Jean-François TIMSIT

Réanimation médicale

CHU Albert Michallon INSERM/UJF U823

Grenoble

Stratégies thérapeutiques des infections à C. difficile en réanimation

Paris, SRLF Janvier 2009

incidence formes graves mortalité attribuable virulence résistance aux antibiotiques (FQ, EM) récidives après metronidazole

Que se passe t-il?

TRT Cl difficile

• Réhydratation et arrêt ATB• Pas de modificateurs du transit ou d’anti-

secrétoires• Metronidazole per os ou vancomycine?• Autres traitements?• Timing de la chirurgie pour les formes les plus

graves?• Prévention :

– Saccharomyces boulardii – Mesure hygiène,manuportage

Gravité clinique et poursuite des ATB

Modena S et al. J Clin Gastroenterol 2006; 40: 49-54Modena S et al. J Clin Gastroenterol 2006; 40: 49-54

Impact de l’acidité gastrique sur Clostridium difficile?

0

1

2

3

4

5

6

7

Temps 0 Après 1 h d’incubationdans du liquide gastrique

Après 3 h d’incubation

Lo

g10

cfu

/ml

Klebsiella Candida Spores de Clostridium difficile

Oui: CMAJ 2004 Dial S Risk of clostridium difficile diarrhea among hospital inpatients prescribed proton pup inhibitors: cohort and case control studies

Non: ICAAC 2006 - D’après J. Pépin, communication orale 539

Vancomycine ou metronidazole

• Vancomycine– CMI90:1.0-2.0 mg/l– La plus haute jamais rapportée: 16 mg/L

• Metronidazole– CMI 2 mg/L– Pelaez 2005: 415 souches

• CMI90 4mg/L CMI > 32:6% cas

– Mais pas de corrélation bio-clinique

Wang et al – Diagn Microbiol Infect Dis 1999; 34:1; Aspevall et al – AAC 2006; 50:1890; Pelaez et al – AAC 2005; 49:1147

PK metronidazole

• Oral Metronidazole– Absorption rapide: pic 1-2 h paroi colique

– Concentration fécaleDiarrhée liquide: 9.3 µg/g (range 0.8-24)

Selles moulées:1.2 µg/g (range 0-10.2)

Porteurs asymptomatiques 0

• IV Metronidazole– 3 patients 6.3 µg/g à 24 µg/g

– Données cliniques publiées anecdotiques

Bolton RP et al – Gut 1986; 27:1169; Dion YM et al – Ann Surg 1980; 192:221; Johnson S et al – Ann Intern Med 1992; 117:297

PK Vancomycine

• Oral Vancomycine– Pos :125 mg X 4 > 3000 µg/g dans les selles

– Atteint la valve ileo-caecale en moins de 6 heures

– En cas d’ileus????• Pic retardé???

• Posologies plus élevées

• IV Vancomycine– 0

Pepin J - Clin Infect Dis 2008; 46:1493; Johnson et al – Ann Intern Med 1992; 117:297; Tedesco F – Lancet 1978- 2:226

Vancomycine ou metronidazole: ERV?

ERV C dif

VAN IV

VAN Per Os

MET

Durée séjourC3G, FQ

+/-

+

+/-

+

Vancomycine ou metronidazole: ERV?

2002 2003 2004

ERV 106 275 554

Quebec, épidemie de C dif O27 vancomycine per os conseillée

Jette et al- Rapport 2004 Institut national de santé publique du Québec

Both Oral Metronidazole and Oral Vancomycin Promote Persistent Overgrowth of Vancomycin-Resistant

Enterococci during Treatment of Clostridium difficile-Associated Disease

Al-Nassir WN – AAC 2008; 2403

Vancomycine ou metronidazole: coûts?

Metronidazole PO10j $20

Vanco suspension orale$300-600

Mais

Vanco IV$45

Coûts CHU GrenobleVANCOMYCINE 1G PDR LYO INJ : 3.21€

VANCOMYCINE 125MG PDR LYO INJ : 1,79€

VANCOMYCINE voie orale n’est plus commercialisée

FLAGYL 4% SUSP BUV : 3.33€

METRONIDAZOLE BBM 0,5% INJ FL 100ML : 0,39€ …

Traitement de la diarrhée à CD (avant 2003)

• Standard:– Metronidazole per os pendant 7 à 10 jours – 400 mg x 3/jour

• Option:– Vancomycine per os, 7 à 10 jours– 125 mg x 4/jour– Doses plus élevées pour les épisodes sévères – Standard (?) pour les patients

• avec albumine <25 g/l • En USI

• La résistance clinique de CD au metronidazole et à la vancomycine n’est pas rapportée

• … mais le changement d’antibiotiques est recommandé par certains en cas de persistance des symptômes au delà d’une semaine

Increasing Risk of Relapse after Treatment of Clostridium

difficile Colitis in Quebec, Canada

Clinical Infectious Diseases    2005;40:1591-1597

Probabilities of recurrence

among patients with Clostridium difficile associated diarrhea treated with only metronidazole, comparing 1991-2002 to

2003-2004 (top).

Treatment with only

vancomycin during 1991 2002 to 2003-2004 (bottom)

Traitement des diarrhées à CD : échecs et rechutes/récidives

Aslam S et al. Lancet Infect Dis 2005; 5: 549-57Aslam S et al. Lancet Infect Dis 2005; 5: 549-57

Clinical Infectious Diseases 2005; 40:1598–1600

- Augmentation du taux de récidive sous metronidazole des études récentes par rapport aux études randomisées anciennes

Peut-être partiellement liée à une population plus âgée et plus immunodéprimée

Peut-être partiellement liée au clone O27

- Bien que l’efficacité de la vancomycine dans les études récentes semble inchangée

Molécule sous surveillance

A Comparison of Vancomycin and Metronidazolefor the Treatment of Clostridium difficile –

AssociatedDiarrhea, Stratified by Disease Severity

Zar – CID 2007Monocentrique 8 ans172 inclusions 150 analysables pour le CJP (87%)

A Comparison of Vancomycin and Metronidazolefor the Treatment of Clostridium difficile –

AssociatedDiarrhea, Stratified by Disease Severity

Zar FA et al - CID 2007:45

.005

*:Resolution of diarrhea by day 6 of treatment and a negative result of a C. d toxin A assay at days 6 and 10 of treatment

Relapse 9/66(14) 5/69 (7) 14/13 (10) .27

*

Monocentrique 8 ans172 inclusions 150 analysables pour le CJP (87%)

Vanco or metronidazole?

Bishara et al- CID 2007:45 (15 December)

Quebec, 1991-2006, n=1616Metronidazole 1360 vs vancomycin 219, both 37

Definition: Severe/complicated CDAD (a)death d30, (b) septic shock, (c) megacolon, (d)

perforation, or (e) emergency colectomy

RF of S-CDAD:age>or=65 yr, male sex, immunosuppression, hospital acquisition, tube feeding, short duration of diarrhea, fever, elevated leukocytosis, or creatinine. Decrease in S-CDAD:2005-2006 (NAP1/O27)

Adjusted risk of S-CDAD1991-2002 Vanco:AOR 0.21, 95% CI 0.05-0.99,

P=0.0482003-2006 Vanco: AOR 0.90, 95% CI 0.53-1.55,

P=0.71Pepin J et al - Am J Gastroenterol. 2007 Dec;102(12):2781-8

Age > 60 – 1T > 38°3C – 1Alb < 25g/l – 1WBC > 15000/mm3 – 1Pseudomembranes– 2ICU - 2

*: Total 2

Gerdings et al – Clin Infect Dis 2008; 46:S32

Metronidazole vs Metro + Rifampicine

Lagrotteria D et al CID 2006; 43: 547-52Lagrotteria D et al CID 2006; 43: 547-52

Metronidazole vs Metro + Rifampicine

Lagrotteria D et al CID 2006; 43: 547-52Lagrotteria D et al CID 2006; 43: 547-52

Nitazoxanide et diarrhée à CD

Nitrothiazolide

CMI90 0.06-0.5 mg/lExcrétion de 2/3 dose dans les fèces

activité comparable au metronidazoleMusher DM et al. CID 2006; 43: 421-7

Après un echec Metronidazole (pas d’amélioration clinique à 14 j):

26/35 réponse au traitement19/35 guérison

Musher DM et al – JAC 2007; 705-710

Nitrothiazolide

CMI90 0.06-0.5 mg/lExcrétion de 2/3 dose dans les fèces

activité comparable au metronidazoleMusher DM et al. CID 2006; 43: 421-7

Après un echec Metronidazole (pas d’amélioration clinique à 14 j):

26/35 réponse au traitement19/35 guérison

Musher DM et al – JAC 2007; 705-710

Musher D et al – 48th ICAAC 2008 – K524b

N=49 (27 V;22 N)

Response20/27(74%) V and 17/22(77%) N

Day 31 disease free20/23 (86%) V 17/18 (95%) N

Relapse2 V, vs 1 N

Sustained response rates18/27(67%) V vs. 16 of 22 (73%) N

Nitazoxanide vs Vancomycine

Vancomycine vs Tolevamer

Louie TJ et al. CID 2006; 43: 411-20Louie TJ et al. CID 2006; 43: 411-20

Polymère anionique soluble capable de fixer les toxines A et B

Arret de la diarrhée à 48 h:Vanco 500: 73/80 91%Tolevamer 6g: 58/70 83%Tolevamer 3g: 48/72 67%

Tolevamer vs Vanco : effets 2aires

Louie TJ et al. CID 2006; 43: 411-20Louie TJ et al. CID 2006; 43: 411-20

Tolevamer (étude phase III)

• Phase III : 1100 pts, 300 sites, double aveugle• Tolevamer (9g forme liquide) vs Metronidazole (1.5g) et

Vancomycine (500mg) (2:1:1)• Critère ppal : résolution des diarrhées à CD à J10• 528 pat (268T, 125 V, 135 M) Formes sévères: 25%, récurrentes 17%• Succès clinique: T 42% (112/268), V 81% (101/125), M 73% (99/135)

• Récurrence: T 6%, V 18%, M 19%

Infériorité vs les 2 antibiotiques de référence

Bouza E et al – 18th ECCMID Avr 2008

McFarland et al., JAMA; 271, 1913-1918, (1994).

S. Boulardii vs placebo : Cessation of diarrhea

S. Boulardii vs placebo : Recurrence of diarrhea

Pilai & Nelson - Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 4, 2008

Probiotiques et traitement ICD

McFarland LV Am J Gastroenterol 2006; 101: 812-22McFarland LV Am J Gastroenterol 2006; 101: 812-22

Age > 60 – 1T > 38°3C – 1Alb < 25g/l – 1WBC > 15000/mm3 – 1Pseudomembranes– 2ICU - 2

*: Total 2

Gerdings et al – Clin Infect Dis 2008; 46:S32

Colites pseudo-membraneuses fulminantes

à Clostridium difficile

• Étude rétrospective, 2003-2005 • CHU Sherbrooke et hôpital Maisonneuve-Rosemont

(Québec)• 165 patients admis en réanimation pour une colite

pseudo-membraneuse• Mortalité à 30 jours

– 87/165 (53 %)– 38 des 87 décès (44 %) dans les 48 heures suivant l’admission

en réanimation

• Intérêt de la colectomie ?

ICAAC 2006 - D’après J. Pépin, communication orale 539

Colectomie et CPM

Lamontagne F et al. Ann Surg 2007; 245: 267-72Lamontagne F et al. Ann Surg 2007; 245: 267-72

age 75 years AOR, 6.5; 95% CI, 1.7–24.3

immunosuppression AOR, 7.9; 95% CI, 2.3–27.2

shock requiring vasopressors AOR, 3.4; 95% CI,1.3– 8.7

leukocytosis 50 X 109/L AOR, 18.6; 95% CI, 3.7–94.7

lactate 5 mmol/L AOR, 12.4; 95% CI, 2.4–63.7

Emergency colectomy were less likely to die AOR, 0.22; 95%CI, 0.07– 0.67, P =0.008

Réponse immunitaire anti-toxine A et Evolution clinique de l’ICD

Maroo P et al. Gastroenterology 2006; 130: 1311-6

Mab anti-toxine A vs placebo

• Données animales encourageantes (Babcock AAC 2006; 6339)

• Ac monoclonal anti Cdta 10 mg/kg 1 fois J0• Phase II – Patients traités pour CDAD• 29 Mab vs 17 Pb• Recurence: 17 vs 18%; NS• Anti-toxin B significantly lower in case of recurrence

phase II combination anti-toxin A and B ongoing

Leav B et al – 48th ICAAC 2008– B-1925

Tt des Complications (2) : rechute

• Repeat treatment with metronidazole or vancomycin using standard regimens

• Oral vancomycin in tapering or pulse dosing (125 mg every other day for 4–6 wk)

• Biotherapy: Oral lactobacilli, such as – Lactinex (1 g 4 times daily), – or Lactobacillus GG (1 tablet or 1010 CFU twice daily for 4–6

wk), – or S. boulardii (two 250-mg capsules twice daily for 4–6 wk)

• Anion exchange resin: oral cholestyramine • Fecal transplant (30–50 g fresh stool from healthy donor in normal

saline delivered by enema or nasogastric tube)• IVIG (400 mg/kg repeat in 3 wk)• Combinations of above

Bartlett JG – Ann Intern Med 2006; 145:758