mieloma multiple definiciones

7/26/2019 Mieloma Multiple Definiciones

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REVISIN

104 Med Clin (Barc). 2007;129(3):104-15

169.179

El mieloma mltiple es la segunda neoplasia hematolgica en ordende frecuencia. Se define por la presencia de clulas plasmticas mo-noclonales con capacidad para producir una paraprotena monoclonaly causar alteraciones clnicas en forma de anemia, insuficiencia re-nal, hipercalcemia o lesiones seas. La presencia de anomalas cro-mosmicas o moleculares es una constante que ha mejorado el cono-cimiento de su patogenia y el mtodo diagnstico. Es unaenfermedad tratable y, aunque sigue siendo incurable, su pronsticoha mejorado y cada vez hay ms series que superan los 5 aos de me-diana de supervivencia. Esto se debe a un cambio teraputico casi re-volucionario en el que ya hay indicios que indican la posibilidad desuperar al trasplante autlogo. Todo se debe atribuir a la introduccinde 3 nuevos frmacos con gran eficacia en esta enfermedad: talido-

mida (Thalomid, Pharmion, Boulder, EE.UU.), lenalidomida (Revli-mid, Celgene Corporation, Summit, EE.UU.) y bortezomib (Velcade,Janssen Pharmaceutica NV, Blgica). No obstante, los avances deltratamiento de soporte tambin han contribuido a mejorar la supervi-vencia y calidad de vida de los pacientes gracias a la mejora en la in-dicacin de la dilisis, empleo de agentes como estimulantes del re-ceptor de la eritropoyetina y bisfosfonatos, y el uso de nuevosabordajes quirrgicos como la vertebroplastia y la cifoplastia.

Palabras clave: Mieloma mltiple. Tratamiento. Trasplante autlogo.

Multiple myeloma

Multiple myeloma is the second most common hematological malig-nancy. It is defined by the presence of monoclonal plasma cells capa-ble to produce a monoclonal paraprotein causing clinical abnormali-

ties such as anemia, renal insufficiency, hypercalcemia, or bonelesions. New chromosomal or molecular abnormalities have beenidentified allowing a better management. Multiple myeloma is treat-able and, although it remains incurable, the patient prognosis andquality of life has notably improved, so it is not rare to see series witha median survival longer than 5 years. Even more, it is possible bynow to expect improvements respect to the standard autologous stemcell transplantation. This must be attributed to the emergence of anumber of new therapies entering clinical practice over the last 6years: thalidomide (Thalidomid Pharmion, Boulder, CO, USA),lenalidomide (Revlimid, Celgene Corporation, Summit, NJ, USA) andbortezomib (Velcade, Janssen Pharmaceutica N.V., Belgium). Final-ly, we also will review the current clinical experience in supportivetherapy, which has also contributed to the patient outcome improve-ment with approaches such as: new indications for dialysis, use oferythropoietin receptor stimulating agents and bisphosphonates, andnew surgical therapies such as vertebroplastia and kyphoplastia.

Key words: Multiple myeloma. Treatment. Autologous stem celltransplantation.

La inclusin del ao en curso en el ttulo de esta revisinpuede parecer una exageracin, pero con ello se pretenderesaltar la enorme velocidad con la que estn cambiandolos conceptos en el mieloma mltiple (MM). Aunque su de-

finicin como neoplasia derivada de clulas de estirpe linfoi-de B en el ltimo estadio madurativo capaces de sintetizarinmunoglobulinas (Ig) (clulas plasmticas) se mantiene vi-gente desde sus primeras descripciones, pocas enfermeda-des se han visto sometidas a un cambio tan radical en losltimos aos. Desde sus criterios diagnsticos hasta las po-sibilidades teraputicas, pasando por la patogenia, el mane-

jo de las complicaciones o los criterios de respuesta, prcti-camente todos estos aspectos se han modificado en laltima dcada. En esta revisin abordaremos una descrip-cin clsica del MM, pero centrada en los aspectos que por

su novedad necesitan una mayor actualizacin.

Epidemiologa

El MM constituye, por frecuencia, la segunda neoplasia he-matolgica tras el linfoma. Segn datos de 2006 enEE.UU.1, su incidencia es de 56 casos nuevos por cada1.000.000 de habitantes y ao. Adems, se sita como ladcima causa de muerte por cncer en nmeros absolutos(3,8 muertes por cada 100.000 habitantes y ao). La edadde aparicin se sita en los 69 aos y slo un 15% de loscasos se diagnostica antes de los 50 aos. No hay diferen-cias relevantes en la incidencia por sexos y, respecto a laraza, se presume una mayor incidencia en negros america-nos y poblacin caribea respecto a otras poblaciones, pero

estas diferencias no estn totalmente aclaradas.

Manifestaciones clnicas

El dolor seo es el sntoma ms tpico y frecuente. Apareceen el 60-80% de los pacientes en el momento del diagnsti-co, generalmente en la columna vertebral, pero tambin enel esternn, las costillas o la zona proximal de las extremida-des2. Su origen son lesiones seas que, por radiologa, sue-len corresponder a tpicas imgenes osteolticas en saca-bocados sin esclerosis perifrica, pero tambin puedenmanifestarse como osteoporosis grave o fracturas patolgi-cas. Las ostelisis son incluso ms frecuentes que el dolor,pues aparecen en el 80% de los casos y en el resto hay le-siones microscpicas que, aun siendo invisibles en la radio-

grafa convencional, pueden dar imgenes visibles por reso-nancia magntica (RM). Se localizan sobre todo en huesoscon gran cantidad de mdula sea, es decir, por orden defrecuencia: crneo, columna vertebral, costillas, pelvis y ep-fisis proximales de huesos largos. El origen de estas lesioneshay que buscarlo en un desequilibrio entre resorcin y for-macin seas. En etapas iniciales se observa un aumentode la resorcin por activacin de osteoclastos debida al au-mento de estimulantes como el factor de necrosis tumoralalfa y beta, la interleucina (IL) 1- e IL-6, pero sobre todo auna hiperactividad del receptor del activador del factor nu-clear kappa y su ligando (RANK/RANK-L), ya que el ligandose expresa en clulas plasmticas y estroma2. El aumentodestructivo se compensa al principio con un aumento de laformacin sea, pero al crecer el clon tumoral se sintetizaDickkopf-1 (DKK1), que es un factor que inhibe la va de

Mieloma mltiple

Ramn Garca-Sanz, Mara Victoria Mateos y Jess Fernando San Miguel

Servicio de Hematologa. Hospital Universitario de Salamanca. Centro de Investigacin del Cncer.

Salamanca. Espaa.

Correspondencia: Dr. R. Garca-Sanz.Servicio de Hematologa. Hospital Universitario de Salamanca.P. de San Vicente, 58-182. 37007 Salamanca. Espaa.Correo electrnico: [email protected]

Recibido el 5-10-2006; aceptado para su publicacin el 8-2-2007.


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Wingless tipo-1 (WNT1), esencial en los osteoblastos3. Aspues, la formacin sea se resiente y se acaba por generarun desequilibrio que ocasiona una prdida neta de masasea, lo que genera la clsica trada de la lesin sea delmieloma: dolor, hipercalcemia y fracturas patolgicas. La hi-

percalcemia est presente en un tercio de los pacientes enel momento del diagnstico y un 30% adicional la desarrolladurante la evolucin de la enfermedad. Las fracturas patol-gicas ms frecuentes aparecen en la columna vertebral ypueden motivar lesiones radiculares y/o medulares, aunqueen estos casos suele haber un plasmocitoma asociado.Otra manifestacin clnica clsica del mieloma es la anemia.Hasta el 50% de los pacientes presenta anemia moderada(aproximadamente 10 g/dl) y un 25% de los casos, anemiagrave (< 8 g/dl)4. Como en tantas enfermedades neoplsi-cas, su causa es multifactorial, si bien los mecanismos msimportantes son 2: a) reduccin de la concentracin de eri-tropoyetina circulante, debido al aumento de citocinas comoel factor de necrosis tumoral alfa e IL-1, y a la posible exis-tencia de lesin renal asociada, y b) presencia del ligando

de Fas en la superficie de las clulas plasmticas, que, alactivar a Fas en los progenitores eritroides, activa la apopto-sis5. Otras causas de anemia pueden ser la invasin masivade la mdula sea, la quimioterapia, la presencia de dficitasociados de vitamina B12 y/o folato, y el efecto diluyente dela hiperproteinemia plasmtica. Junto a la anemia, tambinson frecuentes los sntomas constitucionales (astenia y pr-dida de peso).La insuficiencia renal (IR) aparece en un 25-30% de los pa-cientes, aunque las series ms recientes describen una fre-cuencia menor6,7. Su origen es multifactorial, si bien la cau-sa ms descrita es la eliminacin renal de cadenas ligerasde Ig (proteinuria de Bence-Jones), cuya presencia en lostbulos se denomina histolgicamente rin de mieloma.Otras causas son hipercalcemia, hiperuricemia, deshidrata-

cin, infecciones urinarias de repeticin, hiperviscosidad,amiloidosis e infiltracin tumoral. Suele ser una IR crnica,pero tambin puede manifestarse como IR aguda (ms ra-ramente como sndrome de Fanconi adquirido o sndromenefrtico).Las infecciones son la primera causa de mortalidad del MM,con una incidencia de 0,8-2,2 episodios por paciente y ao,entre 7 y 15 veces por encima de la observada en pacienteshospitalizados por otros motivos6. Suelen ser bacterianas ylocalizadas en el pulmn y las vas urinarias, pero tambinlas hay virales (sobre todo, herpes zster) y fngicas. Lacausa principal de la susceptibilidad infecciosa es la hipo-gammaglobulinemia policlonal, pero tambin hay otros mo-tivos: reduccin de clulas T CD4+, alteracin funcional delas clulas citolticas, anomalas en el sistema del comple-mento y granulopenia ocasional.

El sndrome de hiperviscosidad es raro (4-8%) en el MM. Sugnesis se relaciona con la concentracin de la paraprotenay con las caractersticas moleculares de sta (es ms fre-cuente con IgM excepcional en el MM, IgG3 e IgA)

8. Hastael 10-15% de los mielomas presentan amiloidosis, aunque

con poca participacin orgnica. Otras manifestaciones clni-cas son ditesis hemorrgica, hepatomegalia (un 20% de loscasos), esplenomegalia (< 10%) y plasmocitomas (tumora-ciones de clulas plamticas) en cualquier localizacin.

Exploraciones complementarias

Tras una sospecha clnica o como hallazgo casual, la inves-tigacin de un paciente con MM requiere una serie de ex-ploraciones complementarias obligadas para confirmar eldiagnstico, establecer el pronstico y orientar el tratamien-to. En la tabla 1 se exponen las exploraciones necesariassegn el momento diagnstico concreto del paciente, talcomo se presentan en la gua britnica9. De todas ellas,destacamos a continuacin los datos ms relevantes.

Parmetros electroforticos

Proteinograma. Permite identificar el marcador biolgico mscaracterstico del mieloma: la presencia en suero y/u orinade una Ig monoclonal (paraprotena o componente monoclo-nal). El isotipo es IgG en el 60% de los casos; IgA en el 25-30%, e IgD en el 2%10. Los mielomas IgE e IgM son excep-cionales. El resto (10-15%) carece de cadena pesada y slotiene cadenas ligeras MM Bence-Jones (BJ). La cantidadde componente monoclonal se ha utilizado para distinguirentre MM y gammapata monoclonal de significado incierto(GMSI), pero ya no se emplea con este fin. No obstante, ses til para el seguimiento de la evolucin de la enfermedad.El valor de albmina suele estar reducido, hecho que se aso-

cia a mal pronstico. Por ltimo, la concentracin de Ig poli-clonales est disminuida en mielomas sintomticos, a dife-rencia de lo que sucede en casos indolentes y GMSI.El mtodo de eleccin para llevar a cabo el proteinogramaes la electroforesis en agarosa o acetato de celulosa, aun-que tiene poco valor para evaluar las cadenas ligeras y pa-raprotenas tipo IgD. Para ello se requiere una tcnica mssensible, como la electroforesis en gel de agarosa de alta re-solucin. El MM IgD y el BJ deben sospecharse si no seidentifica un aumento de alguna Ig pese a existir con unpico monoclonal o si hay hipogammaglobulinemia intensa.Una vez que se ha detectado el componente monoclonal,se debe identificar el isotipo de las cadenas ligera y pesadapor inmunoelectroforesis o inmunofijacin (IFE). La IFE esms sensible y por ello la ms usada para detectar compo-nentes monoclonales residuales tras el tratamiento. El isoin-

GARCA-SANZ R ET AL. MIELOMA MLTIPLE

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TABLA 1

Exploraciones iniciales en pacientes con mieloma mltiple*

*Adaptada de Smith et al9.2M: beta-2-microglobulina; CCr: aclaramiento de creatinina; CMF: citometra de flujo; FISH: hibri dacin in situ fluorescente; Ig: inmunoglobulinas; LDH: lactatodeshidrogenasa;PCR: protena C reactiva; RM: resonancia magntica; TC: tomografa computarizada; VSG: velocidad de sedimentacin globular.

Estimacin de la carga Evaluacin del dao Exclusivos deCribado Diagnsticotumoral y pronstico orgnico relacionado algunos pacientes

Hemograma, VSG Medulograma Aspirado con Hemograma (anemia) Inmunofenotipo,

con biopsia citogentica y FISH CMF, vitamina B12y cido flicoIonograma, urea, creatinina, Inmunofijacin. Cuantificacin Creatinina Cadenas ligeras

calcio, albmina, cido Suero y orina monoclonal CCr libresrico, electroforesis de Albmina Calciosuero y orina concentrada, 2M Albminacuantificacin Ig PCR LDH

CMFRayos X en reas sintomticas Seriada sea Seriada sea Seriada sea RM, TC


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munoelectroenfoque es un mtodo alternativo de alta sensi-bilidad para detectar cantidades muy pequeas, pero re-quiere personal altamente cualificado y muestra diagnsticade referencia11. La nefelometra se ha usado con frecuenciapara detectar el tipo de cadena ligera monoclonal, basadoen la existencia de un desequilibrio en el cocientekappa/lambda. Sin embargo, hay casos con baja secrecinque presentan un cociente kappa/lambda normal. En estoscasos se impone la utilizacin de la IFE o la cuantificacinde cadenas ligeras libres (vase ms adelante).

Deteccin, identificacin y cuantificacin de protenas mo-noclonales. El mtodo de eleccin es la nefelometra, siendoinaceptable la turbidimetra. La cantidad de Ig policlonalesest disminuida (inmunoparesia) en el 75% de los mielo-mas. La cuantificacin de Ig tambin sirve para evaluarcambios en el componente monoclonal, parmetro de granutilidad en el seguimiento de la respuesta al tratamiento,aunque para esta evaluacin es ms recomendable basarseen los cambios del componente monoclonal por electrofore-sis. No obstante, lo ms importante es seleccionar una de

las 2 tcnicas y usar siempre la misma durante el curso dela enfermedad. En caso de buenas respuestas al tratamien-to, se requiere usar la IFE para confirmar la completa desa-paricin del componente monoclonal. La inmunosustraccinpermite identificar el isotipo del componente monoclonal congran exactitud, pero su sensibilidad es inferior a la de la IFE.

Anlisis de orina. La evaluacin urinaria de la protena M re-quiere recoger la orina de 24 h para determinar la cantidaddiaria excretada. Despus la orina debe ser concentrada200 veces (2-4 g/dl) para efectuar la electroforesis. Si la fil-tracin de cadenas ligeras es muy abundante, se supera lacapacidad de reabsorcin y catabolismo de los tbulos re-nales y las cadenas aparecen en la orina, detectndosecomo una banda densa en el acetato de celulosa o un pico

en el densitmetro. Esto se denomina proteinuria de BJ, yaparece en todos los mielomas BJ y hasta en el 60% delresto de los MM. Para definir el tipo de cadena ligera mono-clonal se debe usar orina concentrada con anticuerpos fren-te a kappa y frente a lambda. En caso de cantidades peque-as de proteinuria es obligatorio usar la IFE.

Deteccin de cadenas ligeras libres en suero. Desde hacepoco se dispone de un nuevo mtodo serum free lightchain (FLC), Freelite, The Binding Site, Birmingham, ReinoUnido que utiliza anticuerpos monoclonales que detectancadenas ligeras libres de forma especfica (no se unen a ca-denas ligeras ligadas a cadenas pesadas)12. Aunque todavase requiere experiencia con esta tcnica, es til en el diag-nstico y seguimiento de mielomas BJ y no secretores, ami-loidosis primaria e incluso GMSI13-15. Este mtodo es posi-

blemente ms sensible que la medicin urinaria, porque elrin puede ejercer cierto grado de catabolismo proteico.Por ello en algunos centros la deteccin srica de cadenasligeras libres est sustituyendo a las pruebas urinarias.Tambin podra servir para la deteccin precoz de recadasen pacientes con MM o amiloidosis, pero es algo que toda-va debe confirmarse en estudios prospectivos.

Parmetros hematimtricos y de mdula sea

La anemia es frecuente (> 50%), pero la neutropenia y latrombocitopenia son raras (< 15%), salvo en estadios fina-les16. La velocidad de sedimentacin globular est elevada(> 50 mm/h) en el 65% de los pacientes, y en el frotis seobservan hemates apilados (fenmeno de rouleaux). Dadoque este fenmeno se debe a la presencia de hipergamma-

globulinemia srica, no es extrao que hasta el 15% de losmielomas (BJ, no secretores) carezcan de este hallazgo ytengan valores de velocidad de sedimentacin globular me-nores de 20 mm/h. La presencia de plasmocitos circulanteses rara (< 15%) y se asocia con enfermedad avanzada,pero con tcnicas de alta sensibilidad (citometra o reaccinen cadena de la polimerasa) se detectan ciertas concentra-ciones de clulas plasmticas circulantes en aproximada-mente el 70% de los pacientes. Si el porcentaje de plasmo-citos circulantes supera el 20% en nmero relativo y 2 109 clulas/l en nmero absoluto, se cumplen criterios deleucemia de clulas plasmticas17.El examen citomorfolgico de la mdula sea es obligadopara diagnosticar un MM, ya que es necesario demostrar lapresencia de plasmocitosis. El infiltrado, de acuerdo con loscriterios ms extendidos, suele ser superior al 10% (prome-dio de aproximadamente el 50%), pero cifras inferiores nodescartan el diagnstico si se demuestra la presencia de c-lulas plasmticas monoclonales. Su morfologa es heterog-nea, debido a la posible existencia de diferentes grados demaduracin.

La biopsia de mdula sea se considera obligatoria en mu-chos centros, ya que refleja el grado de infiltracin tumoralmejor que el aspirado, adems de proporcionar informacinpronstica. No obstante, en Espaa suele restringirse a pa-cientes jvenes o que plantean dudas diagnsticas.

Parmetros bioqumicos

Parmetros convencionales. La IR (creatinina > 2 mg/dl) esfrecuente (vase ms arriba) y es el parmetro que mscondiciona el futuro del paciente. La hipercalcemia se de-tecta en un 25-30% de los pacientes, mientras que la hipe-ruricemia es ms rara (< 15%). El valor de lactatodeshidro-genasa refleja el recambio celular y se incrementa enformas muy agresivas (en torno al 20% de los casos)6,16. El

incremento de la beta-2-microglobulina es indicativo degran carga tumoral y/o IR, y constituye uno de los principa-les factores pronsticos de la enfermedad (vase ms ade-lante)18. La hipoalbuminemia es tambin un factor de malpronstico18.

Citocinas y reactantes de fase aguda. La IL-6, al actuar so-bre el receptor soluble de la IL-6 (sIL-6R), induce diferen-ciacin de linfocitos B a clulas secretoras y proliferacin declulas plasmticas. Los valores sricos de ambos estn au-mentados en el 30-50% de los MM, con una cifra superiora las GMSI. Al haber casos solapados, su valor diagnsticoes relativo, pero no su valor pronstico, ya que si los valoresestn altos la enfermedad suele ser ms agresiva. La prote-na C reactiva, reactante de fase aguda relacionado con laIL-6, est aumentada en el 40% de los MM. Un valor eleva-

do de protena C reactiva es un factor pronstico adverso in-dependiente. Puede emplearse como alternativa a la deter-minacin de IL-6.

Estudios especiales

Inmunofenotipo. Supone una notable ayuda en el diagns-tico, pronstico y seguimiento teraputico. En el MM, la ci-tometra de flujo es muy superior a otras tcnicas como lainmunofluorescencia y la inmunofosfatasa alcalina. Las c-lulas plasmticas se identifican por absorber y dispersar laluz de forma caracterstica, por contener Ig citoplsmicas ypor la expresin antignica de CD138 (especfico de clulasplasmticas) y CD38 (con sobreexpresin especfica de c-lulas plasmticas)19. La distincin entre clula plasmticanormal o neoplsica se establece al detectar una expresin


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restringida de la cadena ligera de las Ig o por la presenciade anomalas fenotpicas como ausencia de CD19, presen-cia de CD56, CD13, CD33 o CD117, hechos impropios de laclula plasmtica normal19. Esto ayuda en el diagnstico di-ferencial, ya que las GMSI tienen ms de un 5% de clulasplasmticas normales en la mdula sea con respecto a lacelularidad plasmocitaria total, mientras que en los MM lasclulas plasmticas son anormales en su totalidad.La presencia o ausencia de ciertos antgenos se ha relacio-nado con el pronstico. As, los MM CD20+ y CD45+ pare-cen tener un peor pronstico, mientras que la ausencia deCD56 con expresin de CD44 se asocia a enfermedad ex-tramedular. La expresin de CD28 se relaciona con la activi-dad de la enfermedad y slo aparece en formas muy agresi-vas. Finalmente, la presencia de CD117 parece asociarse aun pronstico favorable19. En cualquier caso, la mayor utili-dad del inmunofenotipo es su aplicacin en el estudio de laenfermedad mnima residual, ya que su sensibilidad y rapi-dez permiten detectar pequeas cantidades de clulas,como ocurre tras el tratamiento. As, la presencia de ms de

un 0,01% de clulas tumorales medulares y la falta de re-cuperacin de plasmocitos normales se asocian con unamayor probabilidad de recada en MM tras trasplante deprogenitores hematopoyticos20.

Estudios de contenido de ADN. La medida del ADN por ci-tometra de flujo permite distinguir anomalas en el conteni-do de ADN de poblaciones celulares. Con ello se sabe quehasta el 55-60% de los mielomas presentan anomalas clo-nales en el contenido de ADN (aneuploidas), generalmentehiperploidas. Este aspecto se ha revisado recientemente, yaque se presume que hay 2 posibles vas patognicas en elMM: una va hiperploide frente a otra diploide o hipodiploi-de. En el primer caso, se generaran clones menos agresi-vos y, con ello, mielomas de mejor pronstico. Estas anoma-las estn ya presentes desde las primeras fases de la

enfermedad, pues estos hallazgos se observan ya en lasGMSI, donde el porcentaje de casos aneuploides es inclusomayor (hasta el 73%)21.Aparte de la utilidad diagnstica reseada, la aneuploida deADN puede usarse en estudios de enfermedad mnima resi-dual, donde tiene una sensibilidad de 104, similar a la delfenotipo, aunque con menor aplicabilidad (en torno al50%). Sin embargo, el mayor valor de la medida del ADN essu capacidad pronstica, ya que permite determinar el por-centaje de clulas plasmticas en las diferentes fases del ci-clo celular. El porcentaje de clulas plasmticas en fase desntesis o fase S (con cantidad de ADN mayor de 2 n y me-nor de 4 n) es un parmetro directamente relacionado conla actividad proliferativa del clon tumoral, y es por ello unode los principales factores pronsticos en el MM. As, lospacientes con mayor porcentaje de clulas plasmticas enfase S (p. ej., un 3%) tienen una supervivencia ms cortaque el resto22.

Citogentica y biologa molecular. Inicialmente se crea que

slo el 30% de los MM presentaba alteraciones citogenti-cas, pero gracias a la hibridacin in situ y a las tcnicas mo-leculares hoy se sabe que este porcentaje es de aproximada-mente el 60%19,21. Las anomalas ms frecuentes son lastranslocaciones del cromosoma 14q32 (en torno al 40% delos pacientes), que provocan la yuxtaposicin del gen de lacadena pesada de las Ig frente a diversos genes. De ellos, los5 ms frecuentes son: a) CCND1 en la t(11;14)(q13;q32),presente en el 20% de los MM; b) FGFR/MMSET en lat(4;14)(p16;q32), en el 15%; c) CMAF en la t (14;16)(q32;q23),en el 5-10%; d) CCND3 en la t(6;14)(p21;q32), en el 3%, ye) MAFB en la t(14;20)(q32;q11), que es una translocacinbastante rara.La segunda anomala ms frecuente es la ganancia del bra-zo largo del cromosoma 1, que se observa hasta en el 50%de los casos y se asocia con frecuencia a la siguiente ano-


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Normal InmortalizacinAcumulacin no malignaTransformacin

maligna

Crecimiento agresivoindependiente de la

estroma tumoral

Proliferacinin vitro

Linfocito Bdel centrogerminal

GMSI MM Leucemia declulas plasmticas

Lnea celular

Trisomas

3, 5, 715, 19, 21

6, 9, 11, 17

11q236p21

16q2320q11

4p16Otros

IgH14q32

13q-

Anomalas cariotpicas

Mutaciones activadoras: N, K-RAS, FGFR3

Translocaciones secundarias en IgH

Anulacin de p15, p16, p18

Desrregulacin de MYC

Mutaciones de p53

Cambios epigenticos

Nohiperdiploida

Hiperdiploida

6p21(CCND

3),4p16(FGFR3/MMSET),16p23(MAF)

2

0q11(MAFB),11q13(CCND1)

CCD1,

2,

3:hiperactividaddeCDK4,

6

Fig. 1. Estadios de enfermedad y de-sarrollo secuencial de alteraciones on-cognicas. Las primeras alteracionesoncognicas se presentan en la gam-mapata monoclonal de significado in-cierto (GMSI) y afectan a 2 posibles

vas patognicas sin apenas solapa-miento: a) translocaciones primariasen IgH, y b) trisomas mltiples. Cadauna de ellas puede desarrollar tam-bin la va patognica de la prdidadel cromosoma 13. Otras anomalascariotpicas, translocaciones secunda-rias de IgH incluidas y los cambiosepigenticos pueden aparecer encualquier estadio. Finalmente, las mu-taciones activadoras de K- o N-RASparecen marcar, si no causar, la tran-sicin de GMSI a mieloma mltiple(MM) en algunos casos, pero tambinpueden producirse durante la progre-sin a MM. Las alteraciones oncogni-cas tardas se producen cuando elclon tumoral se vuelve ms agresivo, yentre ellas figuran la alteracin de laregulacin de MYC por translocacio-nes secundarias en IgH, delecin bia-llica de p18, inactivacin de RB yprdida o mutacin de p53. (Adapta-da de Kuehl y Bergsagel. ASH educa-tional Book, 2005. Disponible en:http://www.asheducationbook.org/cgi/content/abstract/2005/1/346).

CCND1, 2 y 3: ciclinas D1, D2y D3; CDK: ciclina dependiente de cinasa; C-MAF: para el ser humano, oncogn homlogo del gen del fibrosarcoma musculoapo-neurtico aviar tipo C (musculoaponeurotic aviar fibrosarcoma); FGFR3: receptor del factor de crecimiento fibroblstico-3; IgH: gen de la cadena pesada de lasinmunoglobulinas; K-RAS: Kirsten rat sarcoma; MYC: en humanos, oncogn homlogo al gen de la mielocitomatosis viral aviar.

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mala en orden de frecuencia: la delecin del cromosoma13. sta aparece en el 30-40% de los casos cuando sehace por tcnicas de hibridacin in situ con sondas para elgen RB23. La presencia de esa alteracin implica mal pro-nstico, si bien este concepto est hoy en revisin, ya que elmal pronstico parece deberse ms a la presencia de otrasanomalas asociadas que a la delecin por s misma. Tam-bin es importante por su valor pronstico adverso la dele-cin de p53. Otras alteraciones son ya poco frecuentes(< 5%) y muy heterogneas, aunque hay que sealar que lapresencia de un cariotipo aberrante o hipodiploide se asociaa mal pronstico24. En resumen, las alteraciones citogenti-cas son muy frecuentes en el MM y claves en el pronstico,por lo que se considera un estudio obligado en todo pacien-te con MM.Desde el punto de vista molecular, el hallazgo ms especfi-co es el reordenamiento monoclonal de los genes de las Ig.Otras anomalas son alteraciones en C-MYC, RB, N-RAS,P53, P16, P15 y genes de ciclinas. Estas anomalas todavano tienen una traduccin clnica o patognica confirmada,pero se ha llegado a plantear que la sobreexpresin de algu-na de las ciclinas (CCND1, CCND2 o CCND3) es el hallazgooncognico universal en el MM (fig. 1)25, aunque esta afir-macin tiene todava que ser ratificada.

Estudios de imagen

Radiografa convencional. Los estudios radiolgicos que lle-van a la sospecha de un MM suelen ser derivados de algu-na semiologa concreta como dolor localizado o fracturaspatolgicas. No obstante, cuando hay una sospecha, sedebe hacer una serie sea radiolgica completa, que inclu-ye (al menos) 13 radiografas: anteroposterior y lateral delas 3 regiones de la columna vertebral (cervical, dorsal ylumbar), anteroposterior de trax (parrilla costal), pelvis,ambos hmeros y ambos fmures (completos) y lateral decrneo. Se debe buscar cuidadosamente tanto las tpicaslesiones osteolticas en sacabocado como las destruccionesparciales o insuflaciones caractersticas de los plasmocito-mas seos9.

Tomografa computarizada, resonancia magntica y tomo-grafa por emisin de positrones. Hasta ahora estas explora-ciones slo estaban justificadas en casos concretos, comolesiones osteolticas de cabeza femoral, lesiones sacras dedifcil visualizacin, sospecha de plasmocitomas, etc.9. Sinembargo, ya hay estudios que demuestran que tanto la RMcomo la tomografa por emisin de positrones pueden iden-tificar las lesiones seas con ms precisin que la radiogra-fa convencional. As, permiten identificar alteraciones seasen el 96% de los pacientes con MM (algo de gran ayudapara distinguirlo de la GMSI) y mejorar el criterio de res-puesta completa, ya que pueden identificar lesiones activasresiduales en pacientes en los que se considera que se haobtenido respuesta completa con criterios actuales.

Diagnstico

Criterios diagnsticos

Hasta hace poco la heterogeneidad clnica del MM podagenerar confusin en el diagnstico definitivo, ya que, aun-que el diagnstico es generalmente sencillo, no es raro en-contrar casos cerca del difuso lmite que hay entre el MM yotras gammapatas (GMSI, amiloidosis, etc.). De hecho, ha-

ba hasta 3 propuestas de criterios diagnsticos SouthwestOncology Group (SWOG), British Columbia Cancer Agency(BBCA) y Chronic-Leukemia-Myeloma Task Force, hechoque daba lugar a la paradoja de que un paciente poda te-ner 2 diagnsticos diferentes dependiendo de qu sistemadiagnstico se utilizara. Este problema qued aparentemen-te resuelto en 2003, cuando el grupo internacional de mie-loma public los nuevos criterios que han permitido unificarel diagnstico del MM (tabla 2)26. Lo ms novedoso es queel diagnstico de un MM sintomtico requiere la presenciade lesin orgnica o tisular relacionada con la neoplasiaproliferante, definida por la presencia de al menos una de 7manifestaciones posibles: a) anemia, con reduccin de lahemoglobina de al menos 2 g/dl respecto al valor normal ovalor de hemoglobina inferior a 10 g/dl; b) hipercalcemiamayor de 10 mg/l (0,25 mmol/l) por encima de lo normal o


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TABLA 2

Criterios diagnsticos y diagnstico diferencial de las gammapatas monoclonales

aDao orgnico o lesin tisular relacionada con el mieloma por proliferacin de clulas plasmticas: anemia con reduccin de la hemoglobina de al menos 2 g/dl respecto al valor normalo valor de hemoglobina < 10 g/dl, y/o aumento del calcio srico > 10 mg/l (0,25 mmol/l) por encima de lo normal o cifra absoluta de calcio > 110 mg/dl (2,75 mmol/l), y/o lesiones seaslticas u osteoporosis con fracturas compresivas no atribuibles a otra causa, y/o insuficiencia renal (creatinina > 2 mg/dl o 173 mmol/l) (se resume con el acrnimo ingls CRAB: calciumincrease, renal impairment, anemia and bone lesion). Tambin se incluiran otros signos/sntomas menos frecuentes, como hiperviscosidad sintomtica; amiloidosis y/o infecciones bacte-rianas recurrentes (> 2 episodios graves con ingreso en 12 meses).bEn caso de MM sintomtico no se requiere un valor mnimo de componente monoclonal o infiltracin plasmocitaria de la mdula sea, siempre y cuando ambos hallazgos coexistan conla presencia de dao orgnico.GMSI: gammapata monoclonal de significado incierto; MM: mieloma mltiple.

Definicin de gammapatas monoclonales

GMSI Mieloma asintomtico (MM quiescente) MM sintomtico

Componente monoclonal < 30 g/l en suero 30 g/l en suero y/o presente en orina Presentey o o

Plasmocitosis medular < 10% > 10% > 10%b

y y yDao orgnicoa ausente ausente presente

Discrasias de clulas plasmticas especiales

Mieloma no secretor Plasmocitoma solitario del hueso Plasmocitoma extramedular

Componente monoclonal Ausente (inmunofijacin negativa) Presente o ausente Presente o ausentey y y

Plasmocitosis medular 10% o presencia de plasmocitoma ausente ausentey y y

Dao orgnico presente ausente ausentey y

Otros area de destruccin nica, presencia de tumoracindebida a infiltracin de clulas plasmticaspor clulas plasmticas. clonales.

Ser ie sea radiolgica normal Ser ie sea radiolgica normal


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cifra absoluta de calcemia superior a 110 mg/dl (2,75mmol/l); c) lesiones osteolticas u osteoporosis con fracturascompresivas no atribuibles a otra causa; d) IR, con creatini-na superior a 2 mg/dl o a 173 mmol/l (stas son las ms fre-cuentes y se resumen con el acrnimo ingls CRAB, de cal-cium increase, renal impairment, anemia y bone lesion); e)hiperviscosidad sintomtica; f) amiloidosis, y g) infeccionesbacterianas recurrentes (> 2 episodios graves con ingresohospitalario en 12 meses). La presencia de alguna de es-tas anomalas es clave, ya que las formas sin lesin orgni-ca (GMSI y MM quiescente) no requieren tratamiento.

Formas clnicas especiales

Se denominan as las discrasias de clulas plasmticas queno encajan en los epgrafes anteriores y deben distinguirseporque tanto la estrategia teraputica como su seguimientoson diferentes.

Mieloma no secretor. Mieloma que carece de componentemonoclonal detectable. Puede ser no productor, con clulasplasmticas negativas para Ig citoplsmica, o no secretor,

con sntesis pero sin secrecin de Ig (clulas plasmticaspositivas para Ig citoplsmica). Representan aproximada-mente el 1% de los MM y se diagnostican porque tienenotros criterios. Adems, el cociente srico de FLC suele seranormal15.

Mieloma evolving. Cumple criterios de MM quiescente oGMSI, pero tiene un aumento progresivo del componentemonoclonal durante su evolucin. Debe diferenciarse del noevolving, ya que el primero evoluciona a MM sintomticocon mucha mayor rapidez27.

Plasmocitoma seo solitario. Tumoracin de clulas plasm-ticas localizada en una regin sea (columna, esternn, pa-rrilla costal, huesos largos), sin infiltracin de mdula sea.La supervivencia suele ser larga (> 10 aos), pero un tercio

de los casos evoluciona a mieloma sintomtico28

.Plasmocitoma extramedular. Tumoracin de clulas plas-mticas fuera del esqueleto, generalmente el aparato respi-ratorio o el gastroduodenal28.

Mieloma osteosclertico. Forma excepcional con imgenes deosteosclerosis nicas o mltiples. Con frecuencia se acompa-a de polineuropata y componente monoclonal lambda.Cuando hay asociacin de polineuropata, lesiones osteoscle-rticas, endocrinopata, componente monoclonal srico y le-siones cutneas (skin)se denomina sndrome de POEMS29.

Leucemia de clulas plasmticas. Presencia en sangre peri-frica de clulas plasmticas en un porcentaje superior al20% y, en nmero absoluto, por encima de 2.000/l. En el60% de los casos el cuadro es primario, mientras que en

los restantes corresponde a la fase terminal de un MM; enambas formas el pronstico es malo17.

Pronstico

El pronstico del MM ha sufrido notables modificaciones enlos ltimos aos, tanto en lo que se refiere a la mejora de lasupervivencia (de 28 meses en la dcada de los ochenta seha pasado a los 36-42 meses que se publican actualmente)como en su forma de prediccin. En una revisin recientenuestro grupo encontr ms de 60 parmetros relacionadoscon el pronstico, pero tal cantidad de factores tiene pocautilidad clnica y slo sirve para evaluar ciertos mecanismosbiolgicos o comportamientos clnicos concretos30. As, paratener una evaluacin pronstica con valor prctico, es decir,para orientar el tratamiento y permitir comparaciones entre

distintas estrategias teraputicas, hay que recurrir a siste-mas ms universales. Por fortuna, el pasado ao se publicel nuevo International Staging System (ISS)18, anlogo al n-dice Pronstico Internacional de los linfomas. Se obtuvo apartir de los datos de ms de 11.000 pacientes incluidos enensayos clnicos o tratados en centros de referencia. Deacuerdo con dicho ndice, los pacientes se dividen en 3 gru-

pos de riesgo: a) riesgo bajo, con valores de beta-2-micro-globulina iguales o menores de 3,5 mg/l y albmina de 3,5mg/dl o superior; b) riesgo intermedio, con beta-2-microglo-bulina de 3,5 mg/l o menor y albmina inferior a 3,5 mg/dlo beta-2-microglobulina de 3,5-5,5 mg/l, y c) riesgo alto,con beta-2-microglobulina mayor de 5,5 (tabla 3). Deacuerdo con ello, la mediana de supervivencia es de 29; 44,y 62 meses, respectivamente. Aparte de estos 2 parme-tros, slo la edad puede aadir algn valor adicional. Porejemplo, la supervivencia prolongada (> 5 aos) se asocicon edad menor de 60 aos y la supervivencia inferior a2 aos, con edad superior a 60 aos. La citogentica, quetiene una influencia clave en el pronstico, no se incluy enel ISS, dado que hasta ese momento slo estaba disponibleen centros de referencia. Afortunadamente, en nuestro pasel Grupo Espaol de Mieloma ha facilitado el acceso a estainformacin en todos los pacientes.

Tratamiento

Al abordar el tratamiento del MM, lo primero que hay queconsiderar es qu pacientes deben tratarse, ya que aquelloscon GMSI, MM asintomtico y MM sin respuesta o que noprogresa pueden permanecer estables durante muchos aossin requerir tratamiento. Una vez que se considera que elpaciente es sintomtico, hay que decidir el tratamiento pti-mo para erradicar el clon tumoral y el tratamiento de sopor-te. Dentro de la primera vertiente, los pacientes deben consi-derarse desde 2 puntos de vista: los que podran recibirquimioterapia en dosis altas con rescate con clulas progeni-toras (trasplante), y los que por edad o enfermedades aso-

ciadas no son candidatos a esta estrategia. Para el final deja-remos el tratamiento de los pacientes resistentes.

Tratamiento de primera lnea en pacientescandidatos a trasplante autlogo

Estos pacientes son los jvenes, que se definen en generalpor tener una edad inferior a 65 aos, aunque este lmite esobjeto de debate (con buen estado general se puede am-pliar a 70 aos). No obstante, no hay que olvidar que nopuede haber una comorbilidad que impida el futuro tras-plante (insuficiencia cardaca, respiratoria o renal, alteracio-nes psiquitricas, etc.). Tras decidir la inclusin en esteapartado, el tratamiento empieza a parecerse al de las leu-cemias agudas, ya que consta de los pasos que a continua-cin se comentan.


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TABLA 3

Sistema pronstico internacional para el mielomamltiple18

2M: beta-2-microglobulina.

Mediana deEstadio Parmetros supervivencia

(meses)1 2M < 3,5 mg/l y albmina > 3,5 g/dl 62

2 2M < 3,5 mg/l y albmina < 3,5 g/dl,o 2M 3,5-5,5 44

3 2M > 5,5 mg/l 29


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Induccin a la remisin. En pacientes jvenes, el mejor tra-tamiento de induccin es aquel que consiga la mayor tasade remisiones sin toxicidad para las clulas progenitoras.Esto ha hecho que el uso de alquilantes (en especial melfa-

ln) se haya limitado al mximo en este perodo. Con esque-mas como VAD (vincristina, doxorubicina, dexametaso-na)31,32, C-CAMP (carmustina, ciclofosfamida, doxorrubicina,melfoln y prednisolona)33, DT-PACE (dexametasona, talido-mida, cisplatino, doxorubicina, ciclofosfamida y etopsido)34

o VBCMP/VBAD (vincristina, carmustina, ciclofosfamida,melfaln, prednisona/ vincristina, carmustina, doxorubicina,dexametasona)35, que carecen de melfaln o llevan dosisbajas, se consiguen tasas de remisin en torno al 70-80%(un 20% de respuestas completas). Con el fin de aumentaran ms la eficacia, se estn ensayando esquemas basadosen nuevos frmacos, tales como talidomida y dexametasona(Thal/Dex)36,37; talidomida, ciclofosfamida y dexametasona(ThaCyDex)38; lenalidomida y dexametasona (Rev/Dex)39, obortezomib y dexametasona (Vel/Dex)40 (tabla 4)41-45. Conestos esquemas se obtienen tasas de remisin de alrededordel 90%, con respuestas completas o casi completas en el6-38%, sin lesionar las clulas progenitoras, hecho que fa-cilita la recoleccin de progenitores y el trasplante. No obs-tante, el uso de estas sustancias en fases iniciales del trata-miento debe considerarse todava experimental, ya quetambin hay datos que avalan una posible utilizacin tar-da46.

Consolidacin (trasplante):

1. Trasplante con progenitores hematopoyticos autlogos.El trasplante autlogo es hoy por hoy el tratamiento de elec-cin del MM en pacientes que no tienen ninguna contraindi-cacin. Esta afirmacin se basa en 2 estudios en los que eltrasplante autlogo con dosis altas de melfaln se tradujo en

una mayor calidad de las respuestas y mejor supervivenciaque la quimioterapia estndar31,33. Sin embargo, hay hasta 3estudios, incluidos el espaol y el americano, en los que nose ha observado esta superioridad35,47,48. En cualquier caso,en lo que s parece haber acuerdo es en que el trasplantemejora la respuesta de la quimioterapia inicial, generalmenteduplicando el porcentaje de respuesta completa, que subirahasta el 30-40%, y medianas de supervivencia de aproxima-damente 5 aos. Por ello, la clave probablemente est en eldiseo de tratamientos de consolidacin/mantenimiento queprolonguen la duracin de las respuestas. Con respecto alrgimen de acondicionamiento, el estndar es 200 mg/m2

de melfaln, ya que otros regmenes de acondicionamiento(melfaln y busulfn, melfaln e irradiacin corporal total,etc.) no han mejorado la eficacia y se han mostrado ms t-xicos. La utilizacin de doble trasplante es discutible, y los

resultados del Intergroupe Franois du Mylome indican queslo se benefician los pacientes que no alcanzan respuestacompleta con el primero49.La fuente de progenitores ms adecuada es la sangre peri-

frica tras estimulacin con factor estimulante de coloniasde granulocitos (G-CSF), con o sin ciclofosfamida. La adi-cin de este quimioterpico no aade mucha eficacia anti-tumoral, pero s mejora las cifras de la colecta de clulas,aunque con G-CSF slo en dosis de 8-10 g/kg/da general-mente se consigue suficiente celularidad50. Por ltimo, lautilidad de procesos de seleccin celular tanto positivacomo negativa no se ha demostrado.2. Trasplante alognico. La utilizacin de una fuente de c-lulas progenitoras sana y con capacidad de efecto de injertocontra mieloma resulta muy atractiva, en especial tras unabuena remisin con un trasplante autlogo previo. Sin em-bargo, dadas la edad de presentacin del MM y la dificultadde encontrar un donante, esta opcin teraputica est res-tringida a pocos pacientes (5-10%). La mortalidad del pro-cedimiento se ha rebajado hasta un 20% o incluso menos,en especial utilizando la sangre perifrica como fuente declulas progenitoras y estrategias de acondicionamiento nomieloablativas51. La enfermedad del injerto contra el hus-ped crnica que aparece con frecuencia en estos pacienteses un inconveniente importante, pero tiene la ventaja deque los pacientes que la presentan mejoran su superviven-cia al presentar efecto de injerto contra mieloma51. No obs-tante, el trasplante alognico sigue siendo un tratamientoexperimental y debe quedar restringido a ciertos pacientesen el contexto de ensayos clnicos.

Mantenimiento. Una vez obtenida una respuesta, y cuandoel componente monoclonal ha desaparecido o permaneceestable, el tratamiento combinado con quimioterapia noaporta ninguna ventaja, por lo que debe dejar paso a estra-

tegias inmunomoduladoras, donde los nuevos frmacos tie-nen ms posibilidades. En el metaanlisis del Myeloma Tria-lists Collaborative Group52 se demostr que la utilizacin deinterfern en este momento permite prolongar la duracinde la respuesta y mejorar la supervivencia, con una mediade 6 meses de ganancia, aunque a costa de una toxicidadmuchas veces inaceptable. Estos resultados parecen habersido superados con talidomida, ya que, en un estudio re-ciente del grupo francs en pacientes de muy mal pronsti-co tratados con doble trasplante, el mantenimiento con estefrmaco mejor la supervivencia a los 4 aos en un 10%,elevndola hasta un 87%, cifra muy superior a las que has-ta ahora tenamos como referencia32. Una vez ms, el ma-yor beneficio era para los pacientes que slo haban obteni-do una respuesta parcial tras los trasplantes, en los que latalidomida logr inducir una respuesta completa.


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TABLA 4

Respuesta frente a los nuevos frmacos en el mieloma mltiple de nuevo diagnstico

Los estudios que slo han sido comunicados como resumen no disponen de cita bibliogrfica. Sus detalles bibliogrficos pueden encontrarse en San Miguel et al41 o Garca-Sanz45.RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial.

Autores Combinacin N RP (%) RC (%)

Revisado en San Miguel et al41 Talidomida y dexametasona 286 63 24Goldschmidt, 2005 (revisado en San Miguel et al41) Talidomida, adriamicina y dexametasona 253 79 15

Palumbo et al42

y Moureau (revisado en San Miguel et al41

) Melfaln, prednisona y talidomida 279 84 20Rajkumar et al, 200539 Lenalidomida y dexametasona 34 91 6Niesvizky, 2005 (revisado en San Miguel et al41) Claritromicina, lenalidomida y dexametasona 42 86 25Palumbo (revisado en San Miguel et al41) Lenalidomida, melfaln y prednisona 24 85 17Jagannath et al, 200540, y Harousseau 2004

(revisado en San Miguel et al41) Bortezomib y dexametasona 95 85 10Owarkee et al, 200543 Bortezomib, adriamicina y dexametasona 41 92 15Mateos et al, 200644 Bortezomib, melfaln y prednisona 60 86 30Wang (revisado en San Miguel et al41) Talidomida, bortezomib y dexametasona 38 92 18


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Tratamiento de primera lnea en pacientes excluidosde trasplante autlogo

En este apartado incluimos a los pacientes mayores de 65aos o con situaciones de comorbilidad que impiden la rea-lizacin de un trasplante de progenitores hematopoyticos.

Induccin a la remisin. Nuevamente intentaremos utilizarun tratamiento que con la menor toxicidad induzca la mayortasa de remisiones. La consideracin de tratamiento de re-

ferencia que tena el esquema melfaln y prednisona (MP;9 mg/m2/da de melfaln y 60 mg/m2/da de prednisona, du-rante 4 das) empieza a tambalearse. Est claro que es mseficaz que otras opciones similares (p. ej., dexametasonasola) o menos txico (melfaln y dexametasona), y la poli-quimioterapia no ha demostrado ser claramente superior.Sin embargo, la introduccin de nuevos frmacos ha mejo-rado los resultados del esquema MP. En un estudio recientedel grupo italiano, el uso de MP y talidomida mejor la tasade respuesta (un 76 frente a un 54%), la supervivencia sinevento (el 54 frente al 27% a los 2 aos) y, al parecer, lasupervivencia global (un 80% a 3 los aos) respecto a lautilizacin de MP solo42. El grupo francs present en elcongreso de la Sociedad Americana de Oncologa Clnica de2006 resultados semejantes con el mismo esquema, que

fue superior tanto a MP como a dosis intermedias de melfa-ln (100 mg/m2), seguidas de trasplante de progenitores he-matopoyticos. Utilizando talidomida y dexametasona condoxorubicina convencional43 o doxorubicina liposmica pe-gilada (PegLD)53 se ha llegado a describir hasta un 88% derespuestas (un 34% completas y un 24% casi completas).El bortezomib ha sido el segundo de los nuevos frmacosque se han combinado en pacientes de nuevo diagnsticocon ms de 65 aos. El grupo espaol ha publicado un88% de respuestas (un 32% de respuestas completas y un11% de respuestas casi completas) con la combinacin deMP y bortezomib44. Estos resultados no tienen precedentesen estos pacientes, ya que slo se obtenan con dosis altasde quimioterapia, de las que generalmente estaban exclui-dos, aunque deben confirmarse en un estudio aleatorizado,que ya est en marcha.

Con lenalidomida la experiencia es menor, ya que slo hayun estudio en pacientes de nuevo diagnstico, que incluyetanto a candidatos como a excluidos para trasplante39. Noobstante, los resultados son excelentes, ya que la asocia-cin con dexametasona proporciona una tasa de respuestasdel 91%, con un 6% de respuesta completa y un 32% demuy buena respuesta. Hay otras combinaciones promete-doras, como la asociacin con MP o con PegLD53, aunquetodava quedan algunos aos para conocer con exactitud la

verdadera utilidad de estos frmacos en la primera lnea detratamiento.

Tratamiento de rescate

Es uno de los apartados donde ms cambios ha habido. Lasantiguas estrategias han quedado totalmente superadas porlas combinaciones con nuevos frmacos. As, aunque toda-va se puede usar el rgimen VAD y estrategias similares, lasrespuestas no superan el 30% y en general son cortas. Encambio, el uso de talidomida, bortezomib o lenalidomida,especialmente en combinacin con alquilantes y dexameta-sona, permite obtener tasas de respuesta del 60-70% contoxicidad aceptable, incluso despus de haber fracasadoante un trasplante simple o doble, autlogo o alognico.

Dado que la gran cantidad de bibliografa existente excedelas posibilidades de esta revisin, remitimos al lector que re-quiera un estudio ms exhaustivo a 2 recientes revisionesde nuestro grupo sobre este tipo de frmacos41,45.

Talidomida en tratamiento de rescate. Utilizada como agen-te nico, consigue un 30-40% de respuestas parciales, cifraque asciende hasta el 50% cuando se asocia con dexame-tasona (tabla 5). Sin embargo, el rgimen que mejores re-sultados ha dado es la asociacin de talidomida, ciclofosfa-mida y dexametasona (ThaCyDex o CTD), ya que lasrespuestas llegan al 65-70%, permitiendo utilizar despusel trasplante como consolidacin. La talidomida se utilizapor va oral en dosis iniciales de 100 mg/da administradospor la noche. La dosis puede incrementarse hasta 400mg/da, aunque as es ms txica, sobre todo a largo plazo.


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TABLA 5

Respuesta frente a los nuevos frmacos en el mieloma mltiple refractario

El nmero de autores es tan elevado que excede de las posibilidades de la tabla. Por ello se remite al lector a 2 referencias que revisan todos los ensayos y donde se puede encontrar suorigen exacto (San Miguel et al41 y Garca-Sanz45). DEV: dosis y esquemas variados; DVD-T: Doxil , vincristina y dexametasona con talidomida; i.v.: intravenoso; MD-T: melfaln, dexame-tasona y talidomida; QT: quimioterapia; T-CED: talidomida, ciclofosfamida, etopsido y dexametasona; ThaCyDex: talidomida, ciclofosfamida y dexametasona.

RespuestaAutores N

parcial CompletaSupervivencia sin progresin Supervivencia global Frmaco/asociacin

Revisado en Garca-Sanz45 1.431 23% 6% 50% a 12 meses 48% a 24 meses Talidomida sola, 100- 800 mg/da

Revisado en Garca-Sanz45 367 49% 10% 30% a 18 meses 60% a 36 meses Talidomida y dexametasona,20-40, 4 das/3-4 semanas

Revisado en Garca-Sanz45 332 68% 15% 50% a 24 meses 65% a 24 meses ThaCyDexDEV

Revisado en Garca-Sanz45 762 60% 50% a 10 meses 50% a 13 meses DVD-T, MD-T, T-CEDDEV

Richardson et al, 200654 102 25% 6% 20% a 2 aos 55% a 2 aos Lenalidomida oral sola,15-30 mg/da, durante 21 dasde cada 28 das

Weber y Dimopopulos, 2006; 691 52% 8% 14 meses de mediana Cada 28 das, lenalidomida,ensayos 009 y 010 (revisado 25 mg/da (21 das)en San Miguel et al41) Dexametasona, 40 mg/da,

das 1-4, 9-12, 17-20

Estudio APEX55 669 38% 9% 33% a 12 meses 80% a 12 meses Bortezomib solo, 1,3 mg/m2 i.v.,das 1, 4, 8 y 11 cada 21 das

Revisado en Garca-Sanz45 125 50-76% 6-35% Bortezomib, dexametasonay QTDEV

Revisado en Garca-Sanz45

140 54-71% 10-24% Combinaciones con bortezomiby talidomidaDEV


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Ello refuerza el valor de las dosis bajas o intermitentes, yaque puede ser eficaz en dosis de 50 mg/da o en cursos in-termitentes de 4 das cada 2 semanas41,45.Los efectos txicos ms frecuentes de la talidomida sonsomnolencia y estreimiento (un 30-40% de los pacientes),con una clara relacin con la dosis. Sin embargo, la toxici-dad ms preocupante es la neuropata perifrica, distal, si-mtrica y de predominio motor, que puede ser irreversible yno guarda relacin con la dosis, aunque es ms frecuenteen tratamientos prolongados.El riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) es un efectosecundario de la talidomida que est en el centro del deba-te cientfico. La frecuencia de este problema vara desde el0 al 25% segn las series. Es ms frecuente en primera l-nea, si se asocia con dexametasona o quimioterapia (en es-pecial adriamicina) y en los primeros 3-4 meses de trata-miento. Por otro lado, no hay acuerdo en cmo prevenirla.La aparicin de TVP aumenta la morbilidad, pero sin au-mentar la mortalidad, por lo que algunos autores recomien-dan no utilizar profilaxis y nicamente tratar si aparece lacomplicacin. Adems, no hay acuerdo en qu usar como

profilaxis: aspirina (81 o 325 mg/da), pese a que siemprese la ha considerado ineficaz en la profilaxis de la TVP; he-parina de bajo peso molecular (equivalente a 40 mg/da deenoxaparina), o anticoagulacin oral convencional (aceno-cumarol para mantener un cociente internacional normali-zado de 2 a 3)45. En cualquier caso, la profilaxis reduce sig-nificativamente el riesgo trombtico a menos del 5%.

Bortezomib en el tratamiento de rescate. El bortezomib (Vel-cade o PS-341), que se presenta como ster brico demanitol, inhibe irreversiblemente el proteasoma 26S. Estobloquea la degradacin de protenas ubiquitinadas, entrelas que se encuentran los inhibidores del factor nuclear B,hecho que se traduce en un efecto antiproliferativo y proa-popttico. Tambin inhibe molculas de adherencia, la an-giognesis, la reparacin del ADN y el desdoblamiento pro-teico.Los primeros ensayos clnicos con bortezomib56,57 se efec-tuaron en pacientes refractarios o en recada. En ellos latasa de respuestas fue del 35% (un 10% de respuesta com-pleta) usando bortezomib en dosis de 1,3 mg/m2 los das 1,4, 8 y 11 cada 21 das, pudiendo asociarse con dexameta-sona en caso de respuesta subptima. Estos datos se con-firmaron en un ensayo en fase III (APEX)55 con 669 pacien-tes con MM refractario, en quienes el bortezomib fue mseficaz que el tratamiento de rescate convencional con dexa-metasona en dosis elevadas, tanto en lo que se refiere a latasa de respuesta (un 43 frente al 18%) como al tiempohasta la progresin (6,2 frente a 3,4 meses) y la superviven-cia global al ao (un 80 frente al 67%). Obviamente, el pasosiguiente fue combinar bortezomib con otros agentes tales

como melfaln, dexametasona, adriamicina o PegLD, quepermitieron alcanzar tasas de respuesta cercanas al 70-80%. Tambin se estn usando protocolos que combinantalidomida y bortezomib, pero todava es muy pronto paraextraer conclusiones definitivas41.Entre los efectos secundarios ms frecuentes figuran fatiga,sntomas gastrointestinales, trombocitopenia cclica y, espe-cialmente, neuropata perifrica. sta suele ser distal, sim-trica y sensitiva, en forma de dolor neuroptico. Es impor-tante conocer bien los efectos secundarios para detectarlose instaurar de forma precoz las reducciones de dosis o eltratamiento necesarios.

Tratamiento con lenalidomida en el mieloma mltiple refrac-tario. La lenalidomida es un derivado de la talidomida con laventaja a priori de que es ms potente in vitro y menos txi-

co. Como frmaco nico consegua un 25% de respuestasen pacientes de muy mal pronstico (recadas de trasplante,tercera lnea o posterior, etc.)54. Sin embargo, los resultadoshan sido mejores en ensayos en fase III, asociada a dexa-metasona, con respuestas superiores al rescate convencio-nal (un 60 frente a un 22%) y prolongacin significativa dela supervivencia sin progresin (14 frente a 5 meses) y glo-bal (29 frente a 20 meses). La toxicidad de la lenalidomidaparece menor que la de talidomida (en cuanto a sedacin,estreimiento y neuropata), pero tambin provoca TVP yneutropenia de grado moderado a grave39,41,54.

Evaluacin de la respuesta

Hasta hace poco los criterios de respuesta ms usados eranlos del European Blood and Marrow Transplant (EBMTR),generalmente conocidos como criterios de Blad, publica-dos en 1998. Sin embargo, ahora hay una mejor calidad enlas respuestas y es posible efectuar el seguimiento de lospacientes con mtodos nuevos (citometra de flujo, reaccinen cadena de la polimerasa, FLC, etc.), lo que ha impulsado

al grupo internacional de mieloma a revisar estos criterios

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.En especial, se han creado una nueva categora de respues-ta completa, denominada respuesta completa estricta, yla categora muy buena respuesta parcial o respuesta casicompleta, y se ha eliminado la respuesta menor, equipa-rndola con la enfermedad estable. En la tabla 6 se muestrala definicin completa de estos nuevos criterios.

Tratamiento de soporte

Tan importante como el tratamiento de la enfermedad es elcontrol de los sntomas y complicaciones del MM, que tam-bin ha cambiado en los ltimos aos. De hecho, parte dela mejora en la supervivencia de los pacientes debe atri-buirse a la reduccin de la mortalidad derivada de infeccio-nes, hipercalcemia e IR. Adems, este aspecto del trata-

miento permite mejorar la calidad de vida, cada vez msvalorada por los pacientes.

Tratamiento del dolor seo. Para reducir el dolor seo loms eficaz es controlar la enfermedad de base, pero es fre-cuente tener que recurrir a los analgsicos, desde el para-cetamol a la morfina, asociados o no a antiinflamatorios yrelajantes musculares. Dados los problemas renales de es-tos pacientes, se prefiere evitar los antiinflamatorios no este-roideos. Si el dolor es debido a una lesin localizada, puedeemplearse radioterapia (2.000-3.000 cGy); si es por aplas-tamiento vertebral, estn indicadas la vertebroplastia o la ci-foplastia, sin olvidar los accesorios ortopdicos7. Los bisfos-fonatos pueden ser tiles, pero su efecto debe considerarsea largo plazo7.

Fracturas seas y compresin medular. Lo mejor es preve-nirlas mediante ejercicio fsico regular y bisfosfonatos (4mg de cido zoledrnico o 90 mg de pamidronato por vaintravenosa cada mes), que disminuyen las complicacionesseas y retrasan su aparicin. Estos frmacos son muy ti-les, pero tienen limitaciones, sobre todo porque favorecenel desarrollo de osteonecrosis de mandbula en tratamien-tos a largo plazo, por lo que su uso debera restringirse aun mximo de 2 aos y esperar a reintroducirlos cuandoreaparezca la enfermedad activa. Las lesiones de huesoslargos son subsidiarias de fijacin ortopdica y, en ocasio-nes, quirrgica. La compresin medular es una urgenciaque se trata con dexametasona y radioterapia local; si es elsntoma de presentacin y todava no hay diagnstico deMM, debe realizarse ciruga descompresiva y estudio ana-tomopatolgico7.


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Hipercalcemia. Es otra urgencia en el mieloma, ya que favo-rece el desarrollo de IR. Siempre hay que garantizar unabuena hidratacin (2-4 ml/kg/h de suero fisiolgico) y sonbeneficiosos los diurticos de asa y los esteroides, pero eltratamiento actual ms eficaz (respuesta en ms del 90%)es el cido zoledrnico en dosis nica de 4 mg en infusinintravenosa de 15 min2.

Insuficiencia renal. Hay que prevenirla con hidratacin, al-calinizacin y administracin de quimioterapia, corrigiendola hipercalcemia y las infecciones y evitando los nefrotxi-cos. Si el paciente se presenta con IR aguda, hay que adop-tar las medidas habituales y evitar protocolos con melfaln,que obligan a ajustar la dosis (usar VAD, VBAD, o los nue-vos frmacos como bortezomib) y, si es necesario, indicarhemodilisis o dilisis peritoneal. Si la IR es grave e irrever-sible y el mieloma responde al tratamiento, se debe recurrira la dilisis crnica sin desestimar la posibilidad de un tras-plante renal7.

Anemia. Se debe corregir de forma aguda (transfusin)cuando sea claramente sintomtica y el valor de hemoglobi-na menor de 8 g/dl. La utilizacin de agentes estimulantesdel receptor eritropoytico debe ensayarse cuando la hemo-

globina sea inferior a 10-11 g/dl, pero siempre hay que des-cartar causas concretas de anemia (dficit de hierro, cidoflico, B12, hemorragias, etc.). Lo ms conveniente serausar dosis semanales (NeoRecormon: 30.000 UI; Eprex oEpopen: 40.000 UI; AraNESP: 150 g), bisemanales(AraNESP: 300 g) o trisemanales (AraNESP 500 g) porva subcutnea, aunque hay otros esquemas. Si la respues-

ta no es adecuada, se puede doblar las dosis antes de darpor fracasado el tratamiento. En cualquier caso, se debe se-guir las recomendaciones sobre el uso de agentes eritropo-yticos en este tipo de pacientes que se establecen en lasguas, como las que se revisan en la referencia nmero 5.

Infecciones. Con el tratamiento habitual la neutropenia gra-ve es poco frecuente, por lo que el uso de G-CSF slo se

justifica en casos seleccionados. Cuando se presenta unainfeccin, hay que emplear antibiticos de amplio espectro(p. ej., ciprofloxacino y amoxicilina-cido clavulnico, pipe-racilina-tazobactam, etc.), evitando los nefrotxicos comolos aminoglucsidos. En caso de infecciones recurrentes,puede considerarse la administracin profilctica de gamma-globulina si hay hipogammaglobulinemia policlonal grave7,aunque no es una prctica habitual.


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TABLA 6

Criterios de respuesta al tratamiento en el mieloma mltiple sintomtico

aNo se recomienda usar EE como indicador de respuesta. Es ms demostrativo proporcionar el tiempo hasta la progresin.bSe debe usar para calcular el tiempo a la progresin y SLP en todos los pacientes, incluso los que alcanzan RC (que incluye enfermedad primariamente progresiva y progresin con o sintratamiento).cPara la progresin, aumentos 1 g/dl en el componente monoclonal srico son suficientes para definir la recada si el componente al inicio es 5 g/dl.dPara pronsticos de clculo de tiempo a la progresin y SLP, los pacientes en RC deberan ser evaluados usando los criterios enumerados arriba para enfermedad progresiva.eAntes de clasificar el caso como recada o progresin y/o empezar con nuevo tratamiento, todas las categoras de recada requieren 2 determinaciones consecutivas.fPara usar slo si el objetivo es la SLE.gLa recada desde RC tiene un corte del 5% frente al 10% en otras categoras de recada.Adaptada de Durie et al58.EE: enfermedad estable; CRAB: calcium increase, renal impairment, anemia y bone lesion; MBRP: muy buena remisin parcial; RC: remisin completa; RCe: remisin completa estricta;RP: remisin parcial; SLE: supervivencia libre de enfermedad; SLP: supervivencia libre de progresin.

Categora Criterios de respuesta

RCe RC + FLC normal y ausencia de clulas clonales en mdula sea (inmunohistoqumica/inmunofluorescencia)

RC Inmunofijacin negativa en suero y orina, y desaparicin de plasmocitomas en tejido blando y 5% clulas plasmticas en mdula seaMBRP Componente monoclonal detectable en suero y orina por inmunofijacin, pero no en la electroforesis, o reduccin 90% en

el componente srico con componente monoclonal urinario < 100 mg/24 h

RP 50% de reduccin de componente monoclonal en suero y reduccin de la protena monoclonal en orina 90% o < 200 mg/24 h.Si no se puede medir en suero o en orina, debe haber una reduccin 50% en los valores de FLC. Si no se puede usar tampocolas FLC, se requiere una reduccin 50% en el porcentaje de clulas plasmticas, teniendo en cuenta que su nmero mnimo inicialdebera haber sido > 30%. Adems, si hubiera algn plasmocitoma al inicio, se requiere una reduccin de su tamao superior al 50%

EEa Pacientes que no cumplen criterios de RC, MBRC, RP o enfermedad progresiva

Progresinb Requiere cualquiera de lo siguiente:1. Aumento en ms de un 25% respecto al valor basal en:

Componente monoclonal srico (el incremento absoluto debe ser 0,5 g/dl)c y/o Componente monoclonal urinario (el incremento absoluto debe ser 200 mg/24 h) y/o Slo en pacientes sin protena monoclonal srica y/o urinaria mensurable: diferencia entre FLC involucradas y no involucradasEl incremento absoluto debe ser > 10 mg/dl

2. Plasmocitosis medular: el aumento debe ser > 10%d

3. Desarrollo indudable de nuevas lesiones seas o plasmocitomas, o aumento indudable del tamao de las lesiones seas oplasmocitomas preexistentes

4. Desarrollo de hipercalcemia (calcio srico corregido > 11,5 mg/dl o 2,65 mmol/l), que puede ser atribuido al trastorno proliferativoplasmocitario por s solo

Recada Requiere uno o ms de lo siguiente:clnicae 1. Indicadores directos de aumento de enfermedad y/o disfuncin orgnica (hallazgos CRAB). Esto no se utiliza en el clculo del tiempo

hasta la progresin o SLP, pero se incluye aqu como algo que puede comunicarse opcionalmente o para su uso en la prctica clnica: Desarrollo de nuevos plasmocitomas o lesiones seas Aumento indudable del tamao de plasmocitomas o lesiones seas ya existentes. Un aumento definitivo es un aumento del 50%

(y al menos 1 cm) midiendo seriadamente la suma de los productos de los dimetros de la lesin mensurable Hipercalcemia (> 11,5 mg/dl, o 2,65 mmol/l) Disminucin de la hemoglobina en > 2 g/dl (1,25 mmol/l) (tabla 2) Aumento de la concentracin de creatinina 2 mg/dl (177 mmol/l o ms)

Recada Uno cualquiera o ms de los siguientes:desde 1. Reaparicin en la orina o en el suero del componente monoclonal medido por inmunofijacin o electroforesisRCf 2. Desarrollo de plasmocitosis medular 5%g

3. Aparicin de otros signos de progresin: plasmocitomas nuevos, lesiones osteolticas o hipercalcemia


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Conclusiones

Aunque el concepto fundamental del MM no ha cambiadodesde las primeras descripciones de la enfermedad, en laactualidad hay que revisar los siguientes conceptos:

El diagnstico del mieloma se basa en la presencia decomponente monoclonal e infiltracin plasmocitaria tisular,independientemente de su cuanta, pero asociada a lesio-nes orgnicas, especialmente en forma de hipercalcemia,IR, anemia o lesiones seas. La fisiopatogenia de la enfermedad se encuentra asociadaa lesiones genticas en clulas de lnea linfoide B que pro-vocan incrementos de la cantidad de ADN (hiperploida) y/otranslocaciones cromosmicas en la regin de cambio deisotipo del gen de la cadena pesada de las Ig. Esto desenca-dena al final un fenmeno oncognico comn: sobreexpre-sin de una ciclina D (D1, D2 o D3). El tratamiento del mieloma se basa en la induccin, quede momento incluye quimioterapia convencional, seguidade trasplante autlogo con melfaln en dosis altas, si el pa-

ciente puede tolerarlo. No obstante, junto a la quimioterapiaconvencional hay que considerar nuevos frmacos (talido-mida, bortezomib o lenalidomida). En pacientes que nopuedan recibir un trasplante, la induccin debe basarse enesquemas clsicos como MP o dosis altas de dexametaso-na, probablemente asociados a alguno de los nuevos frma-cos como la talidomida o el bortezomib. El tratamiento derescate debe incluir necesariamente alguno de los 3 nuevosfrmacos, idealmente combinado con otros. El trasplantealognico sigue siendo, hoy por hoy, una estrategia experi-mental. El tratamiento de soporte de los pacientes con mielomadebe contemplar el uso de bisfosfonatos para tratar la hiper-calcemia y prevenir las complicaciones esquelticas, el em-pleo de eritropoyetina en los pacientes anmicos, la utiliza-cin de cifoplastia o vertebroplastia en lesiones vertebralesgraves y el tratamiento antibitico enrgico en caso de in-fecciones.

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mieloma multiple definiciones

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