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Síndrome de Cushing
Leonardo Vieira Neto
Hospital Federal da Lagoa
Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro
Sinais e sintomas decorrentes da secreção aumentada, persistente e inapropriada de cortisol.
Perda dos mecanismos de feedback do eixo HHA
Perda da secreção circadiana de cortisol
Elevada morbi-mortalidade
Conceito
Etiologia
} Exógena (iatrogênica) – mais comum } Endógena ACTH- dependente (70%)
ACTH- independente (30%)
• Pseudo-Cushing
Etiologia
ACTH - dependente
} Adenoma hipofisário secretor de ACTH (Doença de Cushing): 85 - 90%
} Secreção ectópica de ACTH: 10 - 15% } Secreção ectópica de CRH - raro
Secreção Ectópica de ACTH
} Carcinoides: brônquio; timo e pâncreas } Feocromocitoma } Carcinoma medular de tireoide } Carcinoma pulmonar de pequenas células
Etiologia
ACTH – independente
} Adenoma adrenal } Carcinoma adrenal } Hiperplasia macronodular adrenal } Hiperplasia adrenal nodular primária pigmentada
Etiologia
Quadro clínico
Fascies Cushingóide • Face em “lua cheia”
• Hirsutismo
• Aumento da gordura supraclavicular
Quadro clínico
} Hipertensão arterial } Osteopenia – osteoporose – fraturas patológicas } Fraqueza muscular proximal } Sangramento fácil } Alterações psiquiátricas } Infecções fúngicas } Hiperpigmentação } Hiperandrogenismo
Exames complementares
} Glicemia: Intolerância à glicose / DM } Hipocalemia, hipernatremia } Anemia de doença crônica } Leucocitose com eosinopenia
} Diagnóstico da síndrome de Cushing ⇒ confirmação do hipercortisolismo
} Diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing
⇒ etiologia do hipercortisolismo
Diagnóstico
Diagnóstico da Síndrome de Cushing Confirmação do Hipercortisolismo
} Teste de supressão noturna com 1mg de dexametasona } Teste de supressão com baixa dose de dexametasona (2mg) -
Liddle 1
} Cortisol Livre Urinário (CLU) na urina de 24hs
} Ritmo nictemérico (cortisol salivar à meia-noite)
Diagnóstico
Teste de supressão noturna com dexametasona
} Dexametasona 1mg VO às 23hs (crianças: 15 mcg/kg) } Dosagem do cortisol plasmático na manhã seguinte às 8hs } Cortisol plasmático < 1,8 mcg/dL - excluída SC } Cortisol Salivar < 1ng/mL (pós-supressão)
Sensibilidade ~100% Especificidade = 87%
Falsos positivo: Obesidade; alcoolismo; doenças psiquiátricas; stress; CBG↑ (E2 e mitotano); resistência aos glicocorticóides; não ingestão ou absorção ↓ da DMS; uso de drogas que ↑ a depuração da DMS por induzir a CYP 3A4 (rifampicina; pioglitazona; fenitoína, carbamazepina; fenobarbital). Falsos negativo: hepatopatia crônica e drogas que reduzem o metabolismo da DMS por inibição da CYP3A4 (Itraconazol, Ritonavir, Fluoxetina, diltiazem)
Diagnóstico
Teste de Liddle 1
} Adultos: 0,5mg de DMS 6/6h por 48h (8 doses) } Crianças: 20mcg/kg/dia DMS 6/6h por 48h (8 doses) } Cortisol plasmático < 1,8 mcg/dL
Sensibilidade ~100% Especificidade = 97% Melhor teste para a distinção entre obesidade e síndrome de Cushing
Diagnóstico
Cortisol Livre Urinário (CLU)
} Urina de 24hs – 3 a 4 coletas } Até 100 mcg/24h (adultos) – HPLC } Crianças < 75 mcg/m2/24h
Sensibilidade 100% e especificidade 98% • 10-15%: pelo menos um (1/4) CLU normal
• Função renal e volume urinário / solicitar sempre creatinina
• Causas de falso positivo
- Depressão(40%); sd ovário policístico (50%); alcoolismo; obesidade (5%)
- Entretanto, valores > 3-4x o LSN praticamente ocorrem apenas na síndrome de Cushing
à Pseudo-hipercortisolúria: Carbamazepina, fenofibrato (HPLC), digoxina.
Diagnóstico
Cortisol salivar
} Saliva – 2 amostras, pelo menos } Falta de padronização } Valor de referência do laboratório
Sensibilidade 100% e especificidade 95% • Coletar entre 23-24 hs
• Não escovar os dentes antes
• Não fumar no dia da coleta
Diagnóstico
Diagnóstico
Teste do CRH com baixa dose de dexametasona
• “Gold standard” no diagnóstico diferencial entre síndrome de Cushing e pseudo-Cushing
• Consiste na administração de 0,5mg de DMS 6/6h por 48h acrescido da administração de 100mcg de CRH. O cortisol é dosado 15 min após a administração do CRH
• Cortisol plasmático > 1,4 mcg/dL à Síndrome de Cushing
Sensibilidade de 98 - 100% e Especificidade de 96 – 100%
Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Cushing
Etiologia do Hipercortisolismo
} ACTH plasmático } Teste de supressão com alta dose de dexametasona (8mg)
- Liddle 2 (clássico e modificado) } Teste do CRH / DDAVP } Cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores } Exames de imagem
Diagnóstico
ACTH plasmático } Cuidados na coleta; fazer 2 dosagens } Método: IRMA (10 a 60 pg/mL)
ACTH
↓ (< 5pg/mL) ↑ ou normal
(>10 pg/mL)
Diagnóstico
Adrenal ACTH dependente
Diagnóstico Ressonância Magnética de sela túrcica
Exame convencional X SPGR (spoiled gradient-recalled acquisition)
Exame convencional
SPGR
Teste de supressão com alta dose de dexametasona (8mg) Liddle 2
} Dexametasona 2mg VO de 6/6h por 48h / 8mg vo às 23hs (crianças: 120 mcg/kg)
} Dosagem do cortisol plasmático basal e 6h após a última dose ou CLU no 2o dia
} Supressão > 50% - Doença de Cushing (DC)
Sensibilidade 80% e especificidade 70-80%
Doença de Cushing: 20% apresentam supressão < 50% (principalmente macroadenoma) Secreção ACTH ectópica: 20 - 30% suprime > 50% (Carcinóide brônquico=55%)
Diagnóstico
Supressão > 90% é altamente sugestiva de DC
Teste do CRH (ou DDAVP)
Tempos: -15’ Basal 15’ 30’ 45’ 60’ 90’
10 mcg IV
Cortisol e ACTH Doença de Cushing Cortisol ↑ 20% ACTH ↑ 35%
Secreção de ACTH ectópica Cortisol e ACTH não ↑
Diagnóstico
• Consiste na coleta de ACTH e cortisol antes e após a injeção de CRH
• Baseia-se no fato de que a grande maioria dos corticotropinomas tem receptores para CRH. Entretanto alguns desses tumores perdem esses receptores, não respondendo ao teste. Além disso, tumores carcinóides podem apresentar receptores para CRH
• Sensibilidade 91% e Especificidade de 95%
Cateterismo bilateral e simultâneo dos seios petrosos inferiores
Tempos: Basal, 1’ 3’ 5’ 10’
DDAVP 10 mcg IV
Diagnóstico
Indicações à RM de sela normal à RM mostrando imagem não-conclusiva de adenoma
Cateterismo bilateral e simultâneo dos seios petrosos inferiores
Gradiente ACTH Central/Periférico
Doença de Cushing >2 (basal) >3 (DDAVP)
Secreção Ectópica < 1,8
Lateralização: >1,4 Acurácia: 60-70%
Falso positivos: secreção ectópica CRH; hipercortisolismo cíclico Falso negativos: variação anatômica/cateterização errada
Diagnóstico
Sensibilidade: ~100%
Diagnóstico
Cateterismo bilateral e simultâneo dos seios petrosos inferiores
} Teste padrão-ouro para diferenciar doença de Cushing (DC) e síndrome de ACTH ectópico (SAE)
} Riscos: trombose venosa, TEP, paralisia de nervos cranianos, AIT, AVC, hemorragia pontina, infarto do tronco cerebral, HSA
} Estudos prévios com IPSS relatam que sua S e E são próximas de 100% mas experiência adicional revelou resultados falsos negativos em 1-10% dos casos (drenagem venosa anômala, problemas técnicos na cateterização, seios petrosos hipoplásticos, falta de experiência)
Diagnóstico
Cateterismo bilateral e simultâneo dos seios petrosos inferiores
} Outros hormônios como TSH, GH e subunidade alfa podem ser suprimidos pela hipercortisolemia, principalmente em casos de SAE.
} Estudos prévios: ü Findling et. Al ( 2004): descreveu 3 pacientes que tinham DC
cirurgicamente comprovada, mas que obtiveram IPSS com razão ACTH seio petroso/ periférico < 3 pós CRH. Após pesquisa de foco ectópico negativa, foi demonstrado que era possível diagnosticar DC corretamente utilizando uma análise retrospectiva das amostras sanguíneas armazenadas adicionando o cálculo da PRL. A razão PRL seio petroso/ PRL periférica > 1,8 foi um bom marcador de posicionamento correto do cateter enquanto razão < 1,3 indicou cateterismo mal-sucedido. Após normalização da razão ACTH seio petroso/ ACTH periférico pela razão PRL seio petroso/ periférica, valores > 0,8 indicaram DC enquanto valores < 0,6 indicaram SAE.
Diagnóstico
Usando o cálculo tradicional com ACTH ( razão dominante pós CRH de ACTH do seio petroso/periférico > 3): 67 pacientes tinham DC e 16 pacientes não apresentavam tal doença A razão do ACTH seio petroso/ periférico normalizado pela PRL seio petroso/ seio periférico foi calculada: Quando foi usada a normalização pela PRL nos 16 pacientes previamente negativos para DC, 6 pacientes foram para o grupo com DC ( razão > 0,8), o que foi confirmado posteriormente por histologia.
Diagnóstico
Imagem
Sindrome de Cushing ACTH ectópica
• Realizar TC de tórax e RM de abdome e pelve
• Alguns tumores ectópicos (geralmente carcinóides brônquicos) apresentam dimensões muito reduzidas e não são detectados através destes métodos. Neste caso:
A) Cintilografia com octreotide marcado (Octreoscan), já que 80% destes tumores tem receptores para somatostatina
B) PET-SCAN
Diagnóstico Cortisol pós 1mg DMS Cortisol livre urinário
Exclui Hipercortisolismo
Cortisol salivar (00:00) Cortisol pós 2mg DMS
ACTH ACTH Dependente
ACTH Independente
TC/ RM adrenal
RM sela túrcica
Cateterismo de seio petroso
Ausência de tumor
Certeza da presença de tumor
Adenoma Hipofisário
Secreção de ACTH Ectópica
Gradiente ACTH Central/Periférico↑
Adenoma / Carcinoma adrenal
Elevado
Elevado
Elevado
Gradiente ACTH Central/Periférico ↓
Baixo
Baixo
Baixo
Tratamento
} Cirurgia transesfenoidal - tratamento de escolha
} Radioterapia - 2a linha } Adrenalectomia bilateral – doença de Cushing
grave, não curada com a cirurgia transesfenoidal
} Drogas - Cetoconazol (pré-op; pós RxT); Cabergolina (CAB); Pasireotide
Doença de Cushing
Tratamento
Doença de Cushing – Cirurgia transesfenoidal • Tratamento de escolha é a cirurgia transesfenoidal • Taxa de cura varia entre 60-90% } à Critérios de cura: ü Insuficiência adrenal no pós-operatório ü Níveis de cortisol pls < 5mcg/dL ü CLU < 40mcg/24h ü Supressão normal do cortisol no Liddle 1 ü ACTH < 10pg/mL à Índice de recidiva: 9-25% em 5-10 anos (17% em 10
anos)
} Em que momento avaliar? } PO imediato (até 48h) } 1a semana } 1o mês } 3o mês – queda tardia dos níveis de cortisol
⇒ Necessidade de acompanhamento a longo prazo!
Tratamento
Doença de Cushing – Cirurgia transesfenoidal
Tratamento
Doença de Cushing – Cirurgia transesfenoidal
Em casos de recidiva/não cura
• Reoperar, com chance de cura 50 – 70%
• Radioterapia – chance de cura similar, porém mais demorada
• Adrenalectomia bilateral nos casos de doença grave e refratária
Tratamento
• RxT convencional: 57% cura
• RxT estereotáxica: maiores índices de cura, chegando a 75%
• Inconveniente: resposta ao tratamento é demorada, podendo ser necessários 5-10 anos para efeito completo
à Complicações: ü Hipopituitarismo é comum e a incidência aumenta com o tempo de tratamento
ü Lesão do nervo/quiasma ópticos, convulsões, radionecrose cerebral à Eventos raros atualmente
Doença de Cushing – Radioterapia
• Em geral, terapia defini0va, cirurgia ou radioterapia, deve ser considerada para todos os pacientes, uma vez que terapia medicamentosa raramente está indicada a longo prazo.
• Indicações – Uso no preparo pré-‐operatório de pacientes para corrigir complicações graves da doença rapidamente.
– Obter controle do hipercor0solismo em pacientes que aguardam resposta à radioterapia
Tratamento
Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso
Tratamento
Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso
} Drogas inibidoras da esteroidogênese adrenal } Cetoconazol } Mitotano
} Drogas que atuam diretamente no tumor, reduzindo a secreção do ACTH } CAB } Pasireo0de
Tratamento
Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso Inibidores da esteroidogênese adrenal
Cetoconazol: inibe esteroidogênese adrenal por inibição da 17,20-liase (principal), 11β-hidroxilase, 17α-hidroxilase e 18-hidroxilase
• Dose: 200-1200mg/dia (600-800mg/dia) – a dose é ajustada até o CLU atingir o LSN (evitar insuficiência adrenal)
• Efeitos colaterais: distúrbios GI (mais comuns), hepatotoxicidade (principal), ginecomastia, edema e erupção cutânea
Tratamento Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso
Inibidores da esteroidogênese adrenal
Castinetti et al. Eur J Endocrinol. 2008
Tratamento Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso
Inibidores da secreção de ACTH - Cabergolina
De Bruin. Rev Endocr Metab Disord. 2009
Tratamento Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso
Inibidores da secreção de ACTH - Pasireotide
12/82 pacientes: 600 mcg 2x/dia e 21/80 pacientes: 900 mcg 2x/dia atingiram CLU abaixo do LIN – a normalização do CLU ocorreu mais frequentemente naqueles com CLU pré-tratamento < 5x LSN. 61 pacientes apresentaram redução de 50% do CLU Hiperglicemia ocorreu em 118/162 pacientes
Tratamento Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso
Inibidores da Esteroidogênese adrenal Mitotano: inibe esteroidogênese adrenal por inibição da 11β-hidroxilação e da clivagem da cadeia lateral do colesterol, bem como por destruição das células do córtex adrenal.
• Dose: geralmente até 4g/dia
• Efeitos colaterais: distúrbios GI (até 72%) e neurológicos (tonturas, alteração de memória e ataxia), ginecomastia, leucopenia, ↑LDL. Risco de insuficiência adrenal e hipoaldosteronismo
• Acompanhamento: CLU ou cortisol salivar
Tratamento Síndrome de Cushing – Adenoma supra-renal
Cirurgia
à Adenomas • Retirada da adrenal acometida leva a cura em 100% dos casos; geralmente via laparoscópica
Tratamento Síndrome de Cushing – Carcinoma supra-renal
Tratamento combinado
à Carcinomas à Cirurgia: extirpar a maior quantidade de tecido tumoral
possível
ü Radioterapia: quando o tumor não pode ser totalmente retirado ou quando, à histologia, encontra-se tecido tumoral na margem da ressecção oi, ainda, se houver linfonodos envolvidos
ü Medicamentoso: a droga de escolha é o mitotano pelo seu efeito adrenolítico
Tratamento Síndrome de Cushing – ACTH ectópico
} Secreção ectópica de ACTH } Ressecção do tumor } Quimioterapia } Drogas (cetoconazol)
Caso clínico 1
Um clínico encaminha uma paciente para ouvir seu parecer sobre o caso. Paciente feminina, 48 anos, apresentando hipertensão arterial desde os 31 anos e diabetes há 06 anos, fraqueza muscular proximal, face pletórica e giba de búfalo. Exames laboratoriais: Glic 150 mg/dL; Cortisol sérico 3,5 mcg/L; cortisol salivar da meia-noite 32 ng/dL (70-145); cortisol pós-1mg dexa 0,6; ACTH 3 e 5,5 pg/dL. Foram solicitadas TC de abdome e RM de sela túrcica.
Caso clínico 2
Paciente feminina de 23 anos, obesa procura o endocrinologista para emagrecer. À anamnese dirigida refere fratura de calcâneo após trauma mínimo há cerca de 2 meses e hipertensão arterial há 2 anos em tratamento com diurético e inibidor da ECA. Iniciou ACO há 3 meses devido a amenorréia. Exames laboratoriais trazidos de outro médico: cortisol 31 (15 – 25 µU/dL), glicose 118 (70 – 100 mg/dL), insulina 34 (5-25 µU/mL), TSH 1,5 (0,4 – 4,0 µU/mL), T4L 1,3 (0,8 – 1,9 ng/dL), cálcio 8,8 (8,5 – 10,1 mg/dL) PTH 49 (7,8 – 72,5 pg/mL). Radiografia de calcâneo com osteopenia importante. Interpretação dos exames e conduta?