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Biología molecular de los tumores de nasofaringe asociados al VEB

Irene Braña, MD PhD Servicio Oncología Médica Hospital Universitario Vall d’Hebron/Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO) Unidad de Tumores de Cabeza y Cuello y Unidad de Investigación en Terapia Molecular del Cáncer (UITM)

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Consultant or Advisory Role: Orion Pharma, Rakuten Pharma, Sanofi, MSD.

Research Funding: MSD, BMS, Regeneron, AstraZeneca, Novartis, GlaxoSmithKline, KURA, Pfizer, Orion Pharma, Merck Serono, Celgene, Roche, Incyte, Shattuck Lab, Rakuten Aspyrian, VCN Biosciences, Janssen.

Speaking: BMS, Roche, AstraZeneca, Merck Serono

Grants: Travel grant: AstraZeneca, Merck Serono

Disclosure Information

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INTRODUCCIÓN

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Nasofaringe: Localización y Etiología

• Cáncer más frecuente de la nasofaringe.

– Nasofaringe: parte superior de la faringe, situada posterior a las fosas nasales.

• Relacionado frecuentemente a infección latente por el Virus de Epstein Barr (EBV).

– Casi 98% casos – relacioandos con EBV

– Aprox 78000 casos anuales a nivel mundial

NCI Dictionary of Cancer Terms. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/nasopharynx Chan A. Leung SF, Hui HP. Nasopharyngeal Carcinoma. In Head and Neck Cancers Essentials for Clinicians. ESMO Press. Tsao SW et al. J Pathol 2015; 235: 323–333

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Incidencia a nivel mundial del carcinoma de nasofaringe

Region Number Crude

Eastern Asia 36420 2.3

China 33198 2.4

Japan 553 0.4

Korea, Democratic Republic of 383 1.6

Korea, Republic of 442 0.9

Mongolia 8 0.3

South-Eastern Asia 25596 4.2

Brunei 15 3.6

Cambodia 220 1.5

Indonesia 13084 5.3

Lao PDR 81 1.3

Malaysia 2030 6.9

Myanmar 1148 2.4

Philippines 1738 1.8

Singapore 473 9.0

Thailand 1867 2.7

Timor-Leste 9 0.8

Viet Nam 4931 5.5

Region Number Crude

Europe 4172 0.6

Northern Europe 430 0.4

Denmark 24 0.4

Estonia 2 0.1

Finland 11 0.2

Latvia 9 0.4

Lithuania 11 0.3

Norway 13 0.3

Sweden 31 0.3

United Kingdom 309 0.5

Western Europe 974 0.5

Austria 44 0.5

Belgium 61 0.6

France (metropolitan) 301 0.5

Germany 448 0.5

Luxembourg 0 0.0

The Netherlands 75 0.4

Switzerland 45 0.6

Region Number Crude

Northern Africa 2979 1.4

Algeria 1083 3.0

Egypt 263 0.3

Libya 124 1.9

Morocco 726 2.2

Sudan 531 1.4

Tunisia 252 2.4

Western Sahara 0 0.0

Region Number Crude

Europe 4172 0.6

Southern Europe 1140 0.7

Albania 13 0.4

Bosnia Herzegovina 15 0.4

Croatia 27 0.6

Greece 37 0.3

Italy 439 0.7

Malta 10 2.4

Montenegro 3 0.5

Portugal 132 1.2

Serbia 100 1.0

Slovenia 7 0.3

Spain 350 0.7

Central and Eastern Europe 1628 0.6

Belarus 28 0.3

Bulgaria 75 1.0

Czech Republic 63 0.6

Hungary 115 1.2

Republic of Moldova 20 0.6

Poland 256 0.7

Romania 375 1.8

Russian Federation 456 0.3

Slovakia 33 0.6

GLOBOCAN 2012

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ETIOLOGIA

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Actores Involucrados

Young LS et al Nature Reviews Cancer 2016 789-802

3) Epitelio Nasofaringe

1 )Virus de Epstein-Barr (EBV)

2 ) Sistema Inmune

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VIRUS DE EPSTEIN-BARR

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Virus de Epstein-Barr

• Herpesvirus humano 4 (HHV4) • La infección por EBV es la

infección persistente más frecuente en humanos.

• 90% población mundial tiene una infección latente asintomática.

• Causa 98% de los carcinoma de nasofaringe.

• Hay dos tipos de EBV: – Tipo 1: más frecuente, más

capacidad transformante. – Tipo 2: menos frecuente, también

puede inducir cáncer.

Ali AS, et al. Open Virol J. 2015; 9: 7–28. Cohen JI et al. Sci Transl Med 3, 107fs7107fs7 Young LS et al Nature Reviews Cancer 2016 789-802

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Infección por Virus de Epstein-Barr

Cohen JI N Engl J Med 2000; 343:481-492

Borza C and Hutt-Fletcher L Nat Med 2002, 8(6):594-9

Farrell PJ Nat Med. 2002 Jun;8(6):559-60

Infección Primaria vs Infección Persistente Replicación alternante entre linfocitos B y células epiteliales

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Estados de Infección

Infección Lítica Infección Latente

Producción partículas virales Sí No

Estructura genoma Lineal Circular (episoma)

Genes expresados Todos los genes virales (80 genes)

Solo genes latentes (< 10 genes)

Muerte célula huésped Sí No

Oker N et al. Herpesviridae 2016. Page 149

Cohen JI N Engl J Med 2000; 343:481-492

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EBV - Genoma

Oker N et al. Herpesviridae 2016. Page 149 Price & Luftig PLoSPathog. (2015); 11(3):e1004656 Cohen JI N Engl J Med 2000; 343:481-492 Young LS et al Nature Reviews Cancer 2016 789-802

Transcripción durante Infección Lítica Transcripción durante Infección Latente

Asociada a NPC

Evasión Inmune BNLF2a BILF1 BGLF5

Inestabilidad genómica BZLF1 BGLF4 BGLF5

Ejemplos de genes líticos pro-tumorales

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EBV Genoma: Genes Latencia II

Gen Actividad

EBNA1 Mantenimiento episoma. Aumenta supervivencia celular Induce inestabilidad genómica

LMP1 Oncogen Actua como un receptor constitutivamente activo de TNF (TNFR) Activa vías señalización oncogénicas

LMP2(A/B) Activa vías señalización oncogénicas Aumenta supervivencia celular Aumenta motilidad

Young LS et al Nature Reviews Cancer 2016 789-802 Young LS et al Nature Reviews Cancer 2004 757 - 768

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SISTEMA INMUNE

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Sistema Inmune: Evasión Sistema Inmune Innato

• Disminución expresión TLR.

• Modulación expresión interferón tipo I.

• Producción citoquinas supresoras.

• Reducción activación vía NF-κβ.

Ressing ME et al. Curr Top Microbiol Immunol . 2015;391:355-81

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Sistema Inmune – Evasión Sistema Adaptativo – Linfocitos T

• Repertorio linfocitos CD8+ son contra antígenos líticos.

• Disminución presentación antígenos – Disminución HLA I. – Disminución transporte antígenos

en RER. – Disminución degradación

antígenos. – Interacción con HLA II.

• Producción citoquinas inhibitorias: – BCRF1 – homologo IL-10

Ressing ME et al. Curr Top Microbiol Immunol . 2015;391:355-81

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EPITELIO NASOFARINGE

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Epitelio Nasofaringe

Young LS et al Nature Reviews Cancer 2016 789-802

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ALTERACIONES MOLECULARES NEXT-GENERATION SEQUENCING

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Alteraciones moleculares

Lin DC et al. Nat Genet . 2014 Aug;46(8):866-71.

Ciclo celular

ERBB, PI3K, MAPK, FGFR

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Alteraciones moleculares (2)

Lin DC et al. Nat Genet . 2014 Aug;46(8):866-71.

Adhesion

Diferenciación

Autofagia

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Alteraciones Epigenéticas

Lin DC et al. Nat Genet . 2014 Aug;46(8):866-71. Zhao et al. BMC Cancer (2017) 17:489 Bates S. N Engl J Med 2020;383:650-63.

Metilación

Modificación Cromatina

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Conclusiones

• La mayoría de los cánceres de nasofaringe están relacionados con el virus de Epstein-Barr.

• La aparición de tumores se debe: – A la capacidad de VEB de permanecer en fase latente.

– La capacidad oncogénica de las proteínas de latencia.

– La capacidad de evasión del sistema inmune.

– Alteraciones premalignas en epitelio nasofaringe.

• El análisis molecular revela varias posibles vías oncogénicas.

• Los tumores de nasofaringe tienen importante regulación epigenética.

• La capacidad de evasión del sistema inmune hace de la inmunoterapia una interesante estrategia terapéutica.