Syndrome d’activation macrophagique

Véronique LERAY

DESC réanimation médicale Juin 2007- Nice

Historique

« Réticulose medullaire histiocytaire »

Scott1939

Risdall1979

« Sd hémophagocytaire réactionnel » viral ou SAM

« Histiocyte society »1987 Lancet

Classe I: histiocytose langerhansienneClasse II: histiocytose non langerhansienne bénigne =SAMClasse III: histiocytose maligne

Activation et prolifération histiocytaire et lymphocytaire bénigneActivation et prolifération histiocytaire et lymphocytaire bénigne

Définition-terminologie

• Syndrome activation macrophagique ou lympho-histiocytaire (= SAM ou SALH)

Entité clinico-biologique

• Syndrome hémophagocytose (= SHP)

Histo-anapath

• Hémophagocytose lympho-histiocytaire (=HLH)

Nosologie

SAM=SHP=HLH

Epidémiologie

• Rare mais sous estimé+++• 1 à 4% hémophagocytose dans les

myélogrammes – Reiner Medecine 1988– Shirono Eur J Haematol 1995

• Enfants: 1 cas / 1 million d’enfants• Incidence annuelle 4 cas/an chez les sujets

> 16 ans• Pas d’age de prédilection (étiologie

change avec l’age)• Sex ratio M>F (1,2)

SAM

SAM primaire SAM secondaire

Lymphohistiocytose familiale- Mutation perforines- Mutation chr 9- Autres mutations

Déficits immuns- Griscelli syndrome-Sd lymphoprolifératif lié à l’X-Chediak-higashi

Agents exogènes-virus, bactérie, parasites

Maladies auto-immune

Néoplasie,Immunodépression

Classification

Janka. Br J of Hematol. 2004

Médicamenteuse DRESS

Etiologies

Infection

Néoplasie

Maladie systémique

Sans étiologie

Héréditaire

48,4%

29,7%

18%6%

7,2%

D’après Karras et al Rev Med Int 2002

Analyse des 8 plus grande séries (n=306) Risdall, Reiner, Albert, Tiab, Sailler, Wong, Tsuda, Kaito

Virale (28,4%): CMV++, EBV (2/3), HIV, HSVBactérienne (15,4%): intrac ++, MycobactériesParasites/champignons (5,2%)

LymphomeT>Nk>B (20%)Autres hémopathies (8,2%)Tumeur solide (1,6%)

Lupus +++, Still, PR, polyangeite micros,Sarcoidose, sclérodermie, connectivite

M-CSF, IFN-γ, TNF-αCytokines proinflammatoires

TNF-α, IL-1, IL-12 IL-18

Activation lymphocytes CD4

Macrophage activés

Lymphocytes CD8

IL-2, IFNγ

Fas-L

Infiltration tissulaireORGANOMEGALIE

IL-1, IL-6, TNF-α, G-CSF Fièvre, pancytopénie, inflammation

« TRIGGER »Infection, lymphome, déficit immun, maladie auto-immune….

ApoptoseCytopénieDMV

Th1

Pradalier. 2004 Pathol Bio;52:407-414

Th2

ORAGE CYTOKINIQUE !

Cytokines et SAM

Manifestations cliniques

0

20

40

60

80

100

Début brutal !

Karras. Rev Med Int 2002

Éruption papulonodulaire et réticulée dos et racine des membres

Manifestations biologiques Bi- ou pancytopénie• Thrombopénie: précoce et sévère (CIVD) 86,8%• Anémie 81,4%

– normochrome normocytaire arégénérative – hémolyse intratissulaire et erythroblastose

• Leucopénie: tardive (lympho- et stt neutropénie) 67,7%

LDH: augmentation quasi constante (reflet de la lyse c) Hypertriglycéridémie: précoce, >10N Hyperférritinémie: très élevé, >3000μg/l: orientation +++

corrélés à l’activité du SAM

Trouble de l’hémostase 34,9%

hypofinogénémie +/- CIVD Atteinte hépatique 67,1%• Cytolyse: précoce parfois sévère (ALAT) +/- IHC• Cholestase: = tardive Hyponatrémie: fréquente (SIADH)

Karras. Rev Med Int 2002

Cytologie et histologieMyélogramme: examen le + sensible (> BOM)• Moelle riche• Infiltration médullaire par des histiocytes d’aspects bénins • > 3% macrophages médullaire Tsuda Int J Hématol 1997• > 2% macrophages médullaires Wong Am J Med 1992• Signes d’hémophagocytoses + erythroblastose fqte

HEMOPHAGOCYTOSE ≠ SAM

Biopsie médullaire: bilan étiologique SAM Biopsie ganglionnaire Biopsie hépatique: infiltrat sinusoidal par macrophage hémophagocytose (50% des cas) Splénectomie Peau, poumon: + rare

A REPETER !

Nodules inflammatoires douloureuxImages d’histiocytes hémophagocytairesCD68+ contenant des lymphocytes intracytoplasmiques nécrosés

Critères diagnostiques

Histocyte Society 1991/2004• Cliniques

– Fièvre > 7 jours– splénomégalie

• Biologiques– Bi- ou pancytopénie avec

moelle riche– TG > 2 mmol/l et/ou

fibrinogène < 1,5g/l– Ferritine> 500 μg/l sCD25 sanguin

• Histologiques– Hémophagocytose

(medullaire, splénique, GG)– Absence de signe de

malignité

Imashuku 1997 Int J Hematol• Cliniques

– Fièvre > 7 jours• Biologiques

– Bi- ou pancytopénie moelle riche

– Ferritine > 1000ng/ml– LDH> 1000 UI/ml

• Histologiques– Hémophagocytose

(medullaire, splénique, GG)

Tous les critères doivent être présents5 critères doivent être présents

Mortalité

Karras et al. Rev Med Int 2002

Infection: 40% mortalitéVIH: 70%Lymphome:60 à 100%

Facteurs pronostics

Clinique

• Etiologie ++

• Age > 30 ans• Absence d’adénopathies

ou splénomegalie• TTT immunosuppresseur

préalable

Biologique

• Cholestase hépatique +++

• Hb < 10, Plaq < 100.000 • Hyperferritinemie >500µg/l• PDF >10ng/ml • b2 microglobulinemie

>3ng/ml• IFN-γ >30 UI/l, • sIL2-R >10000

( survie 5 ans 36% vs 78%)

• TNFа Dhote et al, Arthritis &Rheumatism, 2003Kaito et al Eur J haematol, 1997

SAM en réanimationStephan et al Chest 1999

Stephan et alClin Inf Dis 1996

François et al Ann Fr Anest reanim 2001

François et alAm J Med 1997

n=52 (sur 147)Thrombopénie

n=20Choc septique + thrombopénie

n=25DMV + thrombopénie

n=50Choc septique + thrombopénie

Etude prospective monoentrique

Étude prospective monocentrique

Etude prospective monocentrique

Etude prospective monocentrique

67% SAM 60% SAM (12) 44% SAM (11) 64% SAM (32)

FDR de surmortalité du sepsis ? Mortalité 50-88%

SAM et DMV

• SAM peut faire partie d’un SDM– SAM apparaît avant et disparaît après

DMV– Même Trigger : infection virale ou

bactérienne– Même cytokines impliquées

Gauvin et al, Crit care Med; 2000Reiner et al, Medicine, 1998

(adulte 4 SAM sur 23 DMV)

Traitement: que faire en réanimation ?

• Traitement symptomatique• Traitement étiologique +++

– Traitement anti-viral (HSV,VZV, CMV), bactérien, anti fungique, chimiothérapie

• Traitement immunosuppresseur– Étoposide (VP 16)

Imashuku et al. J Clin Oncol. 2001– corticothérapie– Ciclosporine– Immunoglobuline IV– Anti-TNFa (étanercept et infliximab)

Lymphome, infection (EBV++)

pathologie auto-immune, infection

infection

URGENCE

auto-immune

Henzan et al. Am J Hematol. 2006

Les immunoglobulines intra-veineuses

0102030405060708090

Toutescauses

infectieux autres

Larroche.Ann Med Int, 2000; 151: 533-539

Viral (3)Bactérien (3)Fungique (3)

LED (3)Déficit immun (2)Lymphome (2)

Succès

1,6 g/kg/j 3 jours

n= 17

78%

38%

Traitement symptomatiqueTraitement étiologiqueForte dose corticoides

Pic de ferritine > 2jPas d’infection EBVPas de néoplasie

NéoplasieInfection EBV

Ig IV1-2g/Kg 2j

Etoposide/ ciclosporine Etoposide/polychimiothérapieAc anti thymocyteÉchange plasmatiqueSplénectomieGreffe de moelle

Si échec

Si échec

Ciclosporine + Etoposideou chimiothérapie (étiologie)

Si échec

Emmenegger 2005. Swiss Med:135:299-314

Conclusion• Pathologie grave avec mortalité élevée• Rare mais sous estimée!• Activation LT + macrophage « orage cytokinique »• Tableau clinico-biologique non spécifique: ensemble

d’arguments 1) Dosage ferritine

2) Myelogrammes répétés3)Bilan étiologique ++

• Pronostic dépend de la précocité du traitement: urgence thérapeutique

• Pas de recommandation de traitement• Collaboration multidisciplinaire• Existence d’un « SAM de rea » ? 

Bicytopénie fébrile + hyperferritinémie=

Myelogrammes

Bibliographie• Reiner Medecine 1988• Shirono Eur J Haematol 1995• Janka. Br J of Hematol. 2004• Karras et al Rev Med Int 2002• Dhote et al, Arthritis &Rheumatism, 2003• Kaito et al Eur J haematol, 1997• Stephan et al Chest 1999• Stephan et al Clin Inf Dis 1996• François et al Ann Fr Anest reanim 2001• François et al Am J Med 1997• Gauvin et al, Crit care Med; 2000• Larroche.Ann Med Int, 2000• Reiner et al, Medicine, 1998• Henzan et al. Am J Hematol. 2006• Emmenegger 2005. Swiss Med: