., Seizure 2013; Montavont A et al., Epil Behav 2013

Anfallssemiologie – neonatal - SäuglingeMischbilder

� Sequenz tonisch klonisch � tonisch - klonisch

Korff C, Nordli D; Neurology 2005

Neugeborene / Säuglingeselten generalisiert tonisch-klonische Anfälle !

Anfallssemiologie – neonatal - SäuglingeMischbilder - Ätiologien

� Sequenz tonisch

� Sequenz tonisch klonisch� oft gekoppelt mit Bulbusdeviation, Kopfversion, starren;

Zyanose, Apnoe

� BFNIS „benign familial neonatal-infantile seizures“

� BFIS „benign familial infantile seizures“

� Epileptische Enzephalopathie� pharmakoresistente Anfälle� EEG: multofokale SW, Burst Suppression Muster� MRI Veränderungen Basalganglien / Thalamus

� erhebliche neurologische Defizite (Motorik, Kognition)

Weckhuysen S et al., Ann Neurol 2012; Weckhuysen S et al., Neurology 2013; Allen NM et al., Epilepsia 2014

KCNQ-Mutationen (KCNQ2/3)

Infantile Spasmen … plus faziale Symptome … plus Kloni rechter Arm …

Anfallssemiologie – neonatal - SäuglingeMischbilder - Ätiologien

Banne E et al., J Med gen 2013; Barkovich J et al., Brain 2011; Mastrangelo Met al., Ped Neurology 2012; Nonoda Y et al., Brain Dev 2013Paciorkowski AR et al., Pediatr Neurol 2011; Writzl K et al., Epilepsia 2012

� Hypsarrhythmie plus fokale Muster� Hemihypsarrhythmie

� Prognose variabel

� FCDs� Hemimegalenzephalie

� Infarkt / Blutung� …………………………

Infantile Spasmen … plus faziale Symptome … plus Kloni rechter Arm …

Anfallssemiologie – neonatal - SäuglingeMischbilder - Ätiologien

Banne E et al., J Med gen 2013; Barkovich J et al., Brain 2011; Mastrangelo Met al., Ped Neurology 2012; Nonoda Y et al., Brain Dev 2013Paciorkowski AR et al., Pediatr Neurol 2011; Writzl K et al., Epilepsia 2012

� Hypsarrhythmie plus fokale Muster

� Hemihypsarrhythmie

� Prognose variabel

� FCDs

� Hemimegalenzephalie

� Infarkt / Blutung

� …………………………

� Hypsarrhythmie plus neurologische Symptome

� Epileptische Enzephalopathie� Prognose ungünstig

� Strukturelle Läsion und / oder genetische Ursache

� ARFGEF2� ARX – Xp22.13� CDKL5 – Xp22� MAG12� PNKP� SLC25AN1� STXBP1� SPTAN1 – 9q34� PLCß1� TSC1/2� Trisomie 21

Fazit Anfallssemiologie – neonatal - Säuglinge

klinisch grosse Variabilitätisolierte Anfallsformen / Mischbilder

Anfallsemiologie

Wegweiser fürÄtiologie

fokal motorische AnfälleIS plus fokale Anfälle

identische Anfallssemiologie

Hypoxiecortikale Fehlbildungenmetabolische Ursachengenetische Ursachen