Tumores Neuroendócrinos Tumores Neuroendócrinos de Páncreasde Páncreas

11

Dr. Ernesto KorbenfeldDr. Ernesto Korbenfeld

Tumores Neuroendócrinos Tumores Neuroendócrinos de Páncreasde Páncreas

�� INTRODUCCIÓN:INTRODUCCIÓN:Poco prevalentes ( aprox. 3% de tumores Poco prevalentes ( aprox. 3% de tumores pancréaticospancréaticos ).).Se originan en sistema Se originan en sistema neuroendócrinoneuroendócrino gastrointestinal gastrointestinal

pancréaticopancréatico ( islotes de ( islotes de LangerhansLangerhans ). ). Se pueden asociar a síndromes genéticos como el MENSe pueden asociar a síndromes genéticos como el MEN--1, 1,

22

Se pueden asociar a síndromes genéticos como el MENSe pueden asociar a síndromes genéticos como el MEN--1, 1, VHL, NFVHL, NF--1.1.

Heterogeneidad clínica ( tumores funcionales o no Heterogeneidad clínica ( tumores funcionales o no funcionales ) y funcionales ) y pronósticapronóstica..

Mejor pronóstico que Mejor pronóstico que adenocarcinomasadenocarcinomas de páncreas.de páncreas.Tumores no funcionales 30% de sobrevida a 5 años; Tumores no funcionales 30% de sobrevida a 5 años;

insulinomasinsulinomas 97% de sobrevida a 5 años97% de sobrevida a 5 años

EPIDEMIOLOGÍAEPIDEMIOLOGÍA

�� Incidencia anual de Incidencia anual de ≅≅ 2 casos por 1.000.0002 casos por 1.000.000�� Predomina en sexo masculinoPredomina en sexo masculino�� Edad media del diagnóstico 60Edad media del diagnóstico 60--65 años65 años

19% de tumores pancréaticos encontrados 19% de tumores pancréaticos encontrados

33

�� 19% de tumores pancréaticos encontrados 19% de tumores pancréaticos encontrados incidentalmente ( en autopsias entre el 0,8% incidentalmente ( en autopsias entre el 0,8% y hasta 10% de los casos ).”silentes y y hasta 10% de los casos ).”silentes y benignos “benignos “

�� 6868--90 % de los tumores son no funcionales90 % de los tumores son no funcionales�� Mayor asociación con otros tumores malignosMayor asociación con otros tumores malignos

INCIDENCIA DE TUMORES NEUROENDÓCRINOSEN ELMUNDO OCCIDENTAL2,5-5 por 100.000 habitantes

44

K E Ann Oncol 2010;21:vii72-vii80 Öberg

Clasificación de Tumores Clasificación de Tumores neuroendócrinos según su origen neuroendócrinos según su origen embriológico y sitio primarioembriológico y sitio primario

55

Clasificación Tumores Clasificación Tumores NeuroendócrinosNeuroendócrinosDE ACUERDO A LAS CARACTERÍSTICASDE ACUERDO A LAS CARACTERÍSTICAS CELULARESCELULARES1.1. BAJO POTENCIAL MALIGNOBAJO POTENCIAL MALIGNO Oberg: carcinoideOberg: carcinoide OMS: tumor neuroendócrinoOMS: tumor neuroendócrino

Kloppel: Tumor neuroendócrino bien Kloppel: Tumor neuroendócrino bien

66

Kloppel: Tumor neuroendócrino bien Kloppel: Tumor neuroendócrino bien diferenciado diferenciado

2. 2. POTENCIAL MALIGNO INTERMEDIOPOTENCIAL MALIGNO INTERMEDIOOberg: tumor endócrino pancréatico Oberg: tumor endócrino pancréatico OMS: carcinoma neuroendócrinoOMS: carcinoma neuroendócrinoKloppel: carcinoma neuroendócrino bien Kloppel: carcinoma neuroendócrino bien diferenciadodiferenciado

Clasificación Tumores Clasificación Tumores NeuroendócrinosNeuroendócrinos33. . ALTO POTENCIAL MALIGNOALTO POTENCIAL MALIGNO

OMS: carcinoma neuroendócrino OMS: carcinoma neuroendócrino pobremente diferenciadopobremente diferenciado

77

Kloppel: carcinoide maligno de alto Kloppel: carcinoide maligno de alto gradogrado

4. TUMORES MIXTOS:4. TUMORES MIXTOS:OMS: Tumor mixto endócrino/exócrinoOMS: Tumor mixto endócrino/exócrino

Clasificación de los tumores Clasificación de los tumores neuroendócrinos según la neuroendócrinos según la OMSOMS

88

Copyright ©2009 AlphaMed PressEhehalt, F. et al. Oncologist 2009;14:456-467

Hierarchical clustering of genes in PNET pathogenes is revealsthat malignant PNETs cluster

apart from benign and low -grade malignant PNETs

99

Endocr Relat Cancer. 2008 Mar;15(1):243-256

Clasificación Tumores Clasificación Tumores Neuroendócrinos PancreáticosNeuroendócrinos Pancreáticos

�� SEGÚN SU ACTIVIDAD HORMONAL:SEGÚN SU ACTIVIDAD HORMONAL:NO FUNCIONALES ( 70NO FUNCIONALES ( 70--85%)85%)FUNCIONALES (15FUNCIONALES (15--30 % )30 % )1. COMUNES1. COMUNESGastrinoma:Gastrinoma: producen excesiva gastrina y causan Sme. de producen excesiva gastrina y causan Sme. de

1010

Gastrinoma:Gastrinoma: producen excesiva gastrina y causan Sme. de producen excesiva gastrina y causan Sme. de Zollinger_EllisonZollinger_Ellison

Insulinoma:Insulinoma: producen exceso de insulinaproducen exceso de insulina2. RAROS2. RAROSGlucagonoma: producen exceso de glcagonGlucagonoma: producen exceso de glcagonVIPOMA: producen exceso de péptido intestinal vasoactivo VIPOMA: producen exceso de péptido intestinal vasoactivo SOMATOSTITOMA: producen exceso de somatostatinaSOMATOSTITOMA: producen exceso de somatostatinaPPoma: produce exceso de polipéptido pancreáticoPPoma: produce exceso de polipéptido pancreáticoCalcitoninoma: produce exceso de calcitoninaCalcitoninoma: produce exceso de calcitonina

PATOLOGÍAPATOLOGÍA

�� Expresión de marcadores Expresión de marcadores neuroendócrinosneuroendócrinos

1.1. Cromogranina ACromogranina A

1111

1.1. Cromogranina ACromogranina A2.2. SinaptofisinaSinaptofisina3.3. Enolasa neuronoespecífica ( NSE ).Enolasa neuronoespecífica ( NSE ).

PATOLOGÍAPATOLOGÍA

1212

Somatostatin receptor 2 (SSTR2) protein expression in normal pancreatic tissue,

pancreatic endocrine tumors (NF-PETs), and insulino mas.

1313

Missiaglia E et al. JCO 2010;28:245-255

©2010 by American Society of Clinical Oncology

ESTADIFICACIÓN TNMESTADIFICACIÓN TNM

1414

Estadios en el Momento del Estadios en el Momento del DiagnósticoDiagnóstico

1515

METASTASICOREGIONALLOCALIZADO

Annals of oncology 19:1727Annals of oncology 19:1727--1733, 20081733, 2008

Factores Pronósticos:Factores Pronósticos:EstadioEstadio

1616

Factores Pronósticos: Factores Pronósticos: Casificación de la OMS y Casificación de la OMS y Ki67Ki67

1717

Factores Pronósticos:Factores Pronósticos:Grado HistológicoGrado Histológico

1818

Factores Pronósticos:Factores Pronósticos:niveles séricos de niveles séricos de Cromogranina ACromogranina A

1919

Factores Pronósticos: Tumores FuncionalesFactores Pronósticos: Tumores Funcionalesvs. No funcionalesvs. No funcionales

2020Halfdanarson T R et al. Ann Oncol 2008;19:1727-1733

Factores Pronósticos: Sobrevida Factores Pronósticos: Sobrevida según el año de diagnósticosegún el año de diagnóstico

2121

Halfdanarson T R et al. Ann Oncol 2008;19:1727-1733

Métodos de DiagnósticoMétodos de Diagnóstico

�� 1. TC1. TC�� 2. RMI2. RMI�� 3. Dosaje sérico de cromogranina A sérico3. Dosaje sérico de cromogranina A sérico�� 4. Dosaje urinario de 54. Dosaje urinario de 5--hidroxiindolacétco hidroxiindolacétco

2222

�� 4. Dosaje urinario de 54. Dosaje urinario de 5--hidroxiindolacétco hidroxiindolacétco (5(5--HIAA)HIAA)

ESTUDIOS FUNCIONALES MOLECULARESESTUDIOS FUNCIONALES MOLECULARES5. Octreoscan ( centellografía receptor de 5. Octreoscan ( centellografía receptor de

somtostatina )somtostatina )6. PET/TC con radiotrazador 6. PET/TC con radiotrazador ¹¹C¹¹C--55--HTP, ¹8 FHTP, ¹8 F--

DOPA, 68 GalioDOPA, 68 Galio--DOTA octeotrideDOTA octeotride

Métodos de DiagnósticoMétodos de Diagnóstico

2323

Métodos de DiagnósticoMétodos de Diagnóstico

2424

Métodos de DiagnósticoMétodos de Diagnóstico

2525

Opciones de TratamientoOpciones de Tratamiento

�� FACTORES QUE INFLUENCIAN EN LA ELECCIÓN:FACTORES QUE INFLUENCIAN EN LA ELECCIÓN:Tipo de tumor neuroendócrinoTipo de tumor neuroendócrinoGH, ki67GH, ki67

2626

GH, ki67GH, ki67EstadioEstadioTumor funcional o no funcionalTumor funcional o no funcionalPSPSOpciones de tratamiento disponiblesOpciones de tratamiento disponibles

TratamientoTratamiento

�� LA RESECIÓN QUIRÚRGICA COMPLETA LA RESECIÓN QUIRÚRGICA COMPLETA ES EL ÚNICO TRATAMIENTO ES EL ÚNICO TRATAMIENTO CURATIVO EN LA ENFERMEDAD CURATIVO EN LA ENFERMEDAD TEMPRANATEMPRANA

2727

TEMPRANATEMPRANA�� LA CIRUGÍA TAMBIÉN JUEGA UN ROL EN LA LA CIRUGÍA TAMBIÉN JUEGA UN ROL EN LA

ENFERMEDAD AVANZADA ( ej. resección de ENFERMEDAD AVANZADA ( ej. resección de metástasis hepáticas, cirugía de debulking metástasis hepáticas, cirugía de debulking para alivio sintomático ).para alivio sintomático ).

Terapia paliativas Terapia paliativas regionales hepáticasregionales hepáticas�� Ablación por RadiofrecuenciaAblación por Radiofrecuencia�� Embolización/Quimioembolización/RadioEmbolización/Quimioembolización/Radio

embolizaciónembolización

2828

embolizaciónembolización

Terapias Sistémicas Terapias Sistémicas MédicasMédicas**BIOTERAPIA:BIOTERAPIA:Análogos de somatostatinaAnálogos de somatostatinaINFINFαα:QUIMIOTERAPIA:QUIMIOTERAPIA٭٭

2929

:QUIMIOTERAPIA:QUIMIOTERAPIA٭٭55FlururaciloFlururacilo--StreptozotocinaStreptozotocina55FluoruraciloFluoruracilo--DoxorrucinaDoxorrucinaDTIC ( Dacarbacina)DTIC ( Dacarbacina)EtopósidoEtopósido--Cisplatino ( en carcinomas Cisplatino ( en carcinomas

neuroendócrinos pobremente diferenciados ).neuroendócrinos pobremente diferenciados ).

Análogos de Análogos de SomatostatinaSomatostatina

3030

Análogos de Análogos de SomatostatinaSomatostatina

RESPUESTA ( % )RESPUESTA ( % )

Alivio SintomáticoAlivio Sintomático 7070--90%90%

3131

Respuesta BioquímicaRespuesta Bioquímica 3535--75%75%

Respuesta objetivaRespuesta objetiva 5%5%

DosisDosis Octeotride2 x 5 hasta 3 x 5 sc, diarioOcteotride2 x 5 hasta 3 x 5 sc, diarioOcteotride LAR 20 o 30 mg IM, mensual Octeotride LAR 20 o 30 mg IM, mensual Lanreotide, 6Lanreotide, 6--12 sc, mensual12 sc, mensual

Estudio PROMIDEstudio PROMID

3232

Estudio PROMID: Octeotride Estudio PROMID: Octeotride LAR 30 mg prolonga LAR 30 mg prolonga significativamente el TTPsignificativamente el TTP

3333

Estudio PROMIDEstudio PROMID

�� Prolongación del TTP independientemente Prolongación del TTP independientemente de tumores funcionales y no funcionales y de tumores funcionales y no funcionales y elevación o no de la Cromogranina A.elevación o no de la Cromogranina A.Resultados del tratamiento más favorables Resultados del tratamiento más favorables

3434

�� Resultados del tratamiento más favorables Resultados del tratamiento más favorables en pacientes con el tumor primario resecado en pacientes con el tumor primario resecado ( p( p<<0.0104 ) y con poca afectación hepática 0.0104 ) y con poca afectación hepática << 10% ( p 10% ( p << 0.0009 ).0.0009 ).

La unión de somatostatina y La unión de somatostatina y sus análogos con los 5 sus análogos con los 5 receptores conocidosreceptores conocidos

3535

Pasireotide: nuevos Pasireotide: nuevos análogos de somatostatinaanálogos de somatostatina

3636

Pacientes tratados con Pacientes tratados con PasireotidePasireotide

37373737

Nuevas Terapias sistémicas en Nuevas Terapias sistémicas en T. neuroendócrinosT. neuroendócrinos٭٭ NUEVOS ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINANUEVOS ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINAPasireotidePasireotide٭٭ TERAPIAS BLANCOTERAPIAS BLANCO--ESPECÍFICASESPECÍFICASInhibidores de la angiogénesis: Inhibidores del Inhibidores de la angiogénesis: Inhibidores del

VEGFr, inhibidores del VEGF, angiostatina, VEGFr, inhibidores del VEGF, angiostatina,

3838

VEGFr, inhibidores del VEGF, angiostatina, VEGFr, inhibidores del VEGF, angiostatina, talidomidatalidomida

Inhibidores múltiples de Tirosinquinasa:sorafenib, Inhibidores múltiples de Tirosinquinasa:sorafenib, sunitinib, imatinibsunitinib, imatinib

Inhibidores del EGFr: gefitinibInhibidores del EGFr: gefitinibInhibidores de la mTOR: everolimusInhibidores de la mTOR: everolimus٭٭ AGENTES CITOTÓXICOSAGENTES CITOTÓXICOS TemozolamidaTemozolamida TemozolamidaTemozolamida-- capecitabinecapecitabine

TemozolamidaTemozolamida

�� Agente alquilanteAgente alquilante�� Aprobado en melanoma avanzadoAprobado en melanoma avanzadoy gliomasy gliomas

3939

y gliomasy gliomasComparte con el DTIC el mismo Comparte con el DTIC el mismo metabolito activo MTIC metabolito activo MTIC Formulación oralFormulación oralAtraviesa la BHEAtraviesa la BHE

TemozolamidaTemozolamida

�� N= 36 (12 N= 36 (12 pNETpNET, 12 bronquiales, 7 , 12 bronquiales, 7 tímicostímicos ))�� 2,5 esquemas de terapias sistémicas previas2,5 esquemas de terapias sistémicas previas�� TemozolamideTemozolamide 200 mg/m2 día 1200 mg/m2 día 1--5 cada 28 5 cada 28

4040

�� TemozolamideTemozolamide 200 mg/m2 día 1200 mg/m2 día 1--5 cada 28 5 cada 28 díasdías

�� RO 14% ( 40% en MGMT negativos )RO 14% ( 40% en MGMT negativos )�� EE 53%EE 53%�� SLP 7 mesesSLP 7 mesesEkebladEkeblad, , ClinClin CancerCancer Res 2007Res 2007

TemozolamidaTemozolamida

4141

Estudio Fase II de temozolamide + Estudio Fase II de temozolamide + talidomida en T. neuroendócrinos talidomida en T. neuroendócrinos metastásicosmetastásicos�� Fase II Fase II multiinstitucionalmultiinstitucional 29 pacientes ( 15 carcinoides, 11 29 pacientes ( 15 carcinoides, 11

pancreáticos, 3 pancreáticos, 3 feocromocitomasfeocromocitomas ))TemozolamidaTemozolamida 150 mg/ día 1150 mg/ día 1--7 cada 14 días + 7 cada 14 días + talidomidatalidomida 5050--400 400

mg/díamg/díaRtaRta bioquímica 40%bioquímica 40%

4242

RtaRta bioquímica 40%bioquímica 40%RtaRta. Objetiva 45% PNET; 7% T. carcinoides. Objetiva 45% PNET; 7% T. carcinoidesPFS 13,5%PFS 13,5%SG al año 79%, 2 años 61%SG al año 79%, 2 años 61%55% suspendieron el tratamiento por toxicidad55% suspendieron el tratamiento por toxicidad14% suspendieron por progresión de enfermedad14% suspendieron por progresión de enfermedad

Temozolamide + Temozolamide + BevacizumabBevacizumab

4343

Temozolamida + Temozolamida + CapecitabineCapecitabine

�� 33 pacientes con tumores 33 pacientes con tumores neuroendócrinosneuroendócrinos pancréaticospancréaticos

�� Esquema:Esquema: CapecitabineCapecitabine 1500 mg/m2 día11500 mg/m2 día1--1414

4444

�� Esquema:Esquema: CapecitabineCapecitabine 1500 mg/m2 día11500 mg/m2 día1--1414

TemozolamidaTemozolamida 150 mg/día 10150 mg/día 10--1414

Respuesta Parcial 70%Respuesta Parcial 70%Sobrevida Libre de progresión 18 mesesSobrevida Libre de progresión 18 mesesToxicidad Grado III/IV 12%Toxicidad Grado III/IV 12%

Tumores neuroendócrinos Tumores neuroendócrinos y Angiogénesisy Angiogénesis

4545

ANGIOGÉNESISANGIOGÉNESIS

4646

4747

Sobrevida Libre de Progresión Sobrevida Libre de Progresión ( Objetivo primario del estudio )( Objetivo primario del estudio )

4848

Sorafenib en tumores Sorafenib en tumores neuroendócrinosneuroendócrinos

4949

La vía mTOR se encuentra La vía mTOR se encuentra disregulada por mutaciones disregulada por mutaciones en distintos tumoresen distintos tumores

5050

EVEROLIMUS EN NETEVEROLIMUS EN NET

5151

Estudio RadiantEstudio Radiant-- 1: 1: everolimus vs. everolimus + everolimus vs. everolimus + octeotride LARocteotride LAR

5252

Estudio RadiantEstudio Radiant-- 1: 1: everolimus vs. Everolimus + everolimus vs. Everolimus + octeotride LARocteotride LAR

5353

Estudio RadiantEstudio Radiant-- 1:1:Sobrevida Libre de ProgresiónSobrevida Libre de Progresión

5454

Temprana respuesta con Cromogranina A Temprana respuesta con Cromogranina A y NSE es predictor de prolongación de y NSE es predictor de prolongación de PFS en PNETPFS en PNET

5555

Estudio Fase III RadiantEstudio Fase III Radiant--33en tumores de islotes de en tumores de islotes de páncreaspáncreas

5656

Estudio Fase III RadiantEstudio Fase III Radiant--33::Objetivo primario SLPObjetivo primario SLP

5757

GefitinibGefitinib

5858

Nuevas Terapias Nuevas Terapias RadiantesRadiantes

5959

Análogos de Octeotride Análogos de Octeotride radiomarcadosradiomarcados

6060

Análogos de Octeotride Análogos de Octeotride radiomarcadosradiomarcados

6161

Análogos de Octeotride Análogos de Octeotride radiomarcadosradiomarcados

6262

SUGERIDO ALGORITMO DE TRATAMIENTO EN TUMORES NEUROENDÓCRINOS METASTÁSICOS

6363

Öberg K E Ann Oncol 2010;21:vii72-vii80

Necesidad de trabajo Necesidad de trabajo multidisciplinariomultidisciplinario

6464

Servicio de Oncología ClínicaServicio de Oncología ClínicaHospital Británico de Buenos AiresHospital Británico de Buenos Aires

Muchas GraciasMuchas Gracias

6565