Comparison of 8 vs 15 days Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for of antibiotic therapy for

ventilator- associated pneumonia ventilator- associated pneumonia in adultsin adults

Laurent Chiche Laurent Chiche

DESC réanimation médicaleDESC réanimation médicale

Février 2004Février 2004

Chastre J, Wolff M, Fagon JY et al. JAMA 2003;290: 2588-98

Introduction:Introduction:

Émergence et dissémination de bactéries Émergence et dissémination de bactéries multi-résistantesmulti-résistantes en réanimation en réanimation

Politique de « bonne utilisation » : Politique de « bonne utilisation » : justifiée,adaptée,justifiée,adaptée,courtecourte……

V.A.P.= V.A.P.= 11ereere cause de prescription cause de prescription Durée « Durée « recommandéerecommandée »= 14 à 21 jours »= 14 à 21 jours Risque potentiel de Risque potentiel de rechuterechute (++pyo.) (++pyo.)

Objectifs:Objectifs:

Étudier l’influence d’une antibiothérapie de Étudier l’influence d’une antibiothérapie de durée différente ( 8 ou 15 jours) dans le durée différente ( 8 ou 15 jours) dans le traitement de patients présentant des traitement de patients présentant des pneumopathies acquises sous ventilation pneumopathies acquises sous ventilation

En terme de:En terme de:

* Mortalité* Mortalité

* Récidives* Récidives

* quantité d’ antibiotique* quantité d’ antibiotique

Méthodes:Méthodes: RandomiséeRandomisée Double aveugle (J8)Double aveugle (J8) Multicentrique (51 réas françaises)Multicentrique (51 réas françaises)

Critères d ’inclusion:

* VM > 48h >18ans

* Anomalies radiologiques

* 1/3: sécrétions purulentes

t° >38°3

leucocytes > 104/uL

*cultures distales quantitatives +

* antibiothérapie probabiliste efficace

Critères d ’exclusion:

* femme enceinte

* SAPS II > 65

* immunodépression

* infections extra pulmonaires

* pneumonies précoces (<5 j VM)

* inclusion dans une autre étude

Déroulement:Déroulement:J1J1:fibro LBA /AB probabiliste:fibro LBA /AB probabiliste

J3:randomisation8 jours

15 jours

J8: fin double aveugleFAX?

Choix des antibiotiques:Choix des antibiotiques:

Initial (empirique):Initial (empirique):– Bêtalactamine large spectreBêtalactamine large spectre– Aminoside ou fluoroquinoloneAminoside ou fluoroquinolone

Adaptation secondaire:Adaptation secondaire:désescalade 48/72hdésescalade 48/72h– Selon résultats culturesSelon résultats cultures

Arrêt :Arrêt : à J8 ou J15 à J8 ou J15

Paramètres de suivi:Paramètres de suivi: Admission:Admission:

age,sexe,comorbidités antérieures,McCabe and Jackson, SAPSII, age,sexe,comorbidités antérieures,McCabe and Jackson, SAPSII, SOFA score,ODIN score,motif de l’initiation de VM.SOFA score,ODIN score,motif de l’initiation de VM.

Avant randomisation:Avant randomisation: nombre et type de micro-organismes responsables,durée de VM, nombre et type de micro-organismes responsables,durée de VM, utilisation antérieure d’antibiotiques,SAPSII ODIN SOFA score, température, utilisation antérieure d’antibiotiques,SAPSII ODIN SOFA score, température, leucocytes,PaO2/FiO2,score radiologique,bactériémie,présence d’un choc ou leucocytes,PaO2/FiO2,score radiologique,bactériémie,présence d’un choc ou d’un SDRA.d’un SDRA.

Suivi: quotidien jusqu’à J28Suivi: quotidien jusqu’à J28

– Température,leucocytes,PaO2/FiO2,sécrétions trachéales purulentes, Température,leucocytes,PaO2/FiO2,sécrétions trachéales purulentes, statut de ventilation mécanique,signes vitaux,ODIN score.statut de ventilation mécanique,signes vitaux,ODIN score.

– SOFA et radiologique score J3,7,14,21SOFA et radiologique score J3,7,14,21

– Récidives ou rechutes de pneumopathies Récidives ou rechutes de pneumopathies

– LBA si signes évocateurs ou posologies de vasopresseurs >30% ou LBA si signes évocateurs ou posologies de vasopresseurs >30% ou PaO2/FiO2<30%PaO2/FiO2<30%

– Statut à Statut à J60J60 et et sortie de l’hôpitalsortie de l’hôpital Jours « sans »:Jours « sans »: antibiotiques(28j),ventilation mécanique,défaillance organe. antibiotiques(28j),ventilation mécanique,défaillance organe.

Paramètres étudiés:Paramètres étudiés: Principaux:Principaux:

– Mortalité globaleMortalité globale– Récidive des VAP documentéesRécidive des VAP documentées– Jours « sans-antibiotiques »Jours « sans-antibiotiques » (/28 LBA) (/28 LBA)

Secondaires:Secondaires:– Jours « sans VM »Jours « sans VM »– Jours « sans défaillance viscérale »Jours « sans défaillance viscérale »– 6 paramètres:6 paramètres:

» Scores SOFA et ODIN de J1 à J28Scores SOFA et ODIN de J1 à J28» Signes : leuco,fièvre,radio,PaFiO2Signes : leuco,fièvre,radio,PaFiO2» Durée hospitalisation en réaDurée hospitalisation en réa» Évolution défavorable :décès,récidive, Évolution défavorable :décès,récidive,

début nouvel antibiotiquedébut nouvel antibiotique» Mortalité: J60 et intra-hospitalièreMortalité: J60 et intra-hospitalière» Émergence de bactéries multi-résistantesÉmergence de bactéries multi-résistantes

Résultats:Résultats:

À l’admission:À l’admission: 401 patients401 patients 8j Vs 15j 8j Vs 15j Characteristic (n = 197) (n = 204) Age, mean (SD), 60 (17) 61 (17) Men, No. (%) 151 (76.6) 138 (67.6) McCabe and Jackson2l classification, No. (%) Nonfatal underlying disease 117 (59.4) 132(64.7) Ultimately fatal undehyinq disease 63 (32) 61 (29.9) Rapidly fatal underlying disease 17 (8.6) 11 (5.4) Admission category, No. (%) Medical 137 (69.5) 128 (62.7) Emergency surgery 41 (20.8) 53 (26.0) Elective surgery 19 (9.6) 23 (11.3) Origin, No. (%) Home 75 (38.1) 76 (37.3) Medical or surgical department 49 (24.9) 56 (27.5) Other ICU 73 (37.1) 72 (35.3) Diagnostic score, mean (SD) SAPS Il 45 (15) 45 (15) SOFA 7.3 (4.0) 7.4 (4.0) ODIN 2.3 (1.2) 2.3 (1.1) Reason for mochanical ventilation, No. Cardiovascular failure 24 (12.2) 20 (9.8) Acute respiratory failure 94 (47.7) 101 (49.5) Trauma 11 (5.6) 15 (7.4) Neurologic failure 39 (19.8) 39 (19.1) Sepsis 15 (7.6) 16 (7.8) Miscellaneous 14 (7.1) 13 (6.4)

8-days 15-daysCharacteristic (n = 197) (n = 204)

MV duration before VAP onset, mean (SD), d 13.4 (11.2) 13.8(14.9) Antimicrobial therapy 15 days before VA 167 (84.8) 170 (83.3) Diagnostic score, mean (SD) SAPS il 40 (11) 39 (11) ODIN 1.7 (0.9) 1.7 (0.8) SOFA 6.4 (3.6) 6.2 (3.5) Organ/system failuret Respiratory 111 (56.3) 111 (54.4) Cardiovascular 49 (24.9) 49 (24.0) Renal 23 (11.7) 28 (13.7) Central nervous 47 (23.9) 35 (17.2) Hepatic 10 (5.1) 7 (3.4) Coagulation 7 (3.6) 7 (3.4) Temperature, 'C, mean (SD) 38.6 (1.1) 38.6 (0.9) Leukocyte count, mean (SD), pL 15 460 (7150) 15 509 (6760) Pao2/FIO2, mean (SD), mm Hg 196 (82) 201 (85) Radiologic score, mean (SD) 5.4 (2.5) 5.5 (2.4) Bacteremia 14 (7.1) 14 (6.9) Shock 66 (33.5) 73 (3-5.8) Acute respiratory distress syndrome 51 (25.9) 42 (20.6)

Avant randomisation:

8-Day Regimen 15-Day Regime Organisms (n = 316) (n = 317)Bacilli 169 (53.5) 189 (59.6) Pseudomonas aeruginosa 58 (18.4) 62 (19.6) Acinetobacter baumannii 8 (2.5) 3 (0.9) Stenotrophomonas maltophilia 2 (0.6) 3 (0.9) Escherichia coli 24 (7.6) 34 (10.7) Enterobacter 13 (4.1) 11 (3.5) Proteus 10 (3.2) 14 (4.4) Serratia 11 (3.5) 5 (1.6) Klebsiella 7 (2.2) 13 (4.1) Citrobacter 2 (0.6) 10 (3.2) Morganella morganii 1 (0.3) 4 (1.3) Moraxella 1 (0.3) 1 (0.3) Haemophilus 24 (7.6) 21 (6.6) Hafnia 2 (0.6) 2 (0.6) Others 6 (1.9) 6 (1.9)Cocci 141 (44.6) 126 (39.7) MSSA 43 (13.6) 37 (11.7) MRSA 22 (7) 23 (7.3) Coagulase-negative staphylococci 12 (3.8) 10 (3.2) Streptococcus 44 (13.9) 40 (12.6) Neisseria 13 (4.1) 14 (4.4) Enterococcus 7 (2.2) 2 (0.6)Fungi 6 (1.9) 2 (0.6)

Micro-organismes:

Pas de différence antibiotiques

8-Day Regimen 15-Day Regimen risk Difference Event (n = 197) (n = 204) (90%CI), %- Death from all causes All patients 37/197 (18.8) 35/204 (17.2) 1.6 (-3.7 to 6.9) Nonfermenting GNB 15/64 (23.4) 19/63 (30.2) -6.7 (-17.5 to 4.1) MRSA 6/21 (28.6) 5/21 (23.8) 4.8 (-13.9 to 23.4) Other bacteria 16/112 (14.3) 11/120 (9.2) 5.1 (-O.7 to 1 0.9) Pulmonary infection recurrence All patients 57/197 (28.9) 53/204 (26.0) 2.9 (-3.2 to 9.1) Superinfection 39/197 (19.8) 38/204 (18.6) 1.2 (-4.3 to 6.6) Relapse 33/197 (16.8) 23/204 (11.3) 5.5 (0.7 to 10.3) Nonfermenting GNB 26/64 (40.6) 16/63 (25.4) 15.2 (3.9 to 26.6) Superinfection 13/64 (20.3) 8/63 (12.7) 7.6 (1.1 to 14.2) Relapse 21/64 (32.8) 12/63 (19.0) 13.8 (7.8 to 19.7) MRSA 7/21 (33.3) 9/21 (42.9) -9.5 (-30.1 to 1 1 1) Superinfection 6/21 (28.6) 5/21 (23.8) 4.8 (-8.8 to 18.3) Relapse 3/21 (14.3) 4/21 (19.0) -4.8 (-9.9 to 0.4) Other bacteria 24/112 (21.4) 28/120 (23.3) -1.9 (-9.5 to 5.6) Superinfection 20/112 (17.9) 25/120 (20.8) -3.0 (-8.2 to 2.2) Relapse 9/112 (8.0) 7/120 (5.8) 2.2 (-1.3 to 5.7)

Mean (SD) Mean Difference(95% CI), %_

No. of antibiotic-free days' All patients 13.1 (7.4) 8.7 (5.2) 4.4 (3.1 to 5.6)

Paramètres principaux

Paramètres secondaires

Jours sans VM

Jours sans DO

Durée réa

Mauvaise évolution

Mortalité J60

Mortalité intra-H

Émergence bactéries multi-RÉmergence bactéries multi-R

Pyo. Ticar-RPyo. Ticar-R Acinetobacter B.Acinetobacter B. Stenotrophomonas M.Stenotrophomonas M. Enterobactéries Blact-REnterobactéries Blact-R Staph Meti-RStaph Meti-R

8 jours 15 jours

42,1% 62,3% p=0,04

Discussion:Discussion: Pas de bénéfice à prolonger Pas de bénéfice à prolonger

l’antibiothérapiel’antibiothérapie– Conditions:Conditions:

» VAP documentée par fibroscopieVAP documentée par fibroscopie» ABthérapie initiale correcteABthérapie initiale correcte

– En terme de:En terme de:» MortalitéMortalité» Récidives Récidives

»Paramètres secondairesParamètres secondaires–Durée de VMDurée de VM

–Défaillance viscéraleDéfaillance viscérale

–Évolution symptômesÉvolution symptômes

–Durée séjour en réaDurée séjour en réa

–Mortalité à J60Mortalité à J60

–Statut à la sortie de l’hôpitalStatut à la sortie de l’hôpital

–Évolution défavorable(décès, Évolution défavorable(décès, récidive,nouvel récidive,nouvel

AB)AB)

Des bénéfices à la réduire…Des bénéfices à la réduire…– Nombre de « jours-sans » AB 50% + élevé (8j)Nombre de « jours-sans » AB 50% + élevé (8j)– Moins d’émergence de bactéries multi-RMoins d’émergence de bactéries multi-R

Une limite: le pyocyaniqueUne limite: le pyocyanique– Difficile à éradiquer, rechutes +/- mutationsDifficile à éradiquer, rechutes +/- mutations– Plus de récidives pour ce germe (8j)!Plus de récidives pour ce germe (8j)!

» Petit effectif?Petit effectif?

» Rôle réel de la durée moindre d’AB?Rôle réel de la durée moindre d’AB?

– Mais pas d’influence sur la mortalité ou les Mais pas d’influence sur la mortalité ou les complicationscomplications

Pas de double aveugle total (J8)Pas de double aveugle total (J8) Patients exclus nombreuxPatients exclus nombreux

Critères d ’exclusion:

* antibiot. Initiale non appropriée

* SAPS II > 65

* immunodépression

* infections extra pulmonaires

* pneumonies précoces (<5 j VM)

Pas d’étude Pas d’étude coût-bénéfice coût-bénéfice (AB Vs Fibro)(AB Vs Fibro)

8 jours 15 jours8 jours 15 jours

120 93120 93

60,9% 45,6% p=0,00360,9% 45,6% p=0,003

Conclusion:Conclusion:

Une antibiothérapie « Une antibiothérapie « courtecourte » (8jours) peut  » (8jours) peut être utilisée en cas de VAP documentée.être utilisée en cas de VAP documentée.

Conditions: Conditions: – surveillance rapprochée à l’arrêt de surveillance rapprochée à l’arrêt de

l’antibiothérapie l’antibiothérapie – nouveaux prélèvements bactériologiques si nouveaux prélèvements bactériologiques si

suspicion de récidive suspicion de récidive Quelques réserves avec le Pyocyanique…Quelques réserves avec le Pyocyanique…